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Toxicidad de Efavirenz y Toxicidad de Efavirenz y Lopinavir/r sobre los adipocitosLopinavir/r sobre los adipocitos
Pere DomingoPere DomingoUnidad de Enfermedades InfecciosasUnidad de Enfermedades InfecciosasHospital de la Santa creu i Sant PauHospital de la Santa creu i Sant PauUniversitat Autònoma de BarcelonaUniversitat Autònoma de [email protected]@santpau.cat
Pere DomingoPere DomingoUnidad de Enfermedades InfecciosasUnidad de Enfermedades InfecciosasHospital de la Santa creu i Sant PauHospital de la Santa creu i Sant PauUniversitat Autònoma de BarcelonaUniversitat Autònoma de [email protected]@santpau.cat
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Contenido
•Implicaciones,consecuencias y visibilidad de la lipoatrofia
•Fármacos y lipoatrofia (EFV vs. LPV/r)
•Mecanismos patogénicos en la lipoatrofia
•El papel de la mitocondria
•EFV, LPV/r y adipocitos in vitro
•EFV, LPV/r y adipocitos ex vivo
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33
Implicaciones de la lipoatrofia
• Calidad de vida
• Efectos psicológicos– Baja autoestima– Disminución de la autoconfianza– Ansiedad y depresión
• Efectos sociales– Daño en la calidad de la relaciones
sociales– Alienación social– Dificultad para encontrar ropa adecuada
• Efectos físicos (ej, dolor al sentarse)
• Disfunción sexual
• Descenso de la adherencia
O’Donovan CA et al, 7th IWADRL Nov 2005, Dublin, #34; James J et al, Dermatol Surg 2002; 28:979-986Santos CP et al, AIDS 2005;19(S4):S14-S21; Reynolds NR et al, AIDS Care Oct 2006; 18(7):663-73
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44
33 3.14 3.55 3.66
Todos los estudios, principalmente hombres
2.682.77
9.11
7.11 7.22
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Estudios en VIH,Controles sanos voluntarios*
Adultos VIH+, Lipoatrofia clinicamente evidente al
comienzo*
Gra
sa e
n l
as e
xtre
mid
ades
(kg
)
*Todos los estudios utilizaron DEXA para medir la grasa.1. Engelson ES et al. Am J Clin Nutr. 1999;69:1162–1169; 2. Carr A et al. AIDS. 1998;12:F51–F58; 3. Moyle G et al. CROI 2005. Abstract 44LB; 4. McComsey GA et al, Clin Infect Dis. 2004;38:263–270; 5. Martin A et al. AIDS. 2004;18:1029–1036; 6. Milinkovic A et al. Antivir Ther. 2007;12:407–415; 7. Carr A et al. Lancet. 2004;363:429–438; 8. Slama L. Antivir Ther. 2007,in press.
La lipoatrofia se hace clínicamente evidente después de perder el 40%-50% de la grasa en la extremides
Mujer Hombre Hombre
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55
Mínima ganancia en la grasa en las extremidades 48 semanas después del cambio de los NRTI
Importancia del diagnóstico temprano: La lipoatrofia es difícil de revertir
• Otros estudios dieron resultados similares
1. Engelson ES et al. Am J Clin Nutr. 1999;69:1162–1169; 2. Moyle GJ et al. AIDS. 2006;20:2043–2050;3. Carr A et al. AIDS. 1998;12:F51–F58.
Lim
b f
at (
kg)
3.412.95
8.1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Normal 1 Pacientes lipoatróficos al comienzo 2
Pacientes tras el cambio de análogos 2
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6
EFVLPV/r
-5
-10
-15
0
5
10
15
20
48 960 Weeks
Ca
mb
io %
de
la
med
ian
a d
esd
e la
ba
sal
ACTG 5142 Grasa en las extremidades
LPV/r + EFV
+18
+9.8
+1.4
.013
.007
<.001
P Value
EFV 188 171LPV/r 191 166LPV/r + EFV 197 173
ACTG 5142: Efecto diferente de LPV/r y EFV sobre la grasa periférica: LPV/r < EFV
Haubrich R et al. 14th CROI 2007; Los Angeles. Abstract #38.
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7
ACTG 5142: La prevalencia de lipoatrofia fue menor con Kaletra que con EFV
0%0%
17%
0%
9%
32%
21%
10%
7%0%
10%
20%
30%
40%
50%
Basal 48 semanas 96 semanas% d
e p
ac
ien
tes
co
n li
po
atr
rofi
a (
>2
0%
p
érd
ida
de
gra
sa
pe
rifé
ric
a)
EFV+2 ITIAN LPV/r +2 ITIAN LPV/r+EFV
EFV 188 171LPV/r 191 166LPV/r + EFV 197 173
Valores de P a 96s LPV/EFV vs LPV: 0,023LPV/EFV vs EFV: <0,001LPV vs EFV: 0,003
Haubrich R et al. Haubrich R et al. AIDS. 2009 Jun 1;23(9):1109-18AIDS. 2009 Jun 1;23(9):1109-18 ..
Evolución de la lipoatrofia (> 20% de pérdida de grasa en las extremidades)
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8
ACTG 5142. La prevalencia de lipoatrofia fue menor con LPV/r que con EFV independientemente de los análogos utilizados
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
d4T AZT TDF
EFV
Kaletra
51%n=4
1
33%n=43
16%n=73 12%
n=676%
n=50
40%n=63
Haubrich R et al. Haubrich R et al. AIDS. 2009 Jun 1;23(9):1109-18AIDS. 2009 Jun 1;23(9):1109-18 ..
Porcentaje de pacientes con lipoatrofia por subgrupos, semana 96
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9
ACTG 5142. La prevalencia de lipoatrofia fue menor con LPV/r que con EFV independientemente de la definición de lipoatrofia elegida
0
10
20
30
40
50
>10% >20% >30% >40%
EFV Kaletra
% p
acie
nte
s
32%28%
40%
17%20%
10%13%
4%
p=0,0027 p=0,0004 p=0,0016 p=0,0008
Haubrich R et al. Haubrich R et al. AIDS. 2009 Jun 1;23(9):1109-18AIDS. 2009 Jun 1;23(9):1109-18 ..
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10
Estudio transversal alemán. Resultados: Características de los pacientes
LPV/r EFV
Nº de pacientes 139 165
Edad en años 44.7 45.6
Duración media del tratamiento [años]
3.4 3.6
Adeherencia autoreferedia [%] > 95 > 95
El 45% estabán tomando TDF, 28% AZT/3TC y 12% ABC/3TC
Alta concordancia entre las opiniones de los pacientes y de los médicos
Van Lunzen J et al. IAS Ciudad del Cabo Jul Van Lunzen J et al. IAS Ciudad del Cabo Jul 2009 #CDB111 2009 #CDB111
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11
Estudio transversal alemán. El porcentaje de pacientes que reportan haber pérdido grasa en las piernas fue menor con Kaletra que con EFV
21
32
0
10
20
30
40
50
Kaletra EFV
p < 0,05
% p
acie
ntes
que
rep
orta
n pé
rdid
a de
gra
s en
las
pier
nas
El 79 % de los pacientes tratados con Kaletra no reportó signos de pérdida de grasa en las piernas frente a sólo 68% entre los tratados con EFV.
Van Lunzen J et al. IAS Ciudad del Cabo Jul Van Lunzen J et al. IAS Ciudad del Cabo Jul 2009 #CDB111 2009 #CDB111
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13
Estudio transversal alemán. Entre los tratados con TDF/3TC o FTC también hubo menos pacientes que notaron pérdida de grasa en las piernas en el grupo de Kaletra que en el de EFV
10
22
0
10
20
30
40
50
Kaletra EFV
p < 0,05
% p
acie
ntes
que
rep
orta
n pé
rdid
a de
gra
s en
las
pier
nas
Van Lunzen J et al. IAS Ciudad del Cabo Jul Van Lunzen J et al. IAS Ciudad del Cabo Jul 2009 #CDB111 2009 #CDB111
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1414
Causas de la lipoatrofia
Virus VIH
PacientePacienteGenética/AmbienteGenética/Ambiente
Lipoatrofia
HAART
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15
Mecanismos fisiopatológicos de la lipodistrofia a nivel celular
• Disfunción mitocondrial• Proliferación mitocondrial y
morfología alterada2
• Ciclo celular y diferenciación adipocitaria alterada• Descenso del tamaño de los
adipocitos1-3
• Apoptosis aumentada4
• Sustitución de los adipocitos por tejido fibrosos3
• Mediadores proinflamatorios• Infiltración de macrófagos2,3
• Expresión de IL-6 y TNF - aumentada3
X 400
Control1
X 200
PatientAumento del número de adipocitos pequeños1
Patient
X 400
Incremento del número de macrófagos3
1. Bastard JP, et al. Lancet 2002: 359: 1028-312. Nolan D, et al. AIDS 2003; 17: 121-33. Jan V, et al. Antivir Ther 2004; 9: 555-644. Domingo P, et al. AIDS 1999; 13: 2261-7
![Page 15: Toxicidad de Efavirenz y Lopinavir/r sobre los adipocitos Pere Domingo Unidad de Enfermedades Infecciosas Hospital de la Santa creu i Sant Pau Universitat](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022051820/55384f0f550346397d8b466d/html5/thumbnails/15.jpg)
16
Investigación para esclarecer el papel de Kaletra en la lipoatrofia
Mitocondria Adipocito Individuo
•Estudio 613 •ACTG 5142 •Dr. van Lunzen
•Dr. Esplugues •Dr. Domingo
T. Adiposo
Dr. A. CarrDr. Domingo
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1717
Estructura mitocondrial • AND mitocondrial (mtDNA)
– 16 kb, 2-10 copias/mitocondria en la matriz
– La replicación está controlada por genes mitocondriales• La DNA polymerasa-γ mitocondrial es la
enzima requerida para la replicación del mtDNA
• La inhibición de la mtDNA polymerasa-γ conduce a la depleción del mtDNA
– Transcripción – proteínas mitocondriales• Polimerasa del RNA (mtRNA) y factores de
transcripción
• La apoptosis es parte del proceso natural celular y se incrementa durante la disfunción mitocondrial
• En el contexto de la disfunción mitocondrial– Se incrementa la apoptosis celular– Puede aparecer hiperlactatemia
Mitocondria. Estructura interna
HIV
Membrana interna
Membrana externa
Cristae
Matriz
Adipocito TEM
Chan DC, Cell June 2006; 125;7:1241-1252 McBride HM, Current Biology July 2006;16:R551-R560
![Page 17: Toxicidad de Efavirenz y Lopinavir/r sobre los adipocitos Pere Domingo Unidad de Enfermedades Infecciosas Hospital de la Santa creu i Sant Pau Universitat](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022051820/55384f0f550346397d8b466d/html5/thumbnails/17.jpg)
1818
1. Kakuda TN. Clin Ther. 2000;22(6):685–708; 2. Birkus G et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:716–723.
Toxicida inducida por los análogos: Toxicida inducida por los análogos: Inhibición de la Inhibición de la mtDNA Polymerasa-γ
• Metodos2
• Células humanas tratadas con NRTIs
• Southern blot para cuantificar mtDNA
Los ensayos enzimáticos con NRTIs demuestran la inhibición de la
mtDNA polymerasa- 1,2: zalcitabina (ddC) > didanosina (ddI) > stavudina > zidovudina (ZDV) > lamivudina = abacavir = tenofovir
• Resultados• El grado de inhibición de la DNA
polymerase- inhibition varia con los NRTI
• Algunos NRTIs inhiben la mtDNA polymerasa-
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19
Disfunción mitocondrial y apoptosis
Reactive oxygen speciesMPTP
Disfunción cadena respiratoria
Depleción DNAmt, ...
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21
Inhibición aguda de la respiración mitocondrial por EFV
100 (μM)6 8 10 12 14 16 18 20
0
50
100
ControlEFV 25uM
Tiempo (min)
Co
nce
ntr
aci
ón
de
oxíg
eno
(M
)
Time (min)
Ox
yg
en
co
nc
en
tra
tio
n
0
20
40
60
80
100
%
**
***
*** *** ***
5 10 15 25 50 100
Efects of EFV (M) on respiration rate
Blas-García A, et al. 15th CROI. Boston, 2008 #984Blas-García A, et al. 15th CROI. Boston, 2008 #984
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
120,00
%
MetOHATV RTV LPV
5050 2525 1616 MMMM
Data not shownData not shown
** P< 0.01*** P< 0.001
** P< 0.01*** P< 0.001
% o
f c
on
tro
l%
of
co
ntr
ol
% o
f c
on
tro
l%
of
co
ntr
ol
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22
Fig.3
Intracellular ATP levels
0
2
4
6
8
10
12
14
16
ATP
(nm
ol/m
g pr
otein
)
Control EFV10
EFV25
*
**
EFV50 µM
La inhibición de la función mitocondrial resulta en una reducción dosis dependiente del ATP intracelular
Blas-García A, et al. 15th CROI. Boston, 2008 #984Blas-García A, et al. 15th CROI. Boston, 2008 #984
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23
FA ligand activated transcription factors
Preadipocyte
PPARγ C/EBPα
Organelle reconstitution
Stem cell mitosis
PPARδC/EBPβ/δSREBP1/ADD1
Adipoblast
mitosis
E2F, pRbp130/p107
Matureadipocyte
Immatureadipocyte
Lipogenic gene induction
LPL, HSL, aP2, perilipin DGAT, GLUT4
TG storage
TNF-α
TNF-α
Adipocyte differentiation: a highly regulated process
Gregoire FM, Physiological Reviews July 1998; 78(3):783-809Gregoire FM, Physiological Reviews July 1998; 78(3):783-809
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2424
PPAR- gene expression relative to ACTB housekeeping gene at baseline and at 2 weeks of ZDV/3TC or d4T/3TC twice-daily in adipocytes
COX-1 gene expression relative to ACTB housekeeping gene at 6 weeks of ZDV/3TC or d4T/3TC twice-daily in monocytes
• 20 HIV- volunteers received dual NRTI therapy for 6 weeks (ZDV/3TC or d4T/3TC )
• In the absence of mtDNA depletion, thymidine analogue NRTIs down-regulate:
– Adipocyte differentiation factors (nuclear transcription factor PPAR-)
– Transcription of mitochondrial chain respiratory subunits (COX-1, Cox-2, and Cyt b)
• Negative regulatory effects impede adipogenesis and respiratory chain complexes (eg. Complex IV via COX1 inhibition)
• NRTI effects on peripheral mononuclear blood cells suggest a possible role in other tissues
Mallon PW et al. J Infect Dis. 2005;191:1686–1696.
Mechanisms of NRTI-Induced Mitochondrial Toxicity
0.06
0.05
0.04
0.03
0.02
0.01
0.0
P = 0.003
PP
AR
-γ :
AC
TB
1.8
CO
X1
: A
CT
B
1.6
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
P = 0.01P = 0.005
0Baseline Week 6 Week 12 Follow up*
* Median = 66 weeks
Baseline Week 2
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25
Effect of EFV and LPV/r on differentiating
adipocytes
Control(No drug)
0.5 μM 2 μM 4 μM
Massive cell death - no
image available
10 μM
0.5 μM 2 μM 4 μM 10 μM
EFAVIRENZ
KALETRA
Diaz-Delfín J, et al. 10th IWADRL. London, 2008 #P-01Diaz-Delfín J, et al. 10th IWADRL. London, 2008 #P-01
Control(No drug)
EFAVIRENZ
KALETRA
2 μM 4 μM 20 μM
2 μM 4 μM 20 μM
Effect of EFV and LPV/r on mature
adipocytes
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26
Effect of EFV and LPV/r on gene expression
0.5 2 4 0.5 4 20 40EFV (μmol/l) LPV/r (μmol/l)
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
***
***
* **
#
#
Control 10
Adipogenesis (PPARγ)Adipogenesis (PPARγ)L
og
mtD
NA
co
py
nu
mb
er
Lo
g m
tDN
A c
op
y n
um
be
r
0.5 2 4 0.5 2 4 10
Lo
g m
tDN
A c
op
y n
um
be
r
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
ControlLPV/r (μmol/l)EFV (μmol/l)
10
Mitochondrial DNAMitochondrial DNA
*P<0.05, **P<0.01, ***P< 0.001 vs. control, # EFV vs. LPV/r*P<0.05, **P<0.01, ***P< 0.001 vs. control, # EFV vs. LPV/r
Diaz-Delfín J, et al. 10th IWADRL. London, 2008 #P-01Diaz-Delfín J, et al. 10th IWADRL. London, 2008 #P-01
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27
EFV increases pro-inflammatory cytokines and reduces adiponectin c/w LPV/r in human adipose cellsEFV:
4 µM - increase in levels of MCP-1 (5.3-fold), IL-5 (4.2-fold), IL-8 (18.7-fold), PAI-1 (5.7-fold) and HGF (5.5-fold)
Significant reduction of adiponectin and leptin (17% and 19% of levels vs controls respectively)
LPV/r:
No induction of MCP-1, IL-8 and PAI-I
Minor but significant reduction in release of adiponectin and leptin (71% and 76% of levels vs controls, respectively)
HGF and IL-6 were induced to a similar extent in response to LPV/r and to EFV
mRNA:
Adiponectin mRNA significantly decreased with [EFV] ≥2 µM and [LPV/r] ≥ 4 µM (EFV inhibition of mRNA significantly worse).
Leptin mRNA significantly decreased with [EFV] ≥2 µM and [LPV/r] ≥ 10 µM
Conclusions:
In human adipocytes in culture, EFV causes a higher release of pro-inflammatory cytokines and a more profound impairment in the release of adiponectin compared to LPV/r.
Domingo P et al, 5th IAS 2009, #TUPEB167
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28
Efectos ex vivo de los fármacos antiretrovirales
0
20
40
60
80
100
120
140
NaiveNaive TRU+EFVTRU+EFV
P = NSP = NS
-20
0
20
40
60
80
100
120
NaiveNaive TRU-KALTRU-KAL
P = NSP = NS
AdiponectinaAdiponectina
MCP-1MCP-1
0
5
10
15
20
25
30
NaiveNaive TRU+EFVTRU+EFV
P = NSP = NS
0
5
10
15
20
25
30
35
40
NaiveNaive TRU+KAL
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29
Efectos ex vivo de los fármacos antiretrovirales
0
1
2
3
4
5
6
7
8
NaiveNaive TRU+EFVTRU+EFV
P = NSP = NS
-2
-1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
NaiveNaive TRU+KALTRU+KAL
P = NSP = NS
PPARPPARPPARPPAR
TNFTNFTNFTNF
-2
0
2
4
6
8
10
12
NaiveNaive TRU+EFVTRU+EFV
P = NSP = NS
0
,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
NaiveNaive TRU+KALTRU+KAL
P = NSP = NS
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30
Efectos ex vivo de los fármacos antiretrovirales
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
NaiveNaive TRU+EFVTRU+EFV
P = 0,04P = 0,04P = 0,04P = 0,04
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
NaiveNaive TRU+KALTRU+KAL
P = 0,008P = 0,008P = 0,008P = 0,008
Cyt BCyt BCyt BCyt B
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
NaiveNaive TRU+KALTRU+KAL
ADNmtADNmtADNmtADNmt
1200
1400
1600
1800
2000
2200
2400
2600
2800
3000
NaiveNaive TRU+EFVTRU+EFV
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31
HIV Infection Contributes to Lipodystrophy HIV Infection Contributes to Lipodystrophy Through Alteration of Gene Expression in Through Alteration of Gene Expression in
Adipose TissueAdipose Tissue
Giralt M et al. Antivir Ther. 2006;11:729–740.
• Compared to HIV-negative controls, ARV-naïve HIV-positive patients had significant
• Decreases in mRNA of COX-2, COX-4, UCP2, C/EBP-, PPAR-γ, GLUT4, LPL, leptin, and adiponectin
• Increases in PGC-1, TNF, and -2 microglobulin
PPAR- mRNA/18SrRNA (x10-4)
COX-2 mRNA/18SrRNA (x10-2)
P<0.0001P=0.0002
P<0.0001
P=0.018
P=0.045
1.5
1.0
0.5
0
TNF- mRNA/18SrRNA (x10-6)
P=0.0004
P=0.00015
2
1
0
3
4P=0.051
P=0.027
P=0.023
P=0.046
P=0.001 P=0.001
Control Naïve LDNon-LD Control Naïve LDNon-LD Control Naïve LDNon-LD
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32
EFVLPV/r
-5
-10
-15
0
5
10
15
20
48 960 Weeks
Ca
mb
io %
de
la
med
ian
a d
esd
e la
ba
sal
ACTG 5142 Grasa en las extremidades
LPV/r + EFV
+18
+9.8
+1.4
.013
.007
<.001
P Value
EFV 188 171LPV/r 191 166LPV/r + EFV 197 173
ACTG 5142: Efecto diferente de LPV/r y EFV sobre la grasa periférica: LPV/r < EFV
Haubrich R et al. 14th CROI 2007; Los Angeles. Abstract #38.
![Page 31: Toxicidad de Efavirenz y Lopinavir/r sobre los adipocitos Pere Domingo Unidad de Enfermedades Infecciosas Hospital de la Santa creu i Sant Pau Universitat](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022051820/55384f0f550346397d8b466d/html5/thumbnails/31.jpg)
33
La toxicidad grasa es bifásica
TiempoTiempoTiempoTiempo
TARcTARcTARcTARc
Gra
sa
su
bcu
tán
eaG
ras
a s
ub
cutá
nea
Gra
sa
su
bcu
tán
eaG
ras
a s
ub
cutá
nea
![Page 32: Toxicidad de Efavirenz y Lopinavir/r sobre los adipocitos Pere Domingo Unidad de Enfermedades Infecciosas Hospital de la Santa creu i Sant Pau Universitat](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022051820/55384f0f550346397d8b466d/html5/thumbnails/32.jpg)
34
Conclusiones
• Tres factores implicados en la LD– Virus– Huésped– Fármacos
• La patogenia de la lipodistrofia es multifactorial– Mitocondria– Diferenciación – Inflamación
• EFV es más tóxico que LPV/r in vitro.
• A 48 semanas dicha toxicidad no es apreciable ex vivo.
• El curso de la LD es bifásico
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35
Agradecimientos
• Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
• Mª del Mar Gutierrez
• Mª Gracia Mateo
• Mª Antonia Sambeat
• Angels Fontanet
• Jessica Muñoz
• Jessica Martínez
Biologia U.B.Biologia U.B.
Francesc VillarroyaFrancesc Villarroya
Marta GiraltMarta Giralt
Joan C. DomingoJoan C. Domingo
Julieta DíazJulieta Díaz
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