UNIVERSIDADE DE SO PAULO FACULDADE DE CINCIAS FARMACUTICAS
Programa de Ps-Graduao em Frmaco e Medicamentos rea de Insumos Farmacuticos
Estudos de sntese de frmacos dirigidos formadores de micelas de hidroximetilnitrofural e helenalina potencialmente antichagsicos e
leishmanicidas
Vanessa Almeida Otelo
Tese para obteno do grau de DOUTOR
Orientadora: Profa. Titular Elizabeth Igne Ferreira
Co-orientadora: Profa. Dra. Carlota de Oliveira Rangel Yagui
SO PAULO 2012
Vanessa Almeida Otelo
Estudos de sntese de frmacos dirigidos formadores de micelas de hidroximetilnitrofural e helenalina potencialmente antichagsicos e
leishmanicidas
Comisso Julgadora da
Tese para obteno do grau de Doutor
______________________________________________________ Profa. Titular Elizabeth Igne Ferreira
Orientadora e Presidente
_______________________________________________________ 1o. examinador
_______________________________________________________ 2o. examinador
_______________________________________________________ 3o. examinador
____________________________________________________ 4o. examinador
So Paulo, __________ de _____.
DEDICO ESTE TRABALHO:
A os m eus pais:
A m inha m e, B eatriz de O liveira A lm eida O teloB eatriz de O liveira A lm eida O teloB eatriz de O liveira A lm eida O teloB eatriz de O liveira A lm eida O telo , por todo am or,
am izade, dedicao e por tudo que representa em m inha v ida (d ifcil
traduzir em palavras)! Sem o seu incentivo e apoio incondicional eu no
conseguiria!
A o m eu saudoso pai, R aim undo N onato Souza O teloR aim undo N onato Souza O teloR aim undo N onato Souza O teloR aim undo N onato Souza O telo (in m em orian),
por todo am or e incentivo. O Sr sem pre se fez to presente em todos os
m om entos, deixou-m e um exem plo de v ida, de sabedoria e de bons exem plos
que estaro sem pre v ivos em m eu corao!
A os m eus sobrinhos E nzo R afael M orais O teloE nzo R afael M orais O teloE nzo R afael M orais O teloE nzo R afael M orais O telo , L iz H eleL iz H eleL iz H eleL iz H elena M orais na M orais na M orais na M orais
O teloO teloO teloO telo , ao m eu irm o A lexandre A lm eida O teloA lexandre A lm eida O teloA lexandre A lm eida O teloA lexandre A lm eida O telo , m inha cunhada R enata R enata R enata R enata
C elina M orais O teloC elina M orais O teloC elina M orais O teloC elina M orais O telo e m inha m e do corao M arinalva PereiraM arinalva PereiraM arinalva PereiraM arinalva Pereira D iasD iasD iasD ias por
fazerem parte da m inha vida, por entenderem m inha ausncia e por se
fazerem presentes com palavras de incentivo, por todo carinho e torcida!
A P rofa . T itular E lizabeth Igne F erreiraP rofa . T itular E lizabeth Igne F erreiraP rofa . T itular E lizabeth Igne F erreiraP rofa . T itular E lizabeth Igne F erreira, a quem sou inteiram ente
grata pela boa acolh ida no doutorado e pela orientao que ultrapassou a
tese, com seu exem plo profissional! M uito obrigada pela oportunidade de
realizao deste sonho, to im portante para m im , por todos os
ensinam entos, pacincia e pelo priv ilgio de ser sua aluna e trabalhar com
um tem a to relevante e necessrio!
A P rofa. Carlota de O liveira R angel YaguiP rofa. Carlota de O liveira R angel YaguiP rofa. Carlota de O liveira R angel YaguiP rofa. Carlota de O liveira R angel Yagui, que m e ensinou m uito com
seu exem plo profissional! M uito obrigada por ser m inha co-orientadora, por
toda dedicao, d isponibilidade em ajudar e por todos os valiosos
ensinam entos e sugestes sem pre!
A V O C S TO D O M E U R E SPE ITO , A D M IR A O E
CA R IN H O !
AGRADECIMENTOS
Prim eiro a D eus, pela fora, pelo am paro e por sem pre m e fazer
acreditar na v ida e na concretizao dos sonhos.
A o D epartam ento de F arm cia da F aculdade de C incias
F arm acuticas da U niversidade de So Paulo, pela oportunidade de
realizao deste trabalho.
Coordenao de A perfeioam ento de Pessoal de N vel Superior
(CA PE S) pela concesso da bolsa de estudos.
A o pesquisador D r. M arcio H enrique Z aim , pela grande ajuda e
ensinam entos durante o desenvolvim ento deste trabalho que m uito
contriburam para m inha form ao.
A Profa. D ra . D aniela G onales R ando, pelas contribuies no texto
de qualificao e por toda am izade e carinho, conversas e incentivo
sem pre!!!
A o D r. M arco A rribas, por todo auxlio no laboratrio.
A o D r. F abricio V argas, pelas d iscusses dos resultados de R M N e
pela d isponibilidade em ajudar sem pre.
A D ra. K erly F ernanda M esquita Pasqualoto, pela am izade, a juda,
ensinam entos e d isponibilidade no trabalho de m odelagem m olecular.
A o P rof. F lavio E m ery por gentilm ente nos fornecer o cido
anacrdico.
A Profa. Ivone Carvalho, por todas as valiosas contribuies para este
trabalho, no exam e de qualificao.
A o P rof. O m ar A . E l Seoud, pelo ensa io de espalham ento de luz
d inm ico e por todas as sugestes no exam e de qualificao.
A o P rof. P edro de A lcntara Pessa F ilho, da E ngenharia Q um ica da
U SP, por toda ajuda e ensinam entos no experim ento de osm olaridade com o
polm ero dextrano.
A o tcnico Paulo A ugusto R odrigues P ires, pelo auxlio nos ensaios de
espalham ento de luz d inm ico.
A o tcnico Charles de L im a B rito, por todo auxlio e assistncia no
laboratrio.
M aria Ins de A lm eida G onalves, pelo auxlio nas anlises de
R M N .
Jeanine G iarolla , pela am izade do d ia a d ia que tornou as
d ificuldades m ais am enas com suas palavras de incentivo, conversas d irias,
apoio e prontido em ajudar, m uito obrigada!
A Soraya da Silva Santos e A ndressa Polidoro, pela am izade,
conversas e por todo apoio!
A os P rofessores D r. G ustavo H enrique G oulart T rossini e D r. R oberto
Parise F ilho e aos am igos de laboratrio B rbara V az, F redson Torres,
H am ilton B igato, Joo Paulo L em es (in m em orian ), K tia B otelho, K ely
Turra, M arina P rim i, N atanael Segretti e R icardo Serafim , pelo agradvel
convvio d iariam ente.
A todos os funcionrios da F aculdade de C incias F arm acuticas,
B ete, D avid , Jorge, E laine e D aniela, pelo auxlio nos problem as
burocrticos.
E , finalm ente, a toda m inha fam lia e am igos, que entenderam m eus
m om entos de ausncia e que m e apoiaram e incentivaram no decorrer desses
anos e que m uito contriburam para a concretizao deste sonho, M E U S
M A IS SIN CE R O S A G R A D E CIM E N T O S!
Que os vossos esforos desafiem as impossibilidades, lembrai-
vos de que as grandes coisas do homem foram conquistadas
do que parecia impossvel.
Charles Chaplin
Otelo, V.A. Estudos de sntese de frmacos dirigidos formadores de
micelas do hidroximetilnitrofural e helenalina potencialmente
antichagsicos e leishmanicidas. 2012.
161p. Tese Faculdade de Cincias Farmacuticas, Universidade de So
Paulo, 2012.
RESUMO
A doena de Chagas e as leishmanioses so doenas endmicas tropicais, que
afetam milhes de pessoas, especialmente em pases subdesenvolvidos, e so
responsveis por srie de implicaes mdicas, sociais e econmicas. Seus
agentes etiolgicos so protozorios pertencentes ordem Kinetoplastida, os
quais provocam vrias manifestaes clnicas, dependendo do tipo de
protozorio infectante, da imunidade do hospedeiro e da progresso destas
infeces. Atualmente, os principais problemas relacionados a estas
parasitoses so a carncia de frmacos eficazes, a elevada toxicidade dos
frmacos disponveis na teraputica, bem como o crescente nmero de casos
de resistncia. Neste contexto, a busca por novos e melhores quimioterpicos
contra essas doenas urgente. A latenciao um dos processos que podem
ser utilizados com vistas a esse objetivo. Por meio desse processo, o uso de
micelas polimricas como transportadoras de frmacos com a finalidade de
prolongar a ao e, consequentemente, diminuir a toxicidade do frmaco, tem
sido crescente. Ademais, possvel dirigir a ao dessas formas de transporte
por meio de frmacos dirigidos. Face ao exposto, o presente trabalho teve por
objetivo a sntese frmacos dirigidos formadores de micelas dos compostos
bioativos helenalina e hidroximetilnitrofural, os quais apresentam atividade
tripanomicida e leishmanicida. Pretende-se, assim, promover a liberao
controlada e a consequente diminuio da toxicidade destes compostos, bem
como melhorar suas caractersticas fsico-qumicas. A ao destes compostos
ser dirigida para macrfagos, no interior dos quais se encontram os parasitos,
atravs da ligao do tiomanosdio como grupo diretor das micelas.
Otelo, V.A. Synthesis studies of micelle-forming targeted drugs of
hidroximetilnitrofural and helenalin potentially antichagasic