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RESPOSTA INFLAMATÓRIA
Augusto SchneiderCarlos Castilho de Barros
Faculdade de NutriçãoUniversidade Federal de Pelotas
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INFLAMAÇÃO
É uma reação dos tecidos a uma agente agressor caracterizada morfologicamente pela saída de elementos do
sangue e líquidos para o interstício - leucócitos
Agentes inflamatórios – promovem a síntese de moléculassinalizadoras que induzem os mediadores inflamatórios, resultando emsaída de plasma e leucócitos dos vasos e em estímulos para reparar osdanos produzidos pelas agressões.
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INFLAMAÇÃO
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INFLAMAÇÃO
Eventos:
Irritação – liberação dos mediadoresPresença de microorganismo, queimadura, lesão física, etc
Modificações vasculares locais
Exsudação plasmática e celular
Lesões degenerativas e necróticas
Eventos que terminam o processo
Fenômenos reparativos
Processo
ordenado
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INFLAMAÇÃO
Sinais cardinais:Calor Rubor Tumor Dor
Baseados em observações de inflamações agudas em órgãos passíveis de visualização a olho nu
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FENÔMENOS IRRITATIVOS
Toda inflamação começa com uma irritação
1) Agente biológico (PAMP – pathogen associated molecular pattern)
2) De qualquer natureza, e induz os tecidos agredidos a liberarmoléculas que indicam a presença de agressão (DAMP – damageassociated molecular pattern)
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FENÔMENOS IRRITATIVOS
PAMP DAMPVírus HMGB1
Lipopolissacarídeos (LPS) ATP, ADPβ-Glicano DNAFlagelina Prot. de choque térmico
Glicoproteínas de membrana Radicais livres
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FENÔMENOS IRRITATIVOS
A intensidade e o tipo de agressão irá direcionar a resposta inflamatória
Alguns mediadores são mais universais
Com a progressão agentes anti-inflamatórios também são produzidos
As células do exsudato são a principal fonte dos mediadoresEstão próximas ao foco de irritação
Mediadores liberados – pró-inflamatóriosTem meia vida curta – continuação do estímulo
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FENÔMENOS IRRITATIVOS
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FENÔMENOS IRRITATIVOS
Patógenos Dano tecidual
Retroalimentação
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FENÔMENOS IRRITATIVOS
1. Iniciam a liberação de mediadores da inflamação
2. A inflamação progride porque os mediadores pró-inflamatóriosprecedem ou sobrepujam os de efeito anti-inflamatórioPersistência do fator causador
3. Células do exsudato são importantes fonte de mediadores dainflamaçãoSecretam muito mais mediadores da inflamação
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RESPOSTA IMUNITÁRIA
Mecanismo de defesa do organismo, desenvolveu-se para reconheceros mais variados agentes agressores por meio de receptores.
Os passos iniciais da resposta imune involvem a chamada respostaimune inata.Repertório limitado (fatores pré-definidos)Responde de maneira inespecífica as agressões
É acionada imediatamente, reconhece uma gama grande de invasores ecom seus mecanismos de amplo espectro é capaz de conter váriostipos de agressão.
Resposta inflamatória Resposta imune inata
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RESPOSTA IMUNITÁRIA INATA
Componentes celulares e humorais
Celulares: Humorais
Circulação Sistema de coagulaçãoNeutrófilos Sistema complementoBasófilos Mediadores lipídicosEosinófilos Citocinas/quimiocinasMonócitos Proteínas de fase agudaCélulas NKCélulas dendríticasResidentes em tecidosMastócitosCéls. epiteliaisCéls. endoteliaisFibroblastos
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RESPOSTA IMUNITÁRIA INATA
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RESPOSTA IMUNITÁRIA INATA
Componentes celulares e humoraisda resposta imune inata/resposta inflamatória
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COMPONENTES CELULARES
Neutrófilos PMN
Saem dos vasos durante a agressão, céls. mais numerosas, produzem muitas citocinas e fagocitam agentes invasores
Mastócitos
Possuem granulos de histamina – liberados no estimulo da inflamação, causam vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular
Células residentes em tecidos (macrófagos)Quase todas tem capacidade de reconhecer a agressão e produzir os mediadores da inflamação (TNF-α, IL-1, IL-6)
Ex.: tec. muscular, adiposo, epitelial
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COMPONENTES CELULARES
Endotélio
Controla a saída de plasma e leucócitos
Saída de leucócitos depende de moléculas de adesão
Ativadores de células endoteliais:
IL-1, TNF-α, IL-17, IL-18 e INF-γ → Citocinas pró-inflamtórias
Recebidos na face externa e resposta produzida na face luminal
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COMPONENTES CELULARES
Substâncias ativadoras liberadas pela agressão
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COMPONENTES CELULARES
Endotélio
Produz vasodilatadores (PGI2 e NO) e vasoconstritores (endotelinas)
Controlam o fluxo na microcirculação
Importante no controle da coagulação sanguínea
Atividade pró-coagulante durante a inflamação
Diminuição da velocidade da microcirculação favorece a ativação e
migração das células de defesa
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COMPONENTES HUMORAIS
Presentes no plasma ou no espaço extracelular dos tecidos
Sistema de coagulação sanguínea
Polimerização do fibrinogênio em fibrina pela trombina, auxilia na
migração das células de defesa, barreira para entrada de patógenos
Sistema complemento
Sistema em cascata de proteínas que culmina com formação de um poro
na membrana levando a morte celular.
Produzidos no figado e inativos na circulação
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COMPONENTES HUMORAIS
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COMPONENTES HUMORAIS
Sistema complemento
Proteínas do complemento ativadas também tem ação na inflamação
C2a – vasodilatador e aumenta permeabilidade vascular
C3a, C4a, C5a – induzem liberação de mastócitos, quimiotáticos para
neutrófilos PMN
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COMPONENTES HUMORAIS
Mediadores lipídicos
PGI2 – antiagregadora plaquetária e vasodilatadora
TXA2 – agregante plaquetário e vasodilatador
PGE2 – vasodilatadora
PGF2α – vasoconstritora e aumenta a permeabilidade vascular
Derivado do ômega-6 (ác. linoleico)
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COMPONENTES HUMORAIS
Mediadores lipídicos
Derivados do ômega-3Ac. Linolênico, eicosapentaenoico,
docosapentaenóico
Meloxicam
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COMPONENTES HUMORAIS
Mediadores lipídicos
Leucotrienos são quimiotáticos, aumentam a permeabilidadevascular e causam vasodilatação
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COMPONENTES HUMORAIS
Citocinas (interleucinas)
Regulam e determinam a resposta imune inata e adaptativa
São sintetizadas por células diversas (leucócitos, endotélio, cels estromais)
As citocinas são redundantes em seus efeitos (sinalização intracelular comum)
Tem efeitos diferentes em células diferentes
Um mesmo receptor pode se ligar a mais de uma citocina
Pró-inflamatórias: IL-1, TNF-α, IL-6, IL-18
Anti-inflamatórias: IL-10, TGF-β, IL-4
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COMPONENTES HUMORAIS
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COMPONENTES HUMORAIS
Quimiocinas
Citocinas quimiotáticas
Tem atrair e direcionas migração celular para o foco da inflamação
Criam um gradiente de concentração que é máximo no foco da inflamação
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COMPONENTES HUMORAIS
Quimiocinas
Citocinas quimiotáticas
Direção da quimiotaxia
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COMPONENTES HUMORAIS
Receptores de membrana
Receptores TLR (Toll-like receptors) – 10 membros – reconhecem e interagem
com as PAMP
Principal fator nesta via intracelular é o NFκB
Ativa genes pró-inflamatórios e de sobrevivência celular
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COMPONENTES HUMORAIS
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COMPONENTES HUMORAIS
Sua ativação é bloqueada por Omega-3
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RESPOSTA SISTÊMICA A AGRESSÃO LOCALIZADA
Resposta localizada induz também uma resposta sistêmica
Induzem alterações metabólicas, de temperatura, de apetite, etc.
Respostas também inespecíficas
Conhecida como reação de fase aguda (resposta de fase aguda)
Estimulada principalmente por IL-1, TNF-α, IL-6 (circulantes)
Possuem receptores no hipotálamo
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RESPOSTA SISTÊMICA A AGRESSÃO LOCALIZADA
Proteínas de fase aguda
Atuação dos mediadores inflamatórios no tecido hepático
Auxiliam na adaptação metabólica sistêmica
Diminuição:
Albumina, paraoxonase
Aumento:
Proteína precursora de amilóide, ceruloplasmina, haptoglobina
Podem se elevar até 50 vezes a taxa normal
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FENÔMENOS VASCULARES
São representados por modificações vasculares da microcirculação comandadas por mediadores liberados durante a fase irritativa
Responsáveis pelo fenômeno de rubor observado macroscopicamente
1. Vasodilatação arteriolar por ação da histamina, e mantida por prostaglandinas eleucotrienos – hiperemia ativa e fluxo sanguíneo rápido
2. Vênulas menores dilatam-se, mas as maiores sofrem pequena constrição,aumentando a pressão hidrostática, aumento da permeabilidade vascular, exsudaçãode plasma para o interstício
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FENÔMENOS VASCULARES
Alterações hemodinâmicas aumentam a permeabilidade vascularAumento da exsudação de plasma para o interstício
Começa a ocorrer hemoconcentraçãoHiperemia ativa se torna hiperemia passiva de fluxo lento
Hipóxia local e aumento de catabólitosIntensificação da vasodilatação e abertura de capilares
No inicio da fase de fluxo lento os leucócitos começam a sofrer marginalizaçãoVai auxliar no processo de adesão e diapedese
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INFLAMAÇÃO
Eventos:
Irritação – liberaçãos dos mediadoresPresença de microorganismo, queimadura, lesão física, etc
Modificações vasculares locais
Exsudação plasmática e celular
Lesões degenerativas e necróticas
Eventos que terminam o processo
Fenômenos reparativos
Processo
ordenado