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François Corbin, MD/PhD
Professeur agrégé,
Université de Sherbrooke
Recherche clinique chez les individus avec syndrome de l’X fragile;
le Québec se mobilise
Plan de la présentation
• La francophonie au Québec / Canada
• Mobilisation et naissance de X fragile Québec / Clinique de référence
• Clinique X fragile de Sherbrooke
– Composition / mandats actuels et objectifs futurs
– Projet SAX
– Projet LovaX (essai clinique lovastatine)
• Conclusions et perspectives
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Le français en Amérique du Nord
7,3 M de francophones au Canada (22%)
6,3 M au Québec
1,0 M hors-Québec
Aux États-Unis: 316 M~ 200 K en Louisiane~ 200 K en Nouvelle Angleterre
1,0 M hors-Québec
Belgique Québec
• Population: 11,2 M
• Superf: 30 500 km2
• Densité: 363,6/km2
• 8e
• Population: 8,2 M
• Superf: 1,35 M km2
• Densité: 5,79 / km2
• 237e (s’il devenait un pays!)
• Canada: 3,7 / km2
SuperfX 44 =
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Le « père » du X fragile au Canada
• Médecin de famille
• Deux fils avec Syndrome du X fragile
• 1997: Fondation de Recherche X fragile au Canada
• 1ère Clinique X fragile (Toronto)
• 2009: Étude ouverte avec minocycline
Dr Paribello
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Clinique / Association Québec
• Les premiers balbutiements…
Geneviève Côtémère d’Arthur François Corbin
Entrevue téléphonique
conjointe 15 fév. 2011http://ici.radio-canada.ca/emissions/lapres-midi_porte_conseil/2010-2011/chronique.asp?idChronique=134739
http://ici.radio-canada.ca/emissions/lapres-midi_porte_conseil/2010-2011/chronique.asp?idChronique=134739
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1er Symposium X fragile au Québec
• 120 participants
Vincent des Portes
Edouard Khandjian
Carlo Paribello
http://ici.radio-canada.ca/regions/estrie/2011/10/30/001-sherbrooke-symposium-syndrome-x-fragile.shtml?keepThis=true&TB_iframe=true&height=650&width=800&caption=Radio-Canada+%7C+R%C3%A9gional
Gail Ouellette
Asso. de parents X fragile Québec
• Site Web http://xfragilequebec.org
• Groupe Facebook
–X fragile Québec
–X fragile francophonie
• Soutien familles
• Représentation
• Pique-Nique annuelle
• Symposium printemps 2015 ?
http://ici.radio-canada.ca/regions/estrie/2011/10/30/001-sherbrooke-symposium-syndrome-x-fragile.shtml?keepThis=true&TB_iframe=true&height=650&width=800&caption=Radio-Canada+|+R%C3%A9gionalhttp://xfragilequebec.org/
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Clinique X fragile Québec
• Née en avril 2012
• Dédiée aux familles affectées par le syndrome de l’X fragile
–Enfants X fragile
–Adultes X fragile
–Porteurs de prémutation
• Aucune restriction sur la provenance
• Aucune référence n’est nécessaire
Centre de Recherche du CHUS
Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke
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Campus Santé de l’UdeS
Faculté de Médecine
Pavillon d’enseignement
CHUS
Logo de la clinique
Lien avec la recherche
Dessert la provincede Québec surtout(anglais / français)
Couleurs de l’UdeS
X Fragile
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Équipe
• Coordonnatrice: Sylvie Auger
• Neuropédiatre: Dre Émilie Riou
• Généticien: Dr Sébastien Lévesque
• Psychiatre: Dr Jean-Yves St-Pierre
• Neurologue: Dre Marie-France Rioux
• Orthophoniste: Paul-André Drouin
• Neuropsychologue: Sophie Gagnon
Mandats actuels
• Évaluation et suivi à long terme des individus avec syndrome du X fragile
–Évaluation médicale multidisciplinaire
• Neuropédiatrie, génétique, psychiatrie
–Conseils/support aux familles
–Optimisation du traitement
• Participation à des projets de recherche dont des essais cliniques
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Objectifs à long terme
• Créer un réseau d’intervenants à la grandeur de la province
• De concert avec X fragile Québec
–Produire des guides de pratique / plan d’intervention en français
–Facilité l’intégration / l’épanouissement
• Période pré-scolaire
• Période scolaire
• Début de vie adulte
Activités de la clinique
• Création d’un registre de familles
• Projet SAX
• Participation à 4 essais cliniques
– Inhibiteurs mGluR5
• AFQ056 (Novartis): essai P/C
• AFQ056 (Novartis): essai ouvert
• RO4917523 (Roche): essai P/C
– Inhibiteur ERK
• Lovastatine (générique): essai ouvert (LovaX)
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LE PROJET SAX
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FMRP chez les individus avec X
fragile
Control females(n=62)
Control males (n=63)
Fragile X females(n=12)
Fragile X males(n=35)
0
10
20
30
40
50
60
[FM
RP
] p
g/1
06 p
lts
)
*p
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FMRP chez les individus avec DI
non X fragile
0
10
20
30
40
50
60
FMR
P (
pg
/M p
lts)
ID subjects Controls
PARTICIPER À UN ESSAI
CLINIQUE
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Qu’est-ce qu’un essai clinique?
• Recherche impliquant la participation de personnes
• Vise à répondre à des questions scientifiques visant à mieux prévenir, diagnostiquer ou traiter une maladie.
• Fait suite à des études exhaustives chez les animaux.
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Protocole de recherche
• Exigences des comités d’éthique
–Preuve d’efficacité science de base (modèle animal)
–Exige le plus petit nombre de participants
–Durée d’étude la plus courte possible
–Les résultats attendus doivent surpasser les effets secondaires possibles
Bénéfices de participer
• Bénéfices possibles:
–Recevoir une évaluation et un suivi optimal
–Être parmi les premiers à bénéficier d’un nouveau traitement
–Permettre la commercialisation de nouveaux médicaments qui aiderons les autres
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Risques de participer
• Risques possibles:
– Le traitement peut ne pas fonctionner chez tous les patients
–Possibilité d’effets secondaires
Le participant peut se retirer
en tout temps
Protection du droit des
participants
• Consentement éclairé (100% volontaire)
–Explication exhaustive, désign de l’étude, risques et bénéfices potentiels, droits
• Protection additionnelle
–Comité scientifique et comité d’éthique
–Comité de surveillance des données d’innocuité (Data and safety monitoring board)
Le participant peut se retireren tout temps
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Suis-je différent d’un cobaye ?
OUI car le cobaye est élevé strictement pour l’expérimentation
OUI car le cobaye ne peut choisir ou non de participer à un protocole
OUI car le cobaye ne peux se retirer en cours d’étude
Le cobaye et l’humain sont protégés
par leur comité d’éthique respectif
PROJET LOVAX
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ERK – une cible potentielle
S6K1
Akt
βγ
αq
PIP2
PIP3
Homer
PIKE
PI3K
P
P
mTORP
P
3’5’
4EBP
eIF4E
PLC
PIP2
IP3 DAG
PKC
Calcium
n-Ras
Farnesyl
Raf-1
MEK1/2
P
P
ERK1/2
P
P
Mnk1
mGluR5
Glutamate
Translation
S6 S6
FRAGILE X SYNDROME
• Synaptic plasticity impairments ( LTD)
• Immature dendrites and impaired pruning
FMRPExaggerat
ed LTD5’
S6 S6
3’
5’
S6 S6
3’ mRNA
S6K1P
Activity of ERK pathway
PDK1/2
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Lovastatine
• Substance hypocholestérolémiante isolée à partir d’une souche d’Aspergillus terreus.
• Première statine découverte en 1970• Première statine approuvée pour le
traitement de l’ hypercholestérolémie (FDA1987)
• Liposoluble, passe la barrière hémato-encéphalique
• Régime posologique: 20-80mg p.o. hs
Design de l’étude LovaX
V1 V2 V3 V4
20 mg lovastatine 40 mg lovastatine
4 semaines 4 semaines 4 semaines
Recrutement
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18 participants recrutés
16 participants ont débutéle traitement
15 participants ont terminé l’étude
2 participants exclus•Critère d’inclusion non rencontré•Contrainte de déplacement
1 participant retiré•Déviation du protocole de recherche (refus de prélèvement)
Déroulement de l’étudeCRITÈRES D’INCLUSION CRITÈRES D’EXCLUSION
• H ou F
• Âge 10 à 40 ans
• Dx moléculaire SXF
• QI < 70
• ABC-C >20
• Grossesse / Allaitement
• Intolérance antérieure aux statines
• Douleurs/pathologie musculaire /rénale
• Condition médicale active
• Modification au Tx < 6 semaines
Variables d’innocuité
Instrument Variable
Évaluation clinique (symptômes/signes)
Effets indésirables par système
Analyses de laboratoire Bilan lipidique Cholestérol total
TriglycéridesC-HDLC-LDLApo-B
Bilan hépatique AST/ALT
Phosphatase alcalineBilirubine
Enzymes musculaires CK
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Variables d’efficacité
Objectif Instrument Variable
Primaire ABC-C(score total)
Le changement du comportement
Secondaire ABC-C domaines
CGI-I
Vineland II
Le changement de :•Irritabilité•Léthargie•Retrait social•Langage inapproprié•Hyperactivité•StéréotypieAmélioration clinique globale
Changement du comportement adaptatif
Sansone et al. J Autism Dev Disord (2012) 42: 1377-1392
Tolérance clinique
* Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms (COSTART)
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Tolérance biochimique
Mesure Début du traitement
Moyenne ± ET
Fin du traitement
Moyenne ± ET
p
Bilan lipidique
Cholestérol total (mmol/L)
3.88 ± 0,73 2.85 ± 0.62 < 0.001
Triglycérides (mmol/L) 1.41 ± 1.02 1.04 ± 0.64 0.005
C-HDL (mmol/L) 1.06 ± 0.21 1.07 ± 0.21 0.89
C-LDL (mmol/L) 2.20 ± 0.64 1.34 ± 0.50 < 0.001
ApoB (g/L) 0.78 ± 0.21 0.59 ± 0.15 < 0.001
Enzymes musculaires
CK (UI/L) 84 ± 19 92 ± 36 0.615
Enzymes du foie
ALT (UI/L) 19 ± 13 23 ± 12 0.033
AST (UI/L) 20 ± 6 20 ± 4 0.452
Effets sur le score ABC-C
Bas
elin
e
4 wee
ks
12 w
eeks
0
20
40
60
80
100
AB
C-C
To
tal s
co
re
p = 0.002
p ="0.03
p ="0.03
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Sous-échelles ABC-C
Mesure
Début du traitement FindutraitementN
amélioré p
Moyenne ± ET Médiane
[IQ1, IQ3] Moyenne ± ET
Médiane [IQ1, IQ3]
FXS - ABC-C (n=15)
Irritabilité 12.3 ± 8.8 12 [4,16] 7.3 ± 8.6 4 [0,15] 13 0.0792*
Hyperactivité 7.9 ± 6.9 6 [3,9] 4.3 ± 5.2 4 [0,7] 14 0.0015*
Léthargie 10.5 ± 6.8 11 [4,16] 6.5 ± 4.8 6 [2,10] 11 0.0111*
Retrait social 8.1 ± 4.2 9 [5,11] 4.4 ± 3.1 5 [1,6] 12 0.0027*
Stéréotypie 8.6 ± 4.1 9 [5,11] 4.5 ± 3.8 4 [2,6] 12 0.0252*
Langage 6.3 ± 3.2 6 [4,8] 5.3 ± 3.0 6 [3,8] 6 0.4746*
Total 53.7 ± 24.4 49 [36,63] 32.3 ± 21.7 49 [36,63] 12 0.0048*
Comportement adaptatifMeasure Baseline group End-treatmentgroup
Number
improved p
Vineland sous-domaines Raw-Scores (n=14)
Communication
Réceptive 33.4 ± 4.4 33 [30,37] 34.3 ± 4.5 34 [30,39] 8 0.0039
Expressive 86.4 ± 13.4 88 [76,98] 88.4 ± 13.6 92 [76,98] 7 0.0234
Écriture 20.7 ± 10.0 19 [15,26] 21.6 ± 10.7 18 [15,26] 7 0.0156
Habilités de la vie quotidienne
Personnelles 66.4 ± 8.0 67 [65,72] 67.3 ± 8.0 68 [66,72] 6 0.0313
Domestiques 28.5 ± 8.0 30 [20,35] 30.0 ± 7.8 30 [20,35] 9 0.0117
Vie en communauté 40.4 ± 17.7 37 [26,55] 42.6 ± 17.1 42 [31,58] 9 0.0078
Socialisation
Relations interpersonnelles
49.3 ± 12.4 52 [39,59] 50.5 ± 11.9 54 [42,58] 9 0.0781
Jeux 39.1 ± 13.3 43 [32,49] 39.9 ± 13.0 43 [34,49] 9 0.0791
Capacité d’adaptation 35.9 ± 13.1 39 [23,46] 37.2 ± 13.2 40 [25,55] 10 0.0107
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La lovastatine
• Disponible commercialement
• Effets comparables à minocycline et lithium sur échelle ABC-C
• Effet potentialisateur possible avec stimulants sur l’hyperactivité
• Haut profil d’innocuité à long terme
• Importance de l’effet placebo ?
Conclusions
• Clinique de référence
– Répond à un besoin des familles
– Outils : Registre, mesure de FMRP
• Essais cliniques récents
– Souris X fragile ≠ individus X fragile
– Effet placebo important
• Lovastatine: un traitement prometteur
– Bon profil d’innocuité, efficacité à vérifier
– Essai randomisé nécessaire, financement ?
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Perspectives
• Essais cliniques futures
– Essai randomisé, lovastatine, lithium ?
– Combinaison de médicaments à faible doses agissant sur plusieurs cibles potentialisation
– Développement d’outils objectifs
– Essais cliniques de plus longue durée
• Renforcer les liens dans la francophonie
– Partage des ressources
– Outils cliniques d’évaluation communs
– Essai clinique randomisé francophone ?
Remerciements
• Mon labo:
– Artuela Çaku
– Paméla Bouvier
– Mathieu Fradet
– David Pellerin (médaillon)
– Sylvie Auger (Coordonnatrice)
• Collaborateurs:
– Robert Day
– Guy Fink
• Collaborateurs:
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Merci de votre attention !