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SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA: NOVA ABORDAGEM
FARMACOLÓGICA
Carolina Correia, Fernando Azevedo, Francisco Santos, Inês Gil Almeida, Lorina Pestana, Luís Silva, Manuel Lax, Maria Maria Mendes, Sofia Brazão,
Telma Calado, Vânia Caldeira
FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE LISBOA
VII Seminário de Farmacologia
24 de Abril de 2009
Prof. Doutor Luz Rodrigues
TP 11
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
Sistema clássico
ANGIOTENSINA II
ANGIOTENSINA I
ANGIOTENSINOGÉNIO
RENINA
ECA
ANG. II
REMODELING
INOTROPISMO
RETENÇÃO
DE NA+
ALDOSTER
ONA
VASOCONSTRIÇÃO
AT1 R
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
Sistema clássico – Acção iECA
ANGIOTENSINA II
ANGIOTENSINA I
ANGIOTENSINOGÉNIO
RENINA
ECA
AT1 R
IECA
ANG. II
IR
ARAs
↓↑IECAs
PRAReninaAng IIAng I
↑↑
AT1 R
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
Sistema clássico – Acção ARA II
ANGIOTENSINA II
ANGIOTENSINA I
ANGIOTENSINOGÉNIO
RENINA
ECA
ANG. II
ARA II
IR
ARAs
↓↑IECAs
PRAReninaAng IIAng I
↑ ↑↑↑
↑ ↑
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
Sistema clássico – Acção IR
ANGIOTENSINA II
ANGIOTENSINA I
ANGIOTENSINOGÉNIO
RENINA
ECA
IR
AT1 R
ANG. II
↓↓↓IR
ARAs
↓↑IECAs
PRAReninaAng IIAng I
↑ ↑↑↑
↑ ↑↑
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONAVisão actual – Eixo
Ang(1-7)
ANG II
ANG I
ECA
Mas R
ANTI-FIBROSEANTI-
PROLIFERAÇÃO
RENOPROTECTOR
↓ REMODELINGANTIARRITMIC
O
ANG 1-7
ANG 1-9
ECA 2
ECA
ECA 2
NEP
PEP
VASODILATAÇÃO
ANTI-TROMBÓTICO
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONAVisão actual – Acção fármacos do
SRAA
Mas R
AT4 RAT2 R
AT1 R
AT3 R
ANG II
ANG I
ECA
ANG 1-7
ANG 1-9
ECA 2
ECA
ECA 2
NEP
PEP
ANG III ANG IVAP-A
AP-N
Bradicinina
Fragmentos inactivos
?VASODILAT
AÇÃO MEMÓRIA
VASODILATAÇÃOANTI-
PROLIF.ANTI-
REMODEL.
PROLIFERAÇÃO
INFLAMAÇÃO
STRESS OXID
Efeitos celulares
Gene ATP6AP2locus Xp11.4
- ↑ actividade catalítica
renina- alteração conformacional e
↑ actividade da prorenina
- activação MAPK e ERK1/2
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONAVisão actual – SRAA Tecidual e
(P)RR
SRAA Intravascular
Tecidual
- CRESCIMENTO TECIDUAL
- “REMODELING”
- DESENVOLVIMENTO
- INFLAMAÇÃO
- HIPERTROFIA VASCULAR
- ESTIMULAÇÃO DA EXPRESSÃO DE GENES PRÓ-FIBRÓTICOS
(P)RR
Adaptado de Danser et. al. J Mol Med 2008; 86:655-658Ang I, angiotensina I; Aog, angiotensinogénio;
Proteolítica
Não-proteolítica
Prosegmento
Renina
Prorenina
Centro activo
AOG
ANG I
AOG ANG
I
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONAVisão actual – Activação da Pró-
renina
Receptor Prorenina
Ichihara et al. J Clin Invest 2004; 114:1128-1135; Ichihara et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:1950-1961Ichihara et al. Hypertension 2006; 47:894-900; Saris et al. Hypertension 2002; 39:573-577;
Nguyen G. J Mol Med 2008; 86:643-646; Danser et. al. J Mol Med 2008; 86:655-658
Membrana celular
Receptor Prorenina
Ang II
Efeitos prejudiciais
Hipertrofia ↑ níveisPAI - 1
↑ sínteseDNA
Activação
Fibrose
MAPKMAPK
MAPK, mitogen-activated protein kinasePAI-1, plasminogen activator inhibitor-1TGF-β1, transforming growth factor β1
ActivaçãoERK 1/2ERK 1/2
↑TGF-β1↑PAI-1
↑ Colagénio I
↑ Fibronectina
Fibrose
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONAVisão actual – Activação das vias
intracelulares
AOG
ANG I
(P)RRECA AT1
R
ANG II
Prorenina
IRHR
P
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONAPossíveis aplicações
terapêuticas do HRP
Inibe a via MAPK↓glomeruloesclerose
Melhoria das complicações vasculares:• Uveíte• Retinopatia em prematuros• Neovascularização da coroideia
Reduz as complicações vasculares
RIM
OLHO
DIABETES
?
AGRADECIMENTOS
Prof. Dr. Henrique Luz Rodrigues, FML
Dr. Lyle Olson, MD, Cardiologist, Mayo Clinic
Isabel Nazaré, Departamento Médico da Novartis Farma Portugal
BIBLIOGRAFIA Atlas, Steven, The Renin-Angiotensin Aldosterone System: Pathophysiological Role
and Pharmacologic Inhibition, J Manag Care Pharm. 2007;13(8)(suppl S-b):S9-S20 Ribeiro-Oliveira Jr, António, et al. The renin–angiotensin system and diabetes: An
update, Vascular Health and Risk Management 2008:4(4) 787–803 Buczo et al, Pharmacokinetics and pharmacodynamics of aliskiren, an oral direct
rennin inhibitor, Pharmacol Rep. 2008 Sep-Oct;60(5):623-31. Brown MJ, Aliskiren, Circulation. 2008 Aug 12;118(7):773-84. Danser et al., Prorenin anno 2008, J Mol Med. 2008 Jun;86(6):655-8. Nguyen G, Contrepas A., Physiology and pharmacology of the (pro)renin receptor,
Curr Opin Pharmacol. 2008 Apr;8(2):127-32 Batenburg et al., Prorenin and the (pro)renin receptor: binding kinetics, signaling and
interaction with aliskiren, J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2008 Sep;9(3):181-4. Ichihara et al., Drug discovery for overcoming chronic kidney disease: new therapy for
CDK by a (pro)rennin-receptor-blocking decoy peptide, J Pharmacol Sci. 2009 Jan;109(1):20-3.
Feldt et al., Prorenin and renin-induced extracellular signal-regulated kinase ½ activation in monocytes is not blocked by aliskiren or the handle-region peptide, Hypertension. 2008 Mar;51(3):682-8.
A APRESENTAÇÃO FINAL ESTÁ ANTES DESTE SLIDE.
JÁ SÓ FALTA FAZER A BIBLIOGRAFIA FINAL E TESTAR NO PC DA FAC.
TEMOS TAMBÉM DE DECIDIR SE COLOCAMOS AS REFERÊNCIAS NO
PRÓPRIO SLIDE OU NÃO.
AT4 RAT2 R
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
Visão actual – Outros péptidos
ANG II
ANG I
AT1 R
AT3 R
?VASODILAT
AÇÃO MEMÓRIA
VASODILATAÇÃOANTI-
PROLIF.ANTI-
REMODEL.
PROLIFERAÇÃO
INFLAMAÇÃO
STRESS OXID
ANG III ANG IVAP-A
AP-N
ANG III
ECA
Bradicinina
Fragmentos inactivos
SRAA local com componentes na retina e coroideia
Reduziu a doença vascular na uveite, retinopatia em prematuros e neovascularização da coroideia
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONAPatologia ocular
Inibidor do (P)RR
Monoterapia:
• retinopatia diabética,
• degeneração da mácula com a idade
• Combinação com iECA ou ARA II