Vía de Señalización mediada por Jak-STATs e IFN-
ISRE
Receptor binding
Uniquedomain
JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2
Activación de JAKs por citoquinasIFNs•IFN/, IL10 Jak1, Tyk2•IFN-Jak1, Jak2
Citoquinas con c•IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 Jak1, Jak3•IL-13 Jak1, Jak2, Tyk2
Citoquinas con c•IL-3, IL-5, GM-CSF Jak2
Citoquinas con gp130•IL-6, IL-11, OSM, CNTF, LIF, CT-1 Jak1, Jak2, Tyk2•IL-12 Jak2, Tyk2
Citoquinas con R homodiméricosGH, Prolactina, EPO, TPO Jak2
CNTF: Ciliary Neurotrophic Fact.; CT: Cardiotrofina; OSM: Oncostatina M; LIF: Leukemia Iinhibiting Fact.
Jak3: papel en desarrollo linfoide
Ratones con defectos en c: X-SCIDSi c se asocia con Jak3 fenotipo similar?
Pacientes con SCID: algunos con taciones en Jak3Ratones: iguales a deficientes en cHumanos con c y Jak3 tado: # normal de células B
[ratones: defecto en desarrollo de Bs (IL-7)]
Jak1
Letalidad perinatal, pequeñosDefectos en linfopoiesis (no mielo)No responden a :IFNs
cit-c: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15cit-gp130: IL-6, IL-11, CNF, CT-1, OSM, LIF
Jak2
Letalidad embrionaria (no eritropoiesis)No responden a :EPO, TPO, IL-3, GM—CSF, IFN-g
Normal a: G-CSF, IFN/, IL-6
Dominios estructurales de STATs
ISREs: AGTTTNCNTTTCC
GAS: TTCNmGAAm = 3 para Stat1, Stat3, Stat4
(TTCC(C/G)GGAAStat 5a, Stat5b(TTC(C/T)N(G/A)GAA
m = 4 para Stat6
STAT4 + STAT3
N-term de STAT4Dominio coiled-coil de STAT3 SH2Dominio de unión a DNA Región linker
DNA
Características importantes de proteínas STAT y funciones
STAT Defectos de K.o. Sitios de Pilax DTA Proteínas Comentarios Tyr Ser (b) en transcription1 Señal de IFNs- I y II 701 727 711–750 CBP/p300, SP1, TFII-I Spliced para STAT1
Nmi-1, MCM5, BRCA1 2 Señal de IFN tipo I 689 npa Hu: 736–851 CBP, p48, STAT1 DTA divergentes
Mu: 699–9233 Letalidad embr. 705 727 716–770 TFII-I, c-Jun, Nmi-1, CBP Spliced para STAT3
2meros STAT3 actúan como
oncogens4 Señales de IL-12 694 722 699–749 c-Jun? Nmi-1 Spliced para STAT45a Señal de prolactina 694 726?c 722–794 GR, Nmi-1 Corte proteolítico
remueve DTA5b Señal de GHd 699 731?c 727–787 GR, Nmi-16 Señal de IL-4 641 np 661–847 C/EBPb, Nmi-1
anp: sito no presente.bA menos que se indique lo contrario, proteínas humanasc?: sitio presente pero no se ha demostrado experimentalmente que se utilizad5a/5b k.o. doble tiene múltiples defectos, incluyendo función hematopoyética, sistema inmune, función hepática, desarrollo de glándula mamaria, y patrones de expresión sexual dimorfica
Señalización por JAK-STAT
STAT: Signal Transduction Activators of Transcription.
STAT 1a, 1b, 2, 3α, 3β, 4α, 4β, 5a, 5b y 6.
•Todas son fosforiladas en Y y todas contienen dominios SH2 y SH3.•PY y dominios SH2 modulan la formación de dímeros