Señales biológicas del hambre en los
trastornos de la conducta alimentaria (TCA)
Dra. Emma Adriana Chávez Manzanera
Departamento de Obesidad y Trastornos de la Conducta Alimentaria
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” 1
Regulación de la Ingesta de Alimentos
Cerebro
NPY
AGRP
Galanin
Orexin-A
dynorphin
Orexigénico
α-MSH
CRH/UCN
GLP-I
CART
NE
5-HT
Anorexigénico
s
Señales Centrales
Glucosa
CCK, GLP-1, Apo-A-IV Vagal aferente
Insulina
Ghrelina Leptina
Cortisol +
+
Tracto GI
T. Adiposo
Ingesta Alimentos
suprarrenales
Factores Externos
Emociones
Características de los alimentos
Estilo de vida
Ambiente
Mec de recompensa
Señales Periféricas Hígado
2
Woods S. & Alessio D. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(11):S37 –S50
(NPY/AgRP)
SNC - Hipotálamo
(POMC/CART)
3
Regulación del apetito (no homeostático)
Región cortical y subcortical
Sistema de estrés o castigo
Sistema hedónico (recompensa)
Egecioglu E. et al. Rev Endocr Metab Disord 2011;12:141:151
Hirschberg A. Maturitas 2012; 71:248-256 4
BDNF
SK3
NTRK
NR2B
CNR1
5
Péptidos de saciedad Efecto específico en
hambre *
CCK
GLP-1
PYY/PPP
Apo A-IV
Enterostatina
Bombesina/GRP/NMB
Oxintomodulina
Amilina
Disminución
Grelina
Aumenta *
Señales periféricas
6
Woods S. & Alessio D. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(11):S37 –S50
PVN
Señales
saciedad
Señales
adiposidad
LHA
Leptina
Insulina
CCK, GLP1, PYY, Apo AIV
Grelina
7
Fisiopatología de la AN
Desnutrición
Conductas
aberrantes
Estrés
biológico
•Electrólitos (K+, Ca++)
•Alteraciones
•cardiovasculares
•Alteraciones
neurológicas
•Alteraciones
musculo esqueléticas
• Alteraciones
gastrointestinales
•Alteraciones
endocrinológicas
Estrés
psicológico
8
Control endócrino y la composición corporal
H-H-Tirotropo
H-H-Gonadotropo
H-H-Corticotropo
H-H-Somatotropo
A. Sainsbury & L. Zhang. Obesity reviews 2011; 13:234-257
Méndez JP, Rev Invest Clin, 1989;41:337,344 9
Hirschberg A. Maturitas 2012; 71:248-256
Hormonas sexuales
Núcleo del
tracto solitario
10
E2
↑ CCK (> saciedad)
↓ Grelina (< apetito)
↑ sistema POMC/CART
↓ sistema NPY/AgPR
Progesterona/Testosterona
Estimulan el apetito, incrementa el número de
comidas pero no el tamaño de la ración.
Hirschberg A. Maturitas 2012; 71:248-256
Hormonas Sexuales
Regulan el comportamiento de la comida durante las diferentes
fases del ciclo menstrual, embarazo y lactancia.
11
H. Sexuales - Bulimia Nervosa -
↓ Regulación del sistema serotoninérgico
5-10% hiperandrogenismo por SOP
Polimorfismo en el gen Erβ
Hombres con TCA (predominio de BN)
Hirschberg A. Maturitas 2012; 71:248-25 12
En TCA los estudios son discordantes (↑, ↓, N)
GLP-1
GLP-2: (Polimorfismos en AN)
OXM: ↑ AN, esprue celíaco y DGY.
PYY
NMB: (Asociación con obesidad)
Blanchet R. et al. Appetite 2011;57:21-27
Woods S. & Alessio D. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(11):S37 –S50
Brambilla F et al. Psychiatry Research 2009;169:82-85
Dalvi P. & Belsham D. Endocrinology 2012;153(5):00-00
Misra M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2006;91_1027-1033
13
Keel P. et al. Archives general psychiatry 2007;64(9):1058-66
Geracioti T. et al. American Journal Psychiatry 1992;149;7:958-61
AN
CCK
Es directamente proporcional a la cantidad de calorías consumidas (1)
14
CCK
Woods S. & Alessio D. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(11):S37–S50
BN
15
Germain N. et al . JCEM 2010;95(6):3057-3062
Broglio F et al. Clin Endocrinol 2004;60:592-9
La administración exógena de grelina en pacientes con AN
Composición corporal
IMC (Kg/m2)
Masa grasa (%)
Parámetros hormonales
Leptina (mcg/lt)
GH (mIU/lt)
IGF-1 (mcg/lt)
17B-estradiol (ng/lt)
T3 libre (pmol/lt)
Cortisol (mcg(lt)
Grelina (pg/ml)
AN-P (n 10)
15.4
12.8
2.3
8.1
154
16.8
2.7
396
1100
AN-R (n 22)
15.2
9.2
2.8
11
162
13.2
2.8
363
4000
BN (n 16)
21.9
25.1
12.8
4.8
238
35
3.4
291
1150
Control (n 9)
20.9
27.7
12.0
4.7
266
56
3.5
261
2700
16
Señales de adiposidad
Kpwalsaka I. et al. Clinica Chimica Acta 2011;1702-1711
Clarke TK., et al. Clinical Pharmacology & Therapheutics 2012;91(2):181-189
Composición corporal
IMC (Kg/m2)
Masa grasa (%)
Tejido adiposo
Adiponectina (mcg/ml)
Insulina (mIU/ml)
Índice de HOMA
Leptina
AN-P (n 10)
17.1
19.6
39.8
17.8
3.9
16.8
3.3
AN-R (n 16)
14.5
12.3
50.9
13.9
3.2
13.2
1.2
BN (n 15)
21.9
27.8
19.9
4.8
5.9
35
8.2
Hipoleptinemia: Correlación con estados de hiperactividad
Control (n 12)
22.4
27.0
26.0
23.2
4.5
56
9.8
17
Realimentación: en 38 pacientes con AN con malnutrición
vs 13 Controles
Modan Moses et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1843-2007 18
Genética de los TCA (SNC)
Rask-Andersen et al. Brain Research Reviews 2010,62:147-164
Clarke TK et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2012;91(2):181-188
19
Neurotransmisores
Serotonina
Satietina
Dopamina
Norepinefrina
Canabinoides
Anorexigénico
Hiper/Hiporexia
Orexigénico
Rask-Andersen et al. Brain Research Reviews 2010,62:147-164 20
Genética de los TCA (Periféricos)
Rask-Andersen et al. Brain Research Reviews 2010,62:147-164
Clarke TK et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2012;91(2):181-188
21
Epigenética
Cambio en la expresión de genes con la dieta
Genes candidatos específicos en AN que sufren
alteración en la metilación vs controles incluyen los
genes dopaminérgicos: DRD2, DAT1.
Clarke TK et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2012;91(2):181-188 22
THE MINNESOTA STARVATION EXPERIMENT
36 voluntarios (1944-1945)
1. Período de inanición (24 sem)
2. Período de recuperación (12 sem)
Resultados:
Mimetizaron sintomatología de AN
Keys, A., et al. The Biology of Human Starvation. University of Minnesota Press, Minneapolis. 1950 23
Modelo ABA (Routtenberg)
↓ Leptina (Gelegen 07), ↑ cortisol (Bergh 1996)
Cepa C57BL/6J y DBA/2J
↑ DRD2 y ↓ niveles BDNF (Gelegen 08)
Routtenberg & Kuznesof. J Comparative and Physiological Psychology 1967;64(3):414-421
Gelegen C., et al. Genes, Brain and Behavior 2008;7:552-559 24
MOR-KO (μu-opioid receptor)
No hay correlación en humanos del gen OPRM1.
Sin embargo en estudios GWAS se encuentra
alterado OPRD1 (δ-opioid receptor gene)
Clarke TK et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2012;91(2):181-188
Anx/Anx (mutación heterocígota)
Disminución de neuronas del n-ARC por destrucción
células de la glia.
25
Inmune
57 pacientes con TCA y 13 controles
Acs vs α-MSH en 74% pacientes con AN vs 16% en
controles
¿etiología autoinmune?
FNT-a
Los niveles plasmáticos de FNT-a se encuentran
elevados en pacientes con AN (Nakai 1999)
Rask-Andersen et al. Brain Research Reviews 2010,62:147-164
Clarke TK et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2012;91(2):181-188
26
¿Hambre?
Metaanálisis en BN EMA (n=180)
“Eating when no physically hungry”
La perdida del control es independiente del hambre.
> Relación con los factores cognitivos y afectivos (negativo)
Haedt-Matt A & Keel P. International Jpurnal of Eating Disorders 2011;44(7):573-578 27
TCA ↔ Obesidad
TP BN TANE AN
% obesidad familiar 63% 33.8% 26% 13%
% obesidad infancia 28.9% 13% 12.2% 3.6%
Estudio retrospectivo,
transversal de 1383
Pacientes con TCA
Villarejo C., et al. Eur Eat Disorders Rev 2012;20:250-254 28
Conclusiones
Es difícil determinar si los péptidos y/o
neurotransmisores juegan un papel en la patogénesis
de la perdida de peso; o si los cambios en sus
concentraciones son una consecuencia de la
desnutrición crónica.
Los TCA son alteraciones del comportamiento muy
complejos que incluyen componentes genéticos y
ambientales.
29
Conclusiones
Los problemas de los estudios de asociación para TCA
son: pequeñas muestras de pacientes, lo cual deja una
gran muestra heterogenea y un bajo poder estadístico.
Las alteraciones funcionales son del todo reversibles
30