Temi delle prossime lezioni
Le misure di associazione
Bias e confounding
Criteri per la valutazione causale di un associazione empirica
La standardizzazione
Strumenti didattici
• Lezioni formali (seminari interattivi)• Esercitazioni• Lettura in piccoli gruppi: Bobbio et al: Completeness
of reporting trial results: effects of physicians willingness to prescribe. Lancet 1994343:1209-1211
• Lettura individuale: Susser M.: What is a cause and how do we know how. A grammar for pragmatic epidemiology; AJE 191;133:635-648
• Partecipazione attiva di tutti
Misure della Misure della relazionerelazione
di occorrenza di occorrenza
(associazione tra un determinante e l’outcome)
• Misure di effetto (teoriche)
• Misure di associazione (stime empiriche delle precedenti)
EFFETTO: quantità di cambiamento nella frequenza delle malattie causata da uno specifico fattore
Esempio: di quanto sarebbe ridotta la mortalità per tumore al polmone in una coorte di fumatori se questi non avessero fumato?
EFFETTO ASSOLUTO(Rischio attribuibile)
Sia:P1 il rischio di malattia (I; CI; prevalenza) in
presenza dell’esposizione (D1); P0 il rischio di
malattia in assenza dell’esoposizione (D0)
Contributo dell’esposizione (D1)
P1
Contributo delle altre cause
che determinano la malattia (D0)
Effetto dell’esposizione P1- P0 = RD
Rischio attribuibile
ESEMPIO:ESEMPIO:
Incidenza di K. Polmone (45-54 anni) tra i fumatori e i non fumatori (X 100.000 p.y-1)
fumo (+) fumo (-)
67.0 5.8
rate difference: 67.0 - 5.8 = 61.2 (x 100.000 p.y-1)
l’effetto del fumo è di produrre 61.2 casi di K. polmone ogni 100.000 persone-anno esposte
Misura l’effetto di un’esposizione sulla popolazione esposta
Permette di valutare il beneficio OTTENIBILE da un intervento di prevenzione
Estremamente utile per stabilire a quale INTErvento sanitario si deve dare la priorità
rate difference = I1 - I0
risk difference = CI1 - CI0
talvolta, molto raramente
prev difference = P1 - P0
RISCHIO ATTRIBUIBILERISCHIO ATTRIBUIBILE
Number Needed to Treat (NNT)
• Misura utilizzata per esprimere i risultati di un clinical trial
• Esprime il numero di pz che devono essere trattati per prevenire un evento infausto
• NNT=1/ |RD|
Es:I risultati del DCCT sull’effetto della terapiaintensiva per diabete sullo sviluppo e progressionedi neuropatia ha indicato che la neuropatia è occorsa nel 9.6% nei pz. randomizzati alla terapia usuale e nel 2.8% in quelli randomizzati al trattamento sperimentale
RD=2.8%-9.6% = -6.8%NNT=1/0.068 =14.7
Dobbiamo trattare 15 pz diabetici perché uno non sviluppi neuropatia
CONDITION OR DISORDER
INTERVENTION vs. CONTROL
OUTCOME FOLLOW-UP DURATION
EVENT RATES % NNT (95% CI)
CER EER
Primary CareChronic fatigue syndrome1; Patients reporting fatigue (medically unexplained, lasting 6 months)
Cognitive behaviour therapy vs. orthodox medical care
Improved function 6-7 months 26.7 73.3 3(2 to 5)
Mental HealthMajor depression2
Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) vs. sham rTMS
50% reduction in scores on the Hamilton Depression Rating Scale or Montgomery-Asberg Depression Rating Scale
2 weeks 25 49 5(3 to 466)
OncologyBreast cancer3; Postmenopausal women with breast cancer
Radiotherapy plus tamoxifen vs. tamoxifen alone
Recurrence (both locoregional recurrence and distant metastasis)
10 years 60 47 8(6 to 13)
Primary CareHead lice4; Patients of any infected with live lice
Pediculicides (e.g., permethrin) vs. placebo
Freedom from viable lice or eggs
14 days 5.9 97 2(1 to 2)
CardiologyAcute myocardial infarction5
Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors vs. placebo
Mortality 30 days 7.6 7.1 210(125 to 662)
CardiologyAcute myocardial infarction5
Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors vs. placebo
Nonfatal heart failure 30 days 15.2 14.6 165(111 to 488)
Infectious DiseasesAIDS6; Patients with HIV-1 infection and CD4+ lymphocyte count 100/L
Ritonavir vs. placebo AIDS-defining illness or death
Median 28.9 weeks 37.5 21.9 6(5 to 10)
Infectious DiseasesAIDS6; as above
Ritonavir vs. placebo Death from any cause Median 51 weeks 23 16 14(9 to 43)
CardiologyCardiologyChronic heart failure (CHF)7
-blockers vs. placebo Hospitalisation for CHF 7 months 17 13 24(16 to 51)
CardiologyCardiologyChronic heart failure (CHF)7
-blockers vs. placebo All-cause mortality 7 months 12 9 40(24 to 149)
Geriatric MedicineNonvertebral fractures in community living elderly persons8
Calcium and Vitamin D Supplementation vs. placebo
Nonvertebral fractures 3 years 13 6 15(8 to 12)
Misura la forza dell’associazione causale tra il determinante e la malattia
RR si ottiene rapportando l’effetto assoluto al rischio del gruppo non esposto:
Sia: P1 il rischio per D1
P0 il rischio per D0
RR > 1 esposizione è un possibile fattore di rischioRR < 1 esposizione è un possibile fattore protettivoRR = 1 esposizione è non è un determinante della malattia
EFFETTO RELATIVOEFFETTO RELATIVO(RISCHIO RELATIVO)(RISCHIO RELATIVO)
P1- P0
P0
P1
P0
= - 1
RR
ESEMPIO:ESEMPIO:
Incidenza di K. polmone (45-54 anni) tra i fumatori e i non fumatori (X 100.000 p.y-1)
fumo (+) fumo (-)
67.0 5.8
RR =67.0
5.8= 11.6
Il fumatore ha una probabilità 12 volte superiore a un non fumatore di sviluppare il tumore al polmone
oppure
RR - 1 = 11.6 - 1 = 10.6 X 100 = 1.000
I fumatori hanno 1.000% di rischio in più rispetto ai non fumatori di sviluppare il K al polmone
meno usato
RISCHIO RELATIVORISCHIO RELATIVO
• E’ la più utilizzata misura della relazione di occorrenza
Misura la forza dell’associazione tra D e P
E’ la più importante misura eziologica
rate ratio = I1 / I0
risk ratio = CI1 / CI0
prevalence ratio = Pr1 / Pr0
Utilizzare misure assolute o Utilizzare misure assolute o relative per caratterizzare una relative per caratterizzare una
relazione d’occorrenza?relazione d’occorrenza?
Le misure viste sottendono due differenti “modelli biologici” per spiegare il meccanismo d’azione di un determinante.
Sia 1 l’incidenza della malattia (es. tumore) nel gruppo esposto a un cancerogeno può essere modellizzata in due modi differenti:
Modello additivo
Modello moltiplicativo
Modello additivoModello additivo
L’effetto del cancerogeno si addiziona al
livello di base:
1= 0 +
L’effetto del cancerogeno sarà dato da: = 1- 0 e
sarà stimato da RD.
Modello moltiplicativoModello moltiplicativo
L’effetto del cancerogeno si moltiplica al livello di
base:
1= 0
L’effetto del cancerogeno sarà dato da: = 1 /0 e
sarà stimato da RR.
Quindi: le misure assolute e quelle relative sottendono due differenti modelli dell’effetto di un determinante. A rigore bisognerebbe scegliere sempre il modello più idoneo al problema in questione.
N.B. Si noti che la trasformazione logaritmica “linearizza ” un modello moltiplicativo: ln(1) = ln(0)+ ln ()
Come scegliere una misura se non si hanno Come scegliere una misura se non si hanno informazioni sul modello biologico sottostante?informazioni sul modello biologico sottostante?
Berkson (1958) “in termini di salute pubblica, l’unica
misura appropriata è la differenza tra tassi”.
RR non sarebbe in grado di dare una reale
misura dell’impatto di un’esposizione sulla
popolazione.
Esempio:
Tassi di mortalità (*100.000) per Ca polmonare e CHD in fumatori e non.
K. PolmoneCHD
Fumo48.33
294.67
Non Fumo4.49
169.54
RR10.81.7
RD43.84
125.13
L’utilizzo di una misura piuttosto che l’altra può L’utilizzo di una misura piuttosto che l’altra può portare a conclusioni differenti sul ruolo di una portare a conclusioni differenti sul ruolo di una covariata (modificatore d’effetto):covariata (modificatore d’effetto):
Esempio:
Tassi di mortalità(x100000) per tutte le cause in fumatori e non per età
Età
45-5950-5455-5960-6465-6970-7475-79
Fumo
580105016002500370053009200
Non Fumo
2704408501500200030004800
RR
22.41.91.71.91.82
RD
310610750
1000170024004600
Cox (1971)Cox (1971) “la ricerca etiologica concerne anche “la ricerca etiologica concerne anche
l’individuazione di regolarità in un l’individuazione di regolarità in un
insieme di dati, con lo sviluppo di insieme di dati, con lo sviluppo di
modelli sull’etiologia e distribuzione modelli sull’etiologia e distribuzione
della malattia. della malattia. Quella misura che Quella misura che
permette più facilmente la permette più facilmente la
modellizzazione di un fenomeno, che modellizzazione di un fenomeno, che
rimane costante in differenti rimane costante in differenti
popolazioni, che è invariante in popolazioni, che è invariante in
differenti modi dello studio differenti modi dello studio
dell’associazione tra un determinate e dell’associazione tra un determinate e
una malattia, deve essere sceltauna malattia, deve essere scelta””
Dipendenza del RR sull’incidenza di baseDipendenza del RR sull’incidenza di base
60
50
40
30
20
10
035-44 45-54 55-64 65-75 75-84
D=0D=1
Andamento dell’incidenza in funzione dell’età
54.54
3.53
2.52
1.51
0.50
35-44 45-54 55-64 65-75 75-84
incide
nza
Andamento del RR in funzione dell’età
RR
IE
IE
Quali misure di rischio utilizzare per Quali misure di rischio utilizzare per misurare la relazione d’occorrenza misurare la relazione d’occorrenza
(Incidenza o Incidenza Cumulativa)?(Incidenza o Incidenza Cumulativa)?
• Le misure della relazione tra D e P dipendono dal tipo di misura di rischio osservata
• Se il tempo di osservazione è molto breve I e CI danno risultati simili
Per malattie acute e di breve durata talvolta può essere usata anche la prevalenza
• Se il tempo di osservazione di una comunità è relativamente lungo l’incidenza è la migliore stima del rischio da utilizzare
Quali parametri d’outcome utilizzare per misurare la Quali parametri d’outcome utilizzare per misurare la relazione di occorrenza (Incidenze cumulative o tassi)???relazione di occorrenza (Incidenze cumulative o tassi)???
Si nota che al passare del tempo il rischio relativo tende a 1 mentre il rate ratio rimane invariante.
tempo
0-1 anno0-2 anni0-10 anni
CI1
.21
.38
.91
CI0
.11
.21
.70
CI1/CI0
1.881.791.30
I1/I0
222
II11= 0.02 mese= 0.02 mese-1-1 II00= 0.01 mese= 0.01 mese-1-1
tICI exp1
Per periodi di tempo molto brevi (in cui I possa considerarsi Per periodi di tempo molto brevi (in cui I possa considerarsi costante) e per CI < 0.01 (quanto più breve è il periodo di costante) e per CI < 0.01 (quanto più breve è il periodo di tempo tanto più piccolo è CI) CI=Itempo tanto più piccolo è CI) CI=Itt e di conseguenza il e di conseguenza il rapporto tra rischi tende ad uguagliare il rapporto tra rapporto tra rischi tende ad uguagliare il rapporto tra tassi.tassi.
PerPer tt : CI = 1- e: CI = 1- e-I-It t 1 1
: CI: CI11/CI/CI00 1 1
Per Per tt 0 0 : CI : CI I I
: CI: CI11/CI/CI00 I I11/I/I00
ODDS RATIOODDS RATIO
Numero di cardiopatie ischemiche in funzione del tipo di personalità (Western Collaborative Group Study).
CHD NO CHD
Tipo A 178 1.411 1589
Tipo B 79 1.486 1565
257 2.897 3154
Coorte di individui tra i 34 e i 59 anni seguiti per un periodo di 8 anni
tipo A: competitivo, apprensivo
tipo B: rilassato e non competitivo
pr (CHD/A) = 178/1589 = 11.2%
pr (CHD/B) = 79/1565 = 5.04%
INCIDENZE CUMULATIVE
RR =11.2
5.04= 2.22
Una misura di associazione spesso utilizzata è l’ODDS ratio (rapporto tra odds)
Def: Se E è un evento di interesse, definiamo ODDS:
P(E)
1-P(E)=
P (malattia)
P (non malattia)
L’ODDS di malattia per il tipo A è:
178/1589
1411/1589
178
14110.126 1/8= =
L’ODDS di malattia per il tipo B è:
79/1565
1486/1565
79
1486= = 0.053 1/19
L’ODDS RATIO (OR) E’ IL RAPPORTO TRA L’ODDS DI MALATTIA NEGLI L’ODDS RATIO (OR) E’ IL RAPPORTO TRA L’ODDS DI MALATTIA NEGLI
ESPOSTI E QUELLO DEI NON ESPOSTIESPOSTI E QUELLO DEI NON ESPOSTI
OR =OR =0.1260.126
0.0530.053= 2.37= 2.37
=
In generale, quando i dati di uno studio sull’associazione tra malattia ed esposizione vengono presentati in una tabella 2X2:
malattia
+
esposizione
-
a b
c d
odds di malattia tra gli esposti: a/b
odds di malattia tra i non esposti: c/d
Proprietà:- per malattie rare OR - RR
- per malattie rare OR = I1 / I0
- il rapporto tra odds di malattia = al rapporto tra odds di esposizione!!!
Infatti:odds di esposizione tra malati = a/codds di esposizione tra i non malati = b/d
a/c
b/d=
ad
bc
+ -
Disegno dello studio caso-controllo
EspostiNon Esposti
Totale
Casi(Con malattia)
ac
a+c
Controlli(senza malattia)
bd
b+d
odds di esposizione tra i casi = a/c
odds di esposizione tra i controlli = b/d
odds ratio: a*dc*b
Esercizio: Distribuzione dei fattori di rischio per casi e Esercizio: Distribuzione dei fattori di rischio per casi e controlli : IIIe-et-Vilaine study of oesophageal controlli : IIIe-et-Vilaine study of oesophageal cancercanceraa
a Data taken from Tuyns et al. (1977)
Alcool (g/day)0-3940-7980-119120+
Tabacco (g/day)0-910-1920-2930+
Cases
29755145
78583331
Controls
3862808722
4471789951
Relazione tra tipo di Relazione tra tipo di disegno stimabilità dei disegno stimabilità dei parametri e potenzaparametri e potenza
0.05 0.20 0.25
0.075 0.675 0.75
0.125 0.875 1.00
<20
>20
Peso alla nascita
<2500 >2500
RR=2RR=2
The devil Knows
10 40 50
15 135 150
25 175 200
<20
>20
Peso alla nascita
<2500 >2500
RR=2RR=2
20 80 100
10 90 100
30 170 200
<20
>20
Peso alla nascita<2500 >2500
RR=2RR=2
40 23 63
60 77 137
100 100 200
<20
>20
Peso alla nascita<2500 >2500
OR=2.25OR=2.25
Rand
om s
ampl
ing
Rand
om s
ampl
ing
CoorteCoorte
Caso-controllo
Caso-controllo
22 = 2.58 = 2.58
22 = 5.93 = 5.93
22 = 3.18 = 3.18
Parametri di occorrenza
tutti
rischi condizionali all’esposizione
odds d’esposizione
Parametri di relazione
tutti
tutti se nota la P di esposizione
odds ratio
Test sulla associazione
2 = 2.58
2 = 3.18
2 = 5.93
Relazione tra tipo di disegno stimabilità Relazione tra tipo di disegno stimabilità dei parametri e potenzadei parametri e potenza
RANDOM SAMPLING
COORTE
CASO-CONTROLLO
Esercizio su articolo BobbioLancet
Helsinki Heart Study (RCT)
• Gemfibrozil (G: 2051) vs Placebo (P:2030)
trattamento Eventicard.
morti CI mortalità
G 56 45 2.73% 2.19%
P 84 42 4.14% 2.07%
Helsinki Heart Study (RCT)
• RD (card.) = 2.73-4.14 = -1.41%
• RR =2.73/4.14 = 0.659
• RRR=RR-1=(0.659-1)*100=34%
• DEF= (100-2.73%)-(100-4.14)=
• NNT =1/0.0141=71
• RRM(mort) =[(2.19/2.07)-1]*100= 6%