Sclerosi MultiplaSclerosi MultiplaSclerosi MultiplaSclerosi Multipla
Prof. Lorenzo PinessiProf. Lorenzo Pinessi
Dipartimento di Neuroscienze e Salute MentaleDipartimento di Neuroscienze e Salute MentaleDipartimento di Neuroscienze e Salute MentaleDipartimento di Neuroscienze e Salute MentaleAO Città della Salute e della ScienzaAO Città della Salute e della Scienza
& Università di Torino& Università di Torino& Università di Torino& Università di TorinoCentro Sclerosi MultiplaCentro Sclerosi Multipla
Neurologia INeurologia I
2La Sclerosi MultiplaLa Sclerosi MultiplaÈ una malattia infiammatoriaÈ una malattia infiammatoria cronica demielinizzante, a patogenesi autoimmune, che colpisce il sistema nervosocolpisce il sistema nervoso centrale con decorso variabile, spesso progressivamente invalidante.invalidante.
StoriaDescritta nel XIX secolo da Jean-Martin Charcot (sclérose en
l )plaques). Triade sintomatologica: nistagmo, tremore intenzionale, parola scandita.
SM: DefinizioneSM: Definizione
MalattiaMalattia infiammatoriainfiammatoria cronicacronica delladella mielinamielina centrale,centrale,mediatamediata dada LinfocitiLinfociti CDCD44+,+, probabilmenteprobabilmente scatenatascatenatadada unouno oo piùpiù agentiagenti esogeniesogeni inin unun soggettosoggetto
ii ibilibil LL if iif i li i hli i hgeneticamentegeneticamente suscettibilesuscettibile.. LaLa manifestazionemanifestazione clinicheclinichesonosono rappresentaterappresentate dada segni/sintomisegni/sintomi focali,focali, multifocali,multifocali,
i di ii di i i t tii t tiepisodiciepisodici oo persistentipersistenti..
Blumhardt LD. Dictionary of Multiple Sclerosis. Martin Blumhardt LD. Dictionary of Multiple Sclerosis. Martin Dunitz ed. London UK. SSIF 2004Dunitz ed. London UK. SSIF 2004
5L’epidemiologia della Sclerosi Multipla
• La prevalenza della malattia segue una distribuzione con gradiente crescente dalle zone equatoriali verso i poli: la prevalenze più alte si registrano nei
Sclerosi Multipladalle zone equatoriali verso i poli: la prevalenze più alte si registrano nei paesi nordici (Nord Europa, Canada, USA) e nel sud del mondo (Oceania, Sud-Africa), e si riducono drasticamente in Africa, Sud-est asiatico
6
L’ id i l i d ll S l i M lti l
• Prima causa di disabilità neurologica dei giovani adulti
L’epidemiologia della Sclerosi Multipla
Prima causa di disabilità neurologica dei giovani adulti• Prevalenza di circa 2,5 milioni di pazienti SM nel mondo
in Italia è di circa 61.000• In Italia ci sono 1800 nuovi casi ogni anno1
• La regione più colpita in Italia è la Sardegna• Età d'esordio tipicamente compresa tra 20-40 anni• Le donne sono colpite due- tre volte più degli uomini
1=Dato AISM 2010
SM: TIPI di DECORSOSM: TIPI di DECORSOSM: TIPI di DECORSOSM: TIPI di DECORSOSM recidivante-remittente SM primariamente progressiva
10 %
SM secondariamente progressiva SM recidivante progressivaSM secondariamente progressiva
< 5%
SM recidivante progressiva
SM: IL RUOLO DEL SISTEMA SM: IL RUOLO DEL SISTEMA IMMUNITARIOIMMUNITARIOIMMUNITARIOIMMUNITARIO
2- ROTTURA DELLA2 ROTTURA DELLABARRIERA EMATOENCEFALICA1- ADESIONE
DI CELLULE TAUTOREATTIVE
Cellula T autoreattiva
AUTOREATTIVE
Monocita
Cellula T autoreattiva
3 INFIAMMAZIONE4 DEMIELINIZZAZIONE
Astrocita
PRODUZIONE DI MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE
E DI AGENTI DEMIELINIZZANTIAstrocita
SM: aspetti fisioSM: aspetti fisio--patologicipatologici
•• PerPer demielinizzazionedemielinizzazione sisi intendeintende laladi t idi t i i li l t t lt t l d lld ll iidistruzione,distruzione, parzialeparziale oo totale,totale, delladella guainaguainamielinicamielinica deglidegli assoniassoni..
•• LaLa demielinizzazionedemielinizzazione determinadetermina ununLaLa demielinizzazionedemielinizzazione determinadetermina ununrallentamentorallentamento /azzeramento/azzeramento delladellaconduzioneconduzione deglidegli impulsiimpulsi elettricielettriciconduzioneconduzione deglidegli impulsiimpulsi elettricielettriciattraversoattraverso lele vievie deldel sistemasistema nervosonervosocentralecentralecentralecentrale..
La SM:La SM:La SM:La SM:demielinizzazione e danno assonaledemielinizzazione e danno assonale
Trapp et al, 1998
Centro SM, S.C. Neurologia 2 DU, Direttore Prof. L. PinessiCentro SM, S.C. Neurologia 2 DU, Direttore Prof. L. PinessiDipartimento di Neuroscienze, A.O. Città della Salute e della Scienza di TorinoDipartimento di Neuroscienze, A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino
Com’è cambiata la sclerosi multiplaCom’è cambiata la sclerosi multiplaCom è cambiata la sclerosi multipla Com è cambiata la sclerosi multipla nelle ultime decadi?nelle ultime decadi?
EpidemiologiaEpidemiologiap gp gPatogenesiPatogenesiDiagnosiDiagnosiDiagnosiDiagnosiTerapiaTerapia
Prognosi?Prognosi?
EpidemiologiaEpidemiologiaEpidemiologiaEpidemiologiaDistribuzione della malattia variabile nelle diverse
fi haree geograficheAree ad alta (>30/100000); media (5-30); bassa (<5/100000) prevalenza
Da: Compston A, Confraveaux C, McAlpine textbook of Multiple Sclerosis
Variabilità di distribuzioneVariabilità di distribuzione
SM: malattia “nordica”-> la distribuzione della l i è l i d ll di i i d i imalattia è la traccia della disseminazione dei geni
“nord Europei”
Da: Compston A, Confraveaux C, McAlpine textbook of Multiple Sclerosis
VR P: 106,6/100000
PD P: 80,5/100000Ranzato, 2003
FE P:120/100000
VR P: 106,6/100000Gajofatto, 2013
FE P:120/100000I: 3,8/100000
Granieri, 2007
FR P 95/100000FR P: 95/100000Millefiorini, 2010
SA P: 71,6/100000P: 224/100000I: 4,31/100
Iuliano, 2008Da: Rosati; Neurolog Sci, 2001
Sardu; 2012
CT P: 127,1/100000I :7/100000
CL P: 165,8/100000I: 9 2/100000 Nicoletti, 2011 I: 9,2/100000
Grimaldi, 2007
PREVALENZAPREVALENZAINCIDENZARAPPORTO TRA I SESSIGRADIENTE NORD SUDGRADIENTE NORD SUD
C ’è bi t l l i lti lC ’è bi t l l i lti lCom’è cambiata la sclerosi multipla Com’è cambiata la sclerosi multipla nelle ultime decadi?nelle ultime decadi?nelle ultime decadi?nelle ultime decadi?
EpidemiologiaEpidemiologiaPatogenesiPatogenesiPatogenesiPatogenesiDiagnosiDiagnosiT iT iTerapiaTerapia
Prognosi?Prognosi?gg
STUDI di GENOME WIDE ASSOCIATION
C 50 l i i l i i i d ll i i i i lCa 50 loci coinvolti in vario modo nella risposta immunitaria e nel metabolismo della vitamina D
EBSTEIN BARR VirusEBSTEIN BARR Virus– 100% pazienti MS sono positivi per Ab anti EBV– La mononucleosi presenta analoga distribuzione geografica dellaLa mononucleosi presenta analoga distribuzione geografica della
SM– I soggetti che hanno contratto mononucleosi hanno un rischio di
sviluppare SM pari a 2 3 x rispetto ai soggetti che hanno contrattosviluppare SM pari a 2,3 x rispetto ai soggetti che hanno contratto infezione asintomatica
– Il rischio di contrarre SM dovrebbe essere nullo nei pazienti che non sono venuti in contatto con EBV intermedio in chi hanon sono venuti in contatto con EBV, intermedio in chi ha contratto infezione asintomatica, elevato in chi ha contratto mononucleosiRecentemente dimostrate cellule T che crossreagicono e cross– Recentemente dimostrate cellule T che crossreagicono e cross riconoscono antigeni di EBV ed antigeni della proteina basica della mielina a supporto di un meccanismo di mimetismo molecolare.
in utero infanzia adolescenza età adulta
HLA
Predisposizione genetica Tratto MS/ endofenotipo Esordio clinico
Esposizione solareHLA
HLA
p zSupplementazione di vit. DDieta ricca in olio di pesce
HLALoci di sucettibilità non HLASesso femminile
EBVAltri virus?Deficit di vit D
EBVAltri virus?Sesso femminile
Mese di nascitaNascita ad alte latitudini
Deficit di vit. DResidenza ad alte latitudini
Mimetismo molecolareMimetismo molecolare
I tti ti t di ti i t i it iIn soggetti geneticamente predisposti, una risposta immunitaria diretta contro il virus avrebbe anche come bersaglio COMPONENTI DELL’OSPITE che presentino somiglianze con l’agente infettivo
3,26%
2,13%
3 10%3,10%
Radiol Med. 2012 Aug;117(5):855-64. Epub 2012 Jan 7.Prevalence study of chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis: preliminary data.multiple sclerosis: preliminary data.Floris R, Centonze D, Fabiano S, Stefanini M, Marziali S, Del Giudice C, Reale CA, Castelli M, Garaci F, Melis M, Gandini R, Simonetti G.
RESULTS:RESULTS: CCSVI was detected in 55% of patients in the MS group and 35% in the control group; the difference was not statistically significant (p=0.089).
Neurol Res. 2012 Oct;34(8):770-9. CSVI is associated with multiple sclerosisCSVI is associated with multiple sclerosis.Morovic S, Zamboni P.RESULTS:RESULTS: Studies of prevalence show a great variability in prevalence
of CCSVI in MS patients Ho e er a recent metaof CCSVI in MS patients. However, a recent meta-analysis assessed an over 13 times increased prevalence in MS Global hypoperfusion of the brain and reducedin MS. Global hypoperfusion of the brain, and reduced cerebral spinal fluid dynamics in MS was shown to be related to CCSVI. Post-mortem studies show a higher gprevalence of intraluminal defects in the main extracranial vein in MS patients in respect to controls.
C ’è bi t l l i lti lC ’è bi t l l i lti lCom’è cambiata la sclerosi multipla Com’è cambiata la sclerosi multipla nelle ultime decadi?nelle ultime decadi?nelle ultime decadi?nelle ultime decadi?
EpidemiologiaEpidemiologiaPatogenesiPatogenesiPatogenesiPatogenesiDiagnosiDiagnosiT iT iTerapiaTerapia
Prognosi?Prognosi?gg
DiagnosiDiagnosi
1983
2001
2005
2010
DiagnosiDiagnosiDisseminazione nello spazio
Almeno 3 dei seguenti:g
1 lesione captante gadolinio o 9 lesioni iperintense in T2 almeno 1 lesione sottotentorialealmeno 1 lesione iuxtacorticalealmeno 3 lesioni periventricolari
2001
20052005
1 o piu lesioni T2 in almeno 2 delle 4 aree: periventricolari iuxtacorticali sottotentorialiperiventricolari, iuxtacorticali, sottotentoriali, midollari 2010
Immagini da: www.risonanzamagneticasm.it/risonanza-magnetica (sito SIN)
Disseminazione nel tempoa. una lesione assumente gadolinio in una
sede non implicata nell’attacco, a tre mesi dall’ esordio dell’ attacco
2001
b. una nuova lesione iperintensa in T2 ad almeno sei mesi dall’attacco
a. una lesione assumente gadolinio in una sede non implicata nell’attacco, a tre mesi
2005dall’ esordio dell’ attacco
b. una nuova lesione iperintensa in T2 in l i i t ti d
2005
qualsiasi momento a partire da un esame di riferimento effettuato ad almeno un mese dall’ esordio clinico
Simultanea presenza di una lesione captante ed una non captante gadolinio, asintomatica
l i T2 l i t t2010
2010o una nuova lesione T2 o una lesione captante gadolinio rispetto ad una RMN basale
Immagini da: www.risonanzamagneticasm.it/risonanza-magnetica (sito SIN)
GRAZIE PER L’ATTENZIONEGRAZIE PER L’ ATTENZIONE
Centro SM, S.C. Neurologia 2 DU, Direttore Prof. L. PinessiDipartimento di Neuroscienze, A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino
InterferoneInterferone ββ nella sclerosinella sclerosiInterferone Interferone ββ nella sclerosi nella sclerosi multipla:multipla:pp
follow up a lungo terminefollow up a lungo termine
Gli outcomes a breve periodo predicono gli outcomes a distanza?
Esistono misure surrogate acquisibili nel breve i d h i i d di di lperiodo che siono in grado di predire l’
evoluzione futura nei pazienti in terapia immunomodulante?
Quanto a lungo deve essere mantenuta la terapia?
Effetti a lungo termine della Effetti a lungo termine della Sclerosi Multipla (MS)Sclerosi Multipla (MS)
Accumulo di disabilità– Fisica– Neuropsicologica
Ridotta qualità di vitaRidotta qualità di vita
Ridotta aspettativa di vita *
* Tradizionalmente parametro non considerato dai neurologi e rischio poco percepito dal paziente
25
LA SCLEROSI MULTIPLA RIDUCE L’ ASPETTATIVA DI VITA (7-12 ANNI)
DATI IN P.TI NON DMT-TREATED
60
p < 0.001
49,550
60
p =0.001Tempo dall’esordio a DSS 10 (morte) 42,2
40
10 (morte)
29,230
20
10
0 1 2 ≥ 3Relapses nei primi due anni
Da: The London Ontario Natural History Cohort (n=806). Scalfari et al, Brain 2010; 133: 1914-1929
Estensione degli studi a breve termine dei DMDs Estensione degli studi a breve termine dei DMDs in RRMSin RRMSin RRMSin RRMS
Terapia N° of pts (Retention rate
%)
Durata del Follow-up
IFNβ-1 aI.M. weekly 122 (40%) 15y
(Bermel, 2010)122 (40%) y
IFNβ-1 a s.c3 times weekly(Kappos, 2006) 382 (68%) 8y
IFNβ-1 b s.c E.O.D. 328 (88%) 16y
(Ebers, 2010)328 (88%) 16y
GAS.C. daily
(Ford, 2010)150 (60%) 15y
IFNN β1aa s.c:LLTFU
8 aa.
PRISMS: Long-term follow-up
I pazienti trattati sin dall’ inizio accumulano disabilità più lentamenteaccumulano disabilità più lentamente
dei pazienti trattati tardivamente
PRISMS: Long-term follow-up
20 La percentuale di pazienti relapse free è più del doppio nel gruppo trattato ad alto dosaggio, rispetto
15
(%)
15.4 al placebo
10
apse
-fre
e
8.16 5
5
Rela 6.5
0sc IFN β-1a sc IFN β-1a Placebo/IFN β-1a
Kappos L et al. Neurology 2006;67:944–53
44 tiw (n=136) 22 tiw (n=123) (n=123)
PRISMS: Long-term follow-up
p=0.002p=0.114
25%
)
20
15in B
OD
(%
15
10
n ch
ange
i
5Med
ian
sc IFN β-1a 44 ti (n 125)
sc IFN β-1a 22 ti (n 114)
Placebo/IFN β-1a (n 110)
0
44 tiw (n=125) 22 tiw (n=114) (n=110)
Kappos L et al. Neurology 2006;67:944–53
LTFU 21 anni: tempo dalla randomizzazione alla morte
Il trattamento precoce con IFNb1b i i dIFNb1b si associa ad una riduzione del 46,8% del rischio di mortalità a 21 anni in confronto con il trattamento iniziale con placebo
IFNβ1b 250 μcg
HR 0,532 (CI 0,314-0,902)
placebo
( )
p= 0,0173
da: Poster Goodin et al AAN 2011
Cause di morteCause di morteEtà media al decesso: 51, 8 anni
Causa di morte determinata per 83% dei pazienti (67/81)
Causa di morte:– Correlata alla SM: 81% (54/67)– Altre cause
Nessuna categoria /causa di morte over rappresentataNon casi di morte inusualiNon casi di morte inusuali6 morti precoci per cae 10 per malattia vascolare
Bayer HealthCare data on file, July 6, 2011 update
Dati sulla progressione 113 pazienti raggiungono EDSS 6: gg g45,6%, 38,8%, 45,8%rispettivamente nei gruppi placebo, 50 e 250 mcg. (non significativo)*
Tempo medio al raggiungimento di gg gEDSS 6:
14,5; 12,8 e 16,1 anni
<10 % 10 - 79%> 80%12,4 14,95 20,122* Non vi è evidenza che il ritardo
16
18
20
Tempo mediano dall'esordio dei
sintomi a EDSS=6
nel trattamento abbia un impatto sulla disabilità
Ebers et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010; 81:907-912. 10
12
14EDSS=6
<10 % 10 - 79% > 80%
Studio LTF: esposizione a Betaferon19Studio LTF: esposizione a Betaferon
17
18Ma…il trattamento continuativo è la causa o l’ effetto del
miglior decorso? (il paziente responder è motivato a continuare il trattamento)
15
16Tempo mediano dall'esordio dei sintomi a SMSP
il trattamento)
13
14
12<10 % 10 - 79% > 80%
esposizione a Betaferon
Ebers et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010; 81:907-912.
Dati da una coorte italiana di pazienti SMRR
Tempo dalla prima visita a EDSS di 4* in pazienti trattati** vs. non trattati (studio osservazionale)
0 3027.8%
0,20
0,25
0,30m
ulat
iva
20.5%
Gruppo non trattato (n=401)
0,10
0,15
obab
ilità
cum
Gruppo trattato (n=1,103)
20.5%
0,00
0,05
1 2 3 4 5 6 7
Pro
Follow up (anni)
P = 0.0174
*Propensity score-adjusted survival curves for end point **IFNB-1a i.m. n=444; IFNB-1a s.c. 22mcg n=407, 44mcg n= 72; IFNB-1b n=180
Follow-up (anni)
Il trattamento con IFNB influenza la progressione della disabilità
Trojano et al. Ann Neurol 2007
Il trattamento con IFNB influenza la progressione della disabilità
GRAZIE PER L’ATTENZIONEGRAZIE PER L’ ATTENZIONE
Centro SM, S.C. Neurologia 2 DU, Direttore Prof. L. PinessiDipartimento di Neuroscienze, A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino
2.Radiol Med. 2012 Aug;117(5):855-64. doi: 10.1007/s11547-011-0767-5. Epub 2012 Jan 7.Prevalence study of chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis: preliminary d tdata.Floris R, Centonze D, Fabiano S, Stefanini M, Marziali S, Del Giudice C, Reale CA, Castelli M, Garaci F, Melis M, Gandini R, Simonetti G.SourceDipartimento di Diagnostica per Immagini, Imaging Molecolare, Radiologia Interventistica e Radioterapia, Roma, ItalyItaly.AbstractPURPOSE: This study aimed to evaluate the prevalence of chronic cerebrospinal venous insufficiency (CCSVI) in patients with multiple sclerosis (MS).MATERIAL AND METHODSMATERIAL AND METHODS: From November 2009 to February 2010, 74 participants (40 MS patients and 34 healthy controls) were enrolled in a randomised singleblind prospective study. All participants underwent ultrasonography (US) to detect signs of CCSVI.RESULTS: CCSVI was detected in 55% of patients in the MS group and 35% in the control group; the difference was not statistically significant (p 0 089)statistically significant (p=0.089).CONCLUSIONS: In our experience, a slight difference exists in the prevalence of CCSVI between MS and healthy controls, but it is not as yet clear which parameters may be most significant. This preliminary study failed to show a statistically significant difference in the prevalence of CCSVI among patients affected by MS. It did, however, reveal a tendency that requires a larger number of patients to achieve statistically significant resultsrequires a larger number of patients to achieve statistically significant results
1992: HSC in 2003: NPC in 2007: MSC in MS patients EAE EAE (ev, intrathecal)
iPS?
1997: HSC in MS patients
2005: MSC in EAE
NPC in monkeysMS patients EAE