SYNTHESE DE PYRROLIZIDINES NATURELLES :
la (+)-RETRONECINE et la (+)-HYACINTHACINE A1
Par cycloaddition 2+2 du dichlorocétène.
Amaël VEYRON
Sous la direction du Dr. Philippe DELAIR et du Dr. Andrew E. GREENE
Université Joseph Fourier, Chimie Recherche (LEDSS), 38041 Grenoble Cedex, France.
N
HHO
HO
HO(+)-Hyacinthacine A1
1 7
3 5
7a
PLAN
2
Introduction
Conclusion et Perspectives
N
HHO OH
35
7
7a1
8
(+)-Rétronécine
(+)-Rétronécine :• Intérêts scientifiques• Rappels sur la cycloaddition• Exemples choisis de synthèses• Résultats
(+)-Hyacinthacine A :• Généralités• Synthèses antérieures• Résultats
1
INTRODUCTION
3
Les alcaloïdes : définition et exemples
“les alcaloïdes sont des substances organiques azotées, d’origine naturelle, et ayant un caractère basique plus ou moins affirmé”
Hesse, M. Alkaloids - Nature’s Curse or Blessing ?; Wiley-VCH : Zürich, 2002.
NH
H
(+)-ConiineHO O OH
HN
Morphine
NH
NO
H
COOMe
Kopsinoline
N COO
(±)-Stachydrine
N N
NH2
NH2
OOH2N
NHH2N
Tenuilobine
INTRODUCTION
4
Les alcaloïdes : propriétés
• Chez les plantes :
Protection contre les agressions extérieures(parasites, lumière et prédateurs)
• Chez les animaux :
Phéromones et composés défensifs (insectes)
Poison (arachnides)
Molécules de communication (mammifères)
• Utilisation par l’Homme :
Poisons (chasse, euthanasie, meurtre)
Drogues (morphine, cocaïne, caféine, …)
Remèdes médicinaux (médecines traditionnelles)
N
HO
O
(OH)
O
O
Alcaloïdes de lapyrrolizidine
N
HOH
(OH)
HO
O OOH HO
(+)-RETRONECINE
5
Occurrence naturelle :
Senecio cineraria
• Alcaloïdes de la pyrrolizidine (PA) : isolés des Boraginacea,Compositae et des Leguminosae
N
HOO
O
OH
OH
Rétrorsine
N
HO OO
HO
O
Sencalénine
N
HHO O
O O
H
O
Sincamidine
H
résultent de l’estérification d’une basepar des acides néciques
N
HHO OH
35
7
7a1
8
(+)-Rétronécine
• (+)-Rétronécine : base de nécine la plus répandue
• 1991 : 290 structures connues de PA végétaux 66 acides et 25 bases
(+)-RETRONECINE
6
Propriétés biologiques :
• Nombreuses activités biologiques propriétés hépatotoxiques, cancérigènes et antitumorales
N
OR
OO
R'
O
N
OR
OO
R'
O
N
O
R'
O
N
O
R'
ONu
N
Nu
N
Nu
Nu
Nu'
Nu'
Chimie Organique Hétérocyclique; Milcent, R.; EDP Sciences: les Ulis, France, 2003; 801-804
Fu, P. P.; Xia, Q.; Lin, G.; Chou, M. W. Drug Metab. Rev. 2004, 36, 1-55
N
HHO OH
35
7
7a1
8
(+)-Rétronécine
(+)-RETRONECINE
7
• Nombreuses synthèses : 18 (depuis 1962) 7 racémiques
Intérêt scientifique :
N
HHO OH
35
7
7a1
8
(+)-Rétronécine
Geissman, T. A.; Waiss, A. C. J. Org. Chem. 1962, 27, 139-142
11 optiquement activesQuasi-exclusivement à partir du pool chiral
N
HHO COOMe
NH
HO
HOOC
N
HO
TMS
TMS
N
HO
COOMe
N
HHO OH
Pandey, G.; Lakshmaiah, G. Synlett 1994, 277-278
NH2
OH
O
N COOEt
O COOEt
NHCOOEt
COOEt COOEt
EtOOC
+
NCOOEt
OH
O
Cl
Rétronécine
SYNTHESES ANTERIEURES
8
Nagao, Y.; Dai, W-M.; Ochiai, M.; Shiro, M. J. Org. Chem. 1989, 54, 5211-5217.
N
OH
O
HSN
SO
+ O
O
OH
SN
SO
OO
H
R
O
SnO
N S
SOR
OHO
Sn(OSO2CF3)2,
N-éthylpipéridine
R=SO2CF3
• Synthèse par induction asymétrique :
N
HHO OH
35
7
7a1
8
(+)-Rétronécine
• Méthodologie du laboratoire : accès au squelette pyrrolizidine semblait particulièrement appropriée dans ce contexte
Aucune synthèse totale par induction asymétrique
OAr
OCl
Cl
OH
(S)
OAr
O
O
ClCl
OAr
O
ClClCH2N2
Baeyer-Villiger
R
R
R
Produits
Produits
OAr R O
•
ClCl
OAr
NH
O
ClCl
R
Beckmann
Produits
INTRODUCTION
9
Méthodologie développée au laboratoire :
RO R'+ O•
Cl
Cl
HOMO LUMO
• Chimiosélectivité OAr
OAr
INTRODUCTION
10
Aspects de la cycloaddition [2+2] :
• Stéréosélectivité
OCl
Cl
OAr (S)
(S)
Produit majoritaire :
RO R'
OCl
Cl
R' OR
OCl
ClX
non observéRO R'
O
δ+
δ−ClCl
R' OR
O
δ+
δ−ClCl
• Régiosélectivité
OAr
NH
HOAr
O
OH
(S)
Ar OH
NH
HOAr
FonctionnalisationActivationCyclisation
O
HO
Oxydation
N
HOAr
OH
RéductionN
HHO OH
(+)-Rétronécine
OxydationTriflationCouplage
Coupure
1
35
7
7a
III
IVV
III
APPROCHE ENVISAGEE
11
OH
Ar O Cl
Cl H
(S)
OAr
KH, THF;
Cl2C=CHCl
BuLi, THF;
CH2=CHCH2I,
HMPA, -78 à -20 °C79%
SYNTHESE
Vers l’éther d’énol :
12
N
HHO OH
35
7
7a1
8
(+)-Rétronécine
OAr+
O
•H
Composé thermiquement instable :
Mahesh Ramaseshan, L.L.; MaGee, D. I. Tetrahedron 1993, 49, 2159-2168
OArOAr
cat., H2, EDA,
T, DMF,
hex-1-ène
OAr++
SYNTHESE
Réduction catalytique :
13
N
HHO OH
35
7
7a1
8
(+)-Rétronécine
Pd/BaSO4 (10 % en Pd), éthylène diamine 0,6 éq., T = 0 °C
< 10 %< 10 %
MSH = S
O
O
ONH2
O H
NH
O
OAr
O H
OCl
Cl
Cl3CCOCl,
Zn-Cu, Et2O
1. MSH, CH2Cl2;
Al2O3, CH3OH
2. Zn-Cu, NH4Cl,
MeOH(93:7)
Ar Ar
OH
Ar O Cl
Cl H
(S)
OAr
KH, THF;
Cl2C=CHCl
BuLi, THF;
CH2=CHCH2I,
HMPA, -78 à -20 °C
Pd/BaSO4, H2,
EDA, DMF
79%
72 %, 5 étapes(94 % par étape)MSH = S
O
O
ONH2
Ar OH
O H
NH
O
OAr
O H
OCl
Cl
Cl3CCOCl,
Zn-Cu, Et2O
1. MSH, CH2Cl2;
Al2O3, CH3OH
2. Zn-Cu, NH4Cl,
MeOH(93:7)
Ar Ar
SYNTHESE
Obtention de l’intermédiaire commun :
14
N
HHO OH
35
7
7a1
8
(+)-Rétronécine
O H
NH
O
OH
OH
O H
NH
O
OH
O H
NH
O
OH
OS
O
O
Catécholborane,
(Ph3P)3RhCl,
THF; H2O2, H2O
SeO2, TBHP
ClCH2CH2Cl
62% 72%
88%
75%(iPr)3C6H2SO2Cl, DMAP,
Et3N, Py.
BH3⋅Me2S, THF;
10% Pd/C, MeOH
O H
NH
O
Ar Ar Ar
ArN
OHHOAr
SYNTHESE
Obtention du squelette pyrrolizidine :
15
N
HHO OH
35
7
7a1
8
(+)-Rétronécine
50% (2 étapes)
KHMDS, THF;
triflimide de CominsN
HOAr
O
N
HOAr
OTfMe2SO, (COCl)2,
CH2Cl2, Et3NN
HOAr
OH
61%Pd(PPh3)4, MeOH
DMF, CO (1 atm)
N
HOAr
OO
65% quant.
CF3COOH,
CH2Cl2
DIBAL-H,
THF, –78 °CN
HHO OH
N
HHO OO
SYNTHESE
Obtention du produit naturel :
16
N
HHO OH
35
7
7a1
8
(+)-Rétronécine
Rendement global :3.3 % sur 15 étapes(80 % par étape)
Roche, C.; Kadlecikova, K.; Veyron, A.; Delair, P.; Philouze, C.; Greene, A. E.; Flot, D.; Burghammer, M. J.Org.Chem. 2005, 70, 8352-8363.
N
1
3 5
HHO
HO
HO(+)-Hyacinthacine A1
NH
HOAr
O
N
HMeOOC
O
(+)-Amphorogynine A
O
OMe
OH
N
HHOOC
OH
(+)-Amphorogynine D
N
HHO OH
(+)-Rétronécine
16
16
71
SYNTHESE
Voie développée :
17
N
HHO OH
35
7
7a1
8
(+)-Rétronécine
(+)-HYACINTHACINE A°
• issue des bulbes de Muscari armeniacum (Hyacinthaceae)• faible quantité (5 mg par kg)
Isolation et structure :
Muscari armeniacum
• Inhibiteurs de glycosidases enzymes hautement impliquées dans l’activité cellulaire
• Pressentis comme agents de traitement de nombreuses maladies
cancers, diabètes, infections virales,…
• a montré chez le rat une très bonne sélectivité vis à vis de la lactase intestinale : IC50 = 4 M
18
N7a
1
3 5
7HHO
HO
HO
(+)-Hyacinthacine A1
1
Propriétés biologiques :
• Pyrrolizidine polyhydroxylée naturelle
Asano, N.; Kuroi, H.; Ikeda, K.; Kizu, H.; Kameda, Y.; Kato, A.; Adashi, I.; Watson, A. A.; Nash, R. J.; Fleet, G. W. J. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1-8
SYNTHESES ANTERIEURES
19
N
HHO
HO
HO(+)-Hyacinthacine A1
1 7
3 5
7a
• Synthèse racémique :
Donohoe, T. J.; Sintim, H. O.; Hollinshead, J. J. Org. Chem. 2005, 70, 7297-7304
N
HHO
NBoc
MeOOC
HO
HO
NBoc
COOMe
NBoc
O
O O
TBSO
H
NBoc
O
O
TBSO
COOMe
PPh3
COOMe
N
HHO
HO
HO
O
OO
PhMe2SiO
O
OAc
PhMe2SiO
O
OAcEtOOC N3
(Bu3Sn)2, TBHN
PyrSO2N3
EtOOC S
S
OEt
PhMe2Si
+
TBHN : tBuON=NOtBu
• Synthèse basée sur le pool chiral :
Chabaud, L.; Landais, Y.; Renaud, P. Org. Lett. 2005, 7, 2587-2590
N7a
1
3 5
7HHO
HO
HO
(+)-Hyacinthacine A1
OAr
N
H
RO
OAr
N
H
RO
OAr
PG
NH
HOAr
O
OH
(S)
Ar OH
Alkylation
CoupureDéshydratationDihydroxylation
FonctionnalisationActivationCyclisation
Déprotection
Protection
VIIVI
III
IVV
Déprotectionou Oxydation
ouR3Si
ouR3Si
NH
HOAr
FonctionnalisationActivationCyclisation
O
HO
Oxydation
N
HOAr
OH
RéductionN
HHO OH
(+)-Rétronécine
OxydationTriflationCouplage
Coupure
1
35
7
7a
APPROCHE ENVISAGEE
20
SYNTHESE
21
N
HHO
HO
HO(+)-Hyacinthacine A1
1 7
3 5
7a
O
Ar
H
NH
O
Boc2O, DMAP,
Et3N, CH2Cl2
O
Ar
H
N
O
O
Ar
H
N
O
1. LiEt3BH, THF
2. p-TsOH.H2O,
MeOH
Boc Boc85%
• préparation du substrat d’alkylation :
• Groupement hydroxyméthyle protégé :
Insertion d’un groupement équivalent à un hydroxyméthyle :
KOOS Peter, travaux non publiés
O
Ar
H
N
OBoc BF3.OEt2, DIPS,
iPrMgCl, Et2O
2 O
Ar
H
NBoc
2
O
Ar
H
NBoc
RO
2Cu OR
O
Ar
H
NBoc
1. Sia2BH, THF ;
H2O2
2. CH3SO2Cl, Py
1. TBSOTf, 2,6-lut.,
CH2Cl2;
TBAF, THF
2. TFA, CH2Cl2 70%
HO H
N
PhMe2Si
O
Ar
H
NBoc
PhMe2Si
OMs
PhMe2Si66%(3:1)
O
Ar
H
N
OBoc
O
Ar
H
NBoc
CuBr.Me2S,
PhMe2SiCH2MgBr ;
BF3.OEt2, Et2O
PhMe2Si
O
Ar
H
NBoc
PhMe2Si
+
(3:1)83%
O
Ar
H
NBoc
SYNTHESE
Obtention du squelette pyrrolizidine :
22
N
HHO
HO
HO(+)-Hyacinthacine A1
1 7
3 5
7a
• Alkylation :
Collado, I.; Ezquerra, J.; Pedregal, C. J. Org. Chem. 1995, 60, 5011-5015
• Vers le pyrrolizidinol :
SYNTHESE
Elimination de l’hydroxyle:
23
N
HHO
HO
HO(+)-Hyacinthacine A1
1 7
3 5
7a
HO H
N
PhMe2Si
1. CH3SO2Cl, NEt3,CH2Cl2
2. bases
départ
1. KH, THF ; CS2 ; MeI
2. o-xylène, Δ
N
PhMe2Si
1. CH3SO2Cl, NEt3, CH2Cl2
2. (PhSe)2, NaBH4, EtOH
3. m-CPBA, CH2Cl2
H
N
PhMe2Si 51%(3 étapes)
Sulfurane de Martin :
départ
ou dégradation Sel interne de Burgess : Et3N S
O
O
N COOMe
(RfO)2S(Ph)2
H
N
PhMe2Si1. KH, THF ; CS2 ; MeI
2. o-xylène, ΔTsCl, Et3N,
DMAP, Py
N
HHO
Ts
SYNTHESE
Dihydroxylation :
24
N
HHO
HO
HO(+)-Hyacinthacine A1
1 7
3 5
7a
• Conditions de Upjohn:1. OsO4 (cat.),
NMO, CH2Cl2.
O
H
BnO 71%H
OO
H
BnO H
O
O
O2. protection
Bøjstrup, M.; Lundt, I. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1738-1745
• Conditions classiques :
OsO4 (cat.), Me3NO,
tBuOH/H2O (3:1)N
H
PhMe2Si
N
H
PhMe2Si
N
H
PhMe2Si
+
HO
HO
HO
HO
O
OsO4 (cat.), NMO,
CH2Cl2N
H
PhMe2Si
N
H
PhMe2Si
HO
HO
51%
Sletten, E. M.; Liotta, L. J. J. Org. Chem. 2006, 71, 1335-1343
1. OsO4 (1 éq.),
TMEDA, CH2Cl2
2. Na2SO3, THF,
Δ, 3h
N
H
PhMe2Si
N
H
PhMe2Si
HO
HO
35%
N
H
PhMe2Si
HO
HO +
traces
SYNTHESE
Dihydroxylation :
25
N
HHO
HO
HO(+)-Hyacinthacine A1
1 7
3 5
7a
Donohoe, T. J.; Blades, K.; Moore, P. R.; Waring, M. J.; Winter, J. J. G.; Helliwell, M.; Newcombe, N. J.; Stemp, G. J. Org. Chem. 2002, 67, 7946-7956
• TMEDA : forme un complexe avec OsO4
peut inverser la stéréochimie de la réaction
SYNTHESE
Oxydation de Tamao-Fleming :
26
N
HHO
HO
HO(+)-Hyacinthacine A1
1 7
3 5
7a
N
H
FMe2Si
HO
N
H
PhMe2Si
HO
KF, H2O2 (30%),
DMF N
HHO
HOH
HBF4·OMe2,
CH2Cl2
• Littérature :Polniaszek, R. P.; Dillard, L. W. J. Org. Chem. 1992, 57, 4103-4110
HBF4·OMe2,
CH2Cl2;
KOH (aq.)
KF, H2O2 (30%),
DMF
73%NO
Bn
H
H
PhMe 2Si
NO
Bn
H
H
HOMe2Si
NO
Bn
H
H
HO
N
H
HOMe2Si
HO
N
H
PhMe2Si
HOHBF4·OMe2,
CH2Cl2;
KOH (aq.)
KF, H2O2 (30%),
DMF N
HHO
O61%
• Etude d’un modèle :
N
H
AcO
AcO
Amberlite
IRA-402 (OH-) N
HHO
HO
AcO HOAc2O, Py
N
HHO
HO
HO
H
49%(3 étapes)
SYNTHESE
Obtention du produit naturel :
27
N
HHO
HO
HO(+)-Hyacinthacine A1
1 7
3 5
7a
N
H
FMe2Si
HO
N
H
PhMe2Si
HO
KF, H2O2 (30%),
DMF N
HHO
HO
HO HO HO
HH
HBF4·OMe2,
CH2Cl2
NH
HOAr
O
OH
(S)
57% (6 étapes)(91% par étape)
H
N
PhMe2Si
7,9 % (17 étapes)(86 % par étape)
N7a
1
3 5
7HHO
HO
HO
(+)-Hyacinthacine A1
3,3 % (15 étapes)(80 % par étape)N
HHO OH
(+)-Rétronécine
1
35
7
7a
CONCLUSION
28
N
H
R3Si
OAr
SiR3
N
H
R3Si
OAr
CN
N
H
R3Si
OAr
O
1. DIBAL-H.BuLi
2. TMSCN
R3SiCH2MgCl
67% 75%
(5:1)(7:2)
PERSPECTIVES
29
Vers la hyacinthacine B2 :
N
H
R3Si
OAr
CoupureDéshydratationDihydroxylation
Oxydation
N
HHO
HO
HO(+)-Hyacinthacine B2
1 7
3 5
7a
OH SiR3
N
H
R3Si
OAr
CN
Bruylants
N
H
R3Si
OAr
O
RéductionCyanation
NH
HOAr
O
KOOS Peter, travaux en cours
REMERCIEMENTS
• Dr. Andrew E. GREENE
• Dr. Philippe DELAIR
• Dr. Katarina KADLECIKOVA, Peter KOOS et Alexandre BAYLE
• Les membres du LEDSS 3
• Les membres du LEDSS :- Béatrice et Sylvette pour le service RMN- Jean-Pierre et Izabel pour le service de masse- Marie et Marie-Louise pour la modélisation moléculaire- Solange, Martine et Elisabeth pour les analyses
élémentaires- …
Merci de votre attention30
HYDROBORATION
R
OR'
Rh(PPh3)3Cl
Rh(PPh3)2Cl
OB
OH
B Rh
H
Cl
O
O
L
L
B Rh
H
Cl
O
O L
R
OR'
B Rh
Cl
O
O
L
L
RR'O
Additionoxydante
Echangede ligands
Migrationd'hydrure
Eliminationréductrice
BO O
R OR'
L = PPh3
OR' = catécholboronate
A
C
B
METHOXYCARBONYLATION
Pd(PPh3)4
Pd(PPh3)2
Additionoxydante
Echangede ligands
Insertion
Eliminationréductrice
OTf
Pd
L
OTfL
Pd
L
CL
C O
OPd OL
L
OTf
Coupurenucléophile
L = PPh3
L
Pd HL
OTf
TfOH
MeO O
H OMe