Download - VEGF 作用机理与 应用
![Page 1: VEGF 作用机理与 应用](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022061405/5681358d550346895d9cf8ab/html5/thumbnails/1.jpg)
1
VEGFVEGF 作用机理与作用机理与应用应用
市场部 钱英2011-7-18
![Page 2: VEGF 作用机理与 应用](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022061405/5681358d550346895d9cf8ab/html5/thumbnails/2.jpg)
2
具体内容
VEGF概念
VEGF生物学功能
VEGF 的潜在客户分析
VEGF的相关应用
![Page 3: VEGF 作用机理与 应用](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022061405/5681358d550346895d9cf8ab/html5/thumbnails/3.jpg)
3
VEGF概述• VEGF (血管内皮生长因子)是一种遇热遇酸稳定的糖蛋白 , 蛋白质结构具有高度的保守性 , 由二个糖蛋单链通过二硫键结成二聚。
• 目前发现基因转录的mRNA 以不同的剪切方式形成 6 种 VEGF 异构体 , 共同构成 VEGF 家族 7 大成员 :
• VEGF-A• VEGF-B• VEGF-C• VEGF-D • VEGF-E• VEGF-F
• 胎盘生长因子 (Placental Grow th Factor, PGF)。
![Page 4: VEGF 作用机理与 应用](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022061405/5681358d550346895d9cf8ab/html5/thumbnails/4.jpg)
4
VEGF表达位点异构体 单体 表达位点 机制
VEGF-A
VEGF-A121
VEGF-A145
VEGF-A148
VEGF-A165
VEGF-A183
VEGF-A189
VEGF-A206
许多正常组织 ( 如肺、肾、肾上腺、心、卵巢
等 ) 、肿瘤细胞
促进血管内皮细胞的分裂增殖、增强毛细血管
的通透性缺氧是诱导 VEGF-A 及其受体产生的最有效因
素
VEGF-B
VEGF-B167
VEGF-B186
和 VEGF-A165 非常相似
正常组织(如心肌、骨骼肌、胰腺、肺、肾脏、
卵巢等)
和 VEGF-A165 非常相似
VEGF-C 第一个淋巴管生成因子 淋巴管 诱导淋巴内皮细胞增殖、迁移,幷形成淋巴窦
VEGF-D结构与功能上 VEGF-C相似,含有 354 个 AA
正常组织大量表达,包括心、肺、骨骼肌、结
肠和小肠
可促进血管内皮细胞分裂,可能会与 VEGF-C
有协同作用
![Page 5: VEGF 作用机理与 应用](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022061405/5681358d550346895d9cf8ab/html5/thumbnails/5.jpg)
5
VEGF受体分子生物学特性与功能
welcome to use these PowerPoint templates, New
Content design, 10 years experience 目前,与 VEGF结合的主要有 3个受体: VEGFR1(Flt-1)
VEGFR2( 又称为 KDR 或 Flk-1)
VEGFR3(F1t-4)
VEGF通过结合主要表达在血管内皮细胞上两种高亲和力的受体 VEGFR1
(Flt-1)和 VEGFR2(KDR或 Flk-1),淋巴管内皮细胞表面的 VEGFR3(F1t-4),以及最新发现的神经菌毛素受体 (neuropilin)发挥生理功能。
![Page 6: VEGF 作用机理与 应用](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022061405/5681358d550346895d9cf8ab/html5/thumbnails/6.jpg)
6
三大受体三大受体
VEGFR1(Flt-1)
VEGFR2(KDR 或 Flk-1)
增强毛细血管的通透性
促进血管内皮细胞的分裂增殖
VEGFR3(F1t-4) 参与淋巴内皮细胞的增殖
血管内皮细胞
淋巴内皮细胞
不与 VEGF-A 相结合而与 VEGF-C 、 VEGF-D 结
合
![Page 7: VEGF 作用机理与 应用](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022061405/5681358d550346895d9cf8ab/html5/thumbnails/7.jpg)
7
♠三个受体都为酪氨酸激酶受体
♠VEGF与受体结合后产生效应的机制:
受体自身磷酸化或二聚化
酪氨酸激酶活化
底物酪氨酸磷酸化
通过磷脂酰肌醇 -3-激酶或磷脂酶C-Cy
水解磷脂酰肌醇二磷酸
产生三磷酸肌醇和甘油三酯
刺激钙释放
激活蛋白激酶C
另外还诱导内皮细胞分泌多种组织蛋白酶,诱导血管生成
KDR 和 Flt-1
![Page 8: VEGF 作用机理与 应用](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022061405/5681358d550346895d9cf8ab/html5/thumbnails/8.jpg)
8
图 1 . 1 血管内皮生长因子受体结合及细胞内信号通路。 P13K:磷酸酰肌醇 -3激酶;Akt / PKB:蛋白激酶 B ; p38MAPK : p38有丝分裂原激活蛋白激酶;MEK:有丝分裂原及细胞外激酶; Erk:细胞外调节激酶。
通过和配体结合,受体发生构想改变,形成同源或异源二聚体,引发受体胞内端酪氨激酶的磷酸化,继而激活一系列的细胞内激酶,介导细胞增殖,迁移及增加血管通透性。
BACK
![Page 9: VEGF 作用机理与 应用](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022061405/5681358d550346895d9cf8ab/html5/thumbnails/9.jpg)
9
VEGF 的血管通透性• 通过超微免疫组化定位发现, VEGF 能与内皮细胞内的囊泡小体结合,
在细胞膜上形成一些允许生物大分子通过的 “小孔”,促进生物分子的跨膜转运,以此增加血管通透性。
VEGF 对通透性的影响NO
前列腺素
↗
↗
![Page 10: VEGF 作用机理与 应用](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022061405/5681358d550346895d9cf8ab/html5/thumbnails/10.jpg)
10
VEGF 的相关研究• 一、 VEGF 与缺血性疾病• 缺氧是促进 VEGF 分泌的重要因素,在实验中发现,缺氧、贫血情况下能促进心肌、脑、肾等组织器官 VEGF 的表
达。• 利用 VEGF 的促进血管生成作用建立新的循环通路,可有效的改善人体器官及组织供血不足的情况。
Rutanen 等通过实验证实, VEGF 基因转染明显增强了心脏室壁血管形成,改善了心肌的灌注。目前已经发展到联合应用细胞治疗和VEGF 基因治疗,已证实可有效增强不同的动物模型血管化。
VEGF165 蛋白在体内半衰期短,正常情况下只有 30~45min, 注
入体内容易被稀释。
![Page 11: VEGF 作用机理与 应用](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022061405/5681358d550346895d9cf8ab/html5/thumbnails/11.jpg)
11
二、 VEGF 与肿瘤• VEGF在人的多种恶性肿瘤中高表达,而且 VEGF表达水平与肿瘤组织中的微血管密度成正比。
• VEGF促使肿瘤血管的生成,促进肿瘤发生发展,它通过与细胞膜上的特异性受体结合,介导细胞内酪氨酸激酶磷酸化而发挥的一系列的生理功能。
![Page 12: VEGF 作用机理与 应用](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022061405/5681358d550346895d9cf8ab/html5/thumbnails/12.jpg)
12
肿瘤
非血管肿瘤
血管肿瘤
凋亡率高,体积1~2mm ,呈休眠状态
快速增大,转移
![Page 13: VEGF 作用机理与 应用](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022061405/5681358d550346895d9cf8ab/html5/thumbnails/13.jpg)
13
(1)对抗 VEGF ——,降低其表达水平 转染 VEGF反义基因,下调VEGF表达水平
( 2)对抗 VEGF受体(主要为 KDR和 Flt-1),降低其浓度及与 VEGF ——的亲和力,幷抑制其酪氨酸激酶活性 诱导可溶性 VEGF受体生
成阻断效应受体
( 3)可将肿瘤药物如细胞毒药物结合于 VEGF的单克隆抗体,通过 抗原抗体反应,是肿瘤药物有抗体介导于 VEGF,从而破坏血管
——内皮细胞及肿瘤细胞本身来发挥抗肿瘤作用 利用抗体中和 VEGF
抗肿瘤途径
途径
![Page 14: VEGF 作用机理与 应用](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022061405/5681358d550346895d9cf8ab/html5/thumbnails/14.jpg)
14
针对 VEGF 设计的抗肿瘤方案
![Page 15: VEGF 作用机理与 应用](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022061405/5681358d550346895d9cf8ab/html5/thumbnails/15.jpg)
15
三、 VEGF 与其他疾病• 1. 不少缺血性视网膜病引起失明的原因都与视网膜的血管生成有关。
动物实验显示:把可溶性的 VEGFR-1 注入玻璃体内,可抑制 VEGF-
A 的活性,从而抑制视网膜的血管生成。
2.VEGF 引起的血管增生还体现在类风湿关节炎中,在类风湿关节炎 患者的滑膜液细胞中有 VEGF 的高表达。
3. 研究还发现,妊高征组脐静脉血 VEGF 水平低于正常妊娠 组,不过 VEGF 下调是否与妊高征的原发因素尚待研究。
![Page 16: VEGF 作用机理与 应用](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022061405/5681358d550346895d9cf8ab/html5/thumbnails/16.jpg)
16
潜在客户分析 1肿瘤方面
胃癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、口腔恶性肿瘤、大肠癌等等
心血管疾病
心肌缺血、冠心病、缺血性神经疾患、血管闭塞性疾病 (VEGF)
![Page 17: VEGF 作用机理与 应用](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022061405/5681358d550346895d9cf8ab/html5/thumbnails/17.jpg)
17
潜在客户分析 2眼科
缺血性视网膜、糖尿病视网膜病变( VEGF)
风湿
类风湿关节炎的研究
![Page 18: VEGF 作用机理与 应用](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022061405/5681358d550346895d9cf8ab/html5/thumbnails/18.jpg)
18
潜在客户分析 3妇产科
VEGF 抑制剂可用于治疗严重妇产科疾病(中、重度子宫内膜异位)
创伤修复
外科
![Page 19: VEGF 作用机理与 应用](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022061405/5681358d550346895d9cf8ab/html5/thumbnails/19.jpg)
19
应用情况
VEGF 的单克隆抗体如 Bevacizumab
抗 VEGF 药物 Avastin (美国基因泰克)
酪氨酸激酶抑制剂—— 索拉菲尼( sorafenib )和苏尼替尼( sunitinib ),目前以噻吩幷吡啶为基本结构的 VEGFR2 抑制剂正在研究中
![Page 20: VEGF 作用机理与 应用](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022061405/5681358d550346895d9cf8ab/html5/thumbnails/20.jpg)
20
应用情况
. 针对 VEGF/VEGFR2 的核酸药物: RPI-4610
针对 VEGFR 的酪氨酸受体抑制剂正在实验中(小鼠模型)
![Page 21: VEGF 作用机理与 应用](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022061405/5681358d550346895d9cf8ab/html5/thumbnails/21.jpg)
21
Thank you!Thank you!