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RADIONÚCLIDOS Y
RADIOFÁRMACOSUn radionúclido es un átomo radiactivo, y el
elemento clave en los estudios de medicina
nuclear
RADIONÚCLIDOS Y RADIOFÁRMACOS
• Los radionúclidos aportan la emisión radiactiva que
permite, mediante su detección externa, la adquisición de
la imagen gammagráfica, reflejo de la actividad funcional
y de la distribución del trazador en el órgano o sistema
que se estudia.
• Para que puedan aplicarse en clínica es preciso disponer
de radionúclidos de fácil acceso hospitalario, seguros
para el paciente y capaces de concentrarse en la zona
que se desea estudiar.
– Dado que este último aspecto pocas veces lo cumple el
radionúclido aislado, se opta por unirlo, por un procedimiento
denominado marcaje, a una molécula que si tiene afinidad por esa
zona. De esta forma se obtiene un radiofármaco.
OBTENCIÓN DE
RADIONÚCLIDOS• RADIONÚCLIDOS NATURALES
• RADIONÚCLIDOS ARTIFICIALES
REACTOR NUCLEAR
CICLOTRÓN
RADIONÚCLIDOS NATURALES
• Existen de forma natural sustancias radiactivas que al
desintegrarse generan otros elementos también
radiactivos.
– Estos radionúclidos vuelven a desintegrarse generando nuevos
elementos radiactivos, repitiendo el proceso hasta que se alcanza
un elemento estable.
– De este modo, se forman familias o series radiactivas que
aglutinan a la mayoría de los radioelementos naturales.
RADIONÚCLIDOS NATURALES
• Existen también otros radionúclidos naturales que no
pertenecen a ninguna de las familias.
• Son, fundamentalmente, el 40K, el 3H (tritio) y el 14C.
• Todos ellos son producto de la interacción de la
radiación cósmica con núcleos de la atmosfera terrestre.
• Todas las sustancias naturales, incluidas las
personas, contienen diversas cantidades de radionúclidos
de este origen.
• Ninguno de los radionúclidos que la naturaleza
proporciona es válido para realizar estudios
gammagráficos
RADIONÚCLIDOS
ARTIFICIALES REACTOR NUCLEAR
CICLOTRÓN
REACTOR NUCLEAR
• La obtención de radionúclidos en un reactor nuclear se
basa en el proceso de fisión del núcleo de uranio-235
(235U) en la vasija de un reactor nuclear.
• Una reacción de fisión es una escisión de un núcleo
atómico pesado en dos núcleos ligeros mediante el
bombardeo con neutrones.
• El material que contienen los nucleídos fisionables se
denomina combustible.
• El 235U es el principal combustible nuclear a pesar de
encontrarse en una proporción de tan solo el 0,71% en el
uranio natural, dado que la forma mayoritaria, el 238U, no
es fisionable por los neutrones térmicos.
En una reacción de fisión nuclear se
generan:
• Radionúclidos ligeros
• Nuevos neutrones —en promedio 2,5 neutrones por
núcleo de 235U fisionado— con una energía igual o
superior a la de los neutrones incidentes
• Radiación
• Gran cantidad de energía calorífica que la central nuclear
es capaz de transformar en energía eléctrica.
REACTOR NUCLEAR
• Una vez iniciada la fisión por un neutrón externo, los nuevos neutrones liberados son capaces de continuar la fisión de otros núcleos de 235U, por lo que la reacción se mantiene por si misma (reacción en cadena).
• Precisamente la clave del reactor nuclear es su capacidad para controlar esta reacción en cadena que puede resultar extremadamente peligrosa. Para ello incorpora
– Moderadores, como el agua pesada (en vez de hidrógeno, su isótopo el deuterio) o el grafito, que disminuyen la velocidad de los neutrones rápidos convirtiéndolos en neutrones lentos o térmicos capaces de proseguir la fisión del 235U
– Elementos de control, que actúan como absorbentes de neutrones e impiden una reacción explosiva.
– El adecuado blindaje con hormigón, agua y plomo, que evita la fuga de radiación y de neutrones del reactor
REACTOR NUCLEAR
• pueden fisionarse otros elementos, obteniéndose radionúclidos
de interés en medicina nuclear.
• La reacción de fisión se induce por el efecto de un neutrón que
penetra en el núcleo atómico y se incorpora transitoriamente a
este.
• El exceso de masa y energía que recibe el núcleo hace que las
partículas de este se reacomoden provocando la expulsión de
un protón, una partícula o un fotón de radiación . El
resultado final es un átomo de un núclido diferente.
• Si el producto de esta reacción contiene únicamente átomos
radiactivos del elemento de interés se dice que se encuentra
libre de portador y su actividad específica puede ser muy
elevada.
Las reacciones más utilizadas para
producir radionúclidos• Reacción neutrón- :
– es la más frecuente.
– El bombardeo del material blanco con neutrones genera, tras la fisión, un isotopo del material original y fotones de radiación .
– La obtención de un isotopo del material blanco determina que la separación de los átomos de ambos nucleidos no sea posible dadas sus similares propiedades físico-químicas, por lo que el producto no está libre de portador y su actividad específica es baja.
• Reacción neutrón-protón:– se bombardea el material blanco con neutrones rápidos.
– El producto es un nuevo elemento fácilmente separable del elemento bombardeado.
– De este modo se obtiene un radionúclido libre de portador y con alta actividad específica.
• Reacción neutrón- :– el único ejemplo de esta reacción que es útil en el campo de la
medicina nuclear es la producción de tritio (3H) a partir de 6Li
CICLOTRÓNEs un acelerador de partículas que permite bombardear el elemento blanco, en vez de con neutrones, con partículas subatómicas con carga eléctrica, generando otros radionúclidos diferentes a los obtenidos en el reactor nuclear
CICLOTRÓN
• Las partículas proyectil son protones, deuterones
(núcleos de deuterio formados por un protón y un
neutrón) y partículas (núcleos de helio).
• Para poder vencer las fuerzas de repulsión electrostática
que crean las cargas eléctricas del núcleo, las partículas
deben ser aceleradas, siendo el ciclotrón el responsable
de proveer esta energía cinética.
CICLOTRÓN: COMPOSICIÓN• Los electrodos (D's) llamados así por su
forma, son dos piezas de Cobre (Cu) huecas mantenidas a un muy alto vacío, que se encuentran separadas por una pequeña distancia y están conectadas a la fuente de electricidad.
• Los electroimanes se montan por encima y por debajo de las D's, y proveen un campo magnético uniforme alimentado por la fuente de poder (CA).
• El sistema de inyección es el medio a través del cual se obtiene la partícula que se acelerará (protón, deuterón); este posee un contenedor en donde se almacena hidrógeno molecular (H2) que mediante una descarga eléctrica se escinde, liberando un protón que es inyectado en el origen.
• El blanco que está hecho con diferentes elementos dependiendo del producto que se desee.
CICLOTRÓN: FUNCIONAMIENTO
• Se fundamenta en el uso de campos electromagnéticos aplicados de modo conveniente, de forma que la partícula en cuestión sea acelerada (energía) mientras describe una espiral creciente hasta que impacta con el material del blanco.
• Todo comienza cuando el contenedor de gas (H2) recibe una pequeña descarga eléctrica que permite la ionización de sus componentes, generando un protón que es inyectado en el origen a través de una red de tubos al vacío.
• Posteriormente, el protón es impulsado por el potencial entre las D's(14-28 kV aprox.) e ingresa en su interior.
• Bajo el efecto del campo magnético estático (perpendicular al desplazamiento), el protón cambia su trayectoria y describe una curva, manteniendo su velocidad inicial hasta que regresa para ser nuevamente acelerada por el campo eléctrico; el ciclo se repite hasta que la energía de la partícula sea la requerida.
• De este modo, cuando se alcanza la velocidad en cuestión el campo magnético se hace variar por un tiempo breve, sacando de la espiral al protón en dirección al blanco (ventanilla de salida).
CICLOTRÓN: FUNCIONAMIENTO
• La frecuencia ciclotrónica, es aquella que está determinada por la cantidad de revoluciones que realiza la partícula en un período de tiempo.
• Un desfase entre esta y la frecuencia de la CA, produciría una pérdida de la resonancia del sistema completo.
• En consecuencia, la partícula comenzaría a frenarse como resultado de la asincronía.
• Este problema se presenta cuando la partícula es acelerada a velocidades relativistas (30% de la velocidad de la luz), debido al cambio en la masa de la misma y que se explica mediante la famosa fórmula de Einstein, E=mc2.
• La solución al problema planteado es un sistema que puede adaptarse a esta variación de masa y evaluarla, de modo que la frecuencia de CA pueda ser ajustada de acuerdo a las circunstancias; esta mejora tecnológica recibe el nombre de sincrotrón.
Reacciones más comúnmente utilizadas
en el ciclotrón• Reacción deuterón-neutrón:
• Bombardeo del elemento blanco con deuterones. Estas partículas se incorporan al núcleo, que a su vez emite un neutrón.
• Este tipo de reacción permite obtener algunos de los radionúclidos emisores de positrones mas característicos, por ejemplo, el 11C, el 13N y el 15O.
• Reacción -neutrón-protón:
• Utiliza como proyectil una partícula que se incorpora al elemento blanco que, a su vez, emite un neutrón y un protón.
• Esta es la reacción utilizada para la producción del 18F, el radionúclido más utilizado en la tomografía por emisión de positrones (PET).
• Reacción -neutrón-neutrón:
• Bombardeo con partículas y la emisión de dos neutrones.
• La producción de 123I a partir del antimonio-121 (121Sb) es un ejemplo de este tipo de reacción.
Ventajas y desventajas del ciclotrón
• Al bombardear con partículas subatómicas con carga eléctrica
el producto final posee un número atómico diferente al del
elemento bombardeado, sus propiedades fisicoquímicas son
distintas y, por eso, es posible su separación química.
• Por tanto, los productos del ciclotrón están libres de portador y
gozan de alta actividad específica.
• Son deficientes en neutrones y tienden a desintegrarse por
emisión de positrones, por captura electrónica o por ambos
mecanismos.
• Su principal desventaja es el elevado coste de los
radionúclidos obtenidos, sensiblemente superior a los
generados en el reactor nuclear, ya que el ciclotrón solo puede
bombardear un material blanco a la vez.
CICLOTRÓN
• La reacción nuclear que tiene lugar cuando un elemento es bombardeado, ya sea con neutrones o con partículas con carga eléctrica, se formula esquemáticamente de la siguiente forma:
• A la izquierda se señala el núclido bombardeado, a continuación y entre paréntesis se indica la partícula proyectil y la partícula emergente; finalmente, a la derecha, se señala el núclido obtenido.
• De este modo, por ejemplo, el bombardeo en el reactor nuclear del 98Mo con neutrones permite obtener el 99Mo y se emite radiación g. El 99Mo se desintegrará espontáneamente a 99mTc con emisión de radiación b-
GENERADORES DE
RADIONÚCLIDOS
La exploración clínica requiere radionúclidos de vida media corta para que la dosis radiactiva absorbida por el paciente sea baja. Debido a su bajo periodo de semidesintegración estos radionúclidos deben obtenerse en el mismo hospital o en sus proximidades.
Esto se puede conseguir con un generador y, en el caso de los estudios de PET, con el empleo de ciclotrones hospitalarios, baby ciclotrons, que son ciclotrones de baja energía, entre 10 y 18 MeV frente a los de alta energía de uso industrial (más de 22 MeV). Este tipo de ciclotrones hospitalarios solo permiten producir los cuatro radionúclidos clásicos de uso en PET (11C, 15O, 13N 18F)
GENERADORES DE RADIONÚCLIDOS
CARACTERISTICAS DE UN
GENERADOR. LA ELUCION
• Un generador es un sistema que permite obtener un
radionúclido de T1/2 corto (radionúclido hijo) (99mTC) a
partir de la desintegración de otro radionúclido de vida
media más larga (radionúclido padre) (99Mo).
• El proceso de obtención del radionúclido hijo se
denomina elución.
• 99Mo → 99mTC
LA ELUCIÓN: REQUISITOS
• Sus periodos de semidesintegración (T1/2) deben ser
muy diferentes.
• Lo ideal es que el T1/2 del radionúclido padre sea bastante largo
para permitir su envasado en el interior del generador, traslado al
hospital y uso durante un tiempo suficiente para rentabilizar todo el
proceso.
• Por el contrario, el radionúclido hijo, dado que se va a administrar
al paciente, debe tener una T1/2 lo suficientemente corta como para
permitir la exploración y evitar la irradiación prolongada.
LA ELUCIÓN: REQUISITOS
• Las propiedades fisicoquímicas de ambos nucleidos
deben ser muy diferentes para permitir una
separación sencilla de ambos.
• El objetivo es que el eluído solo contenga el radionúclido hijo.
• El padre debe mantenerse en el generador permitiendo con su
desintegración obtener más radionúclido hijo en eluciones
posteriores.
LA ELUCION: REQUISITOS
• El radionúclido hijo debe ser inocuo y, puesto que el
objetivo que se persigue es realizar una gammagrafía,
debe ser un emisor preferentemente , con un nivel de
emisión adecuado para ser detectado por la gamma
cámara (unos 150 keV) y capaz de marcar distintos
fármacos en función de la zona estudiada.
• El acceso al radionúclido padre debe resultar sencillo y barato,
para que el generador resulte viable económicamente.
Parejas de radionúclidos padre/hijo aptos
para constituir un generador• En la mayoría de los casos el único que se utiliza, es el formado por la pareja
molibdeno/tecnecio.
• El 99Mo tiene una vida media de 66 h frente a las 6 del 99mTc, es decir, 11 veces mayor.
• Las propiedades fisicoquímicas de ambos permiten eluir exclusivamente el 99mTc, manteniendo el 99Mo en el generador.
• El tecnecio no es toxico y reúne propiedades físicas casi ideales, al ser un emisor puro y de 140 keV de energía.
• El acceso al molibdeno es sencillo y no especialmente costoso; se puede obtener como subproducto de la fision del 238U o por bombardeo con neutrones del 98Mo en el reactor nuclear
Mo Molibdeno; Tc Tecnecio
Rb Rubidio; Kr Criptón
Os Osmio; Ir Iridio
Hg Mercurio; Au Oro
Sr Estroncio; Rb Rubidio
Ge Germano; Ga Galio
ESTRUCTURA DEL GENERADOR 99MO/99mTC
• El 99Mo decae por emisión - en un 87,5 % hacia 99mTc, que, a su vez se desintegra por transición isomérica hacia 99Tc.
• En este último proceso se produce la emisión que interesa en las aplicaciones clínicas.
• El radionúclido final, el tecnecio-99 no metaestable, es también radiactivo, emisor -, y con un prolongado periodo de semidesintegración, pero resulta totalmente inocuo dado el bajo nivel energético de su emisión, pasa a Rubidio (99Ru).
• Entre los núclidos padre e hijo se establece un equilibrio transitorio al cabo de un tiempo, similar a algunas vidas medias del núclido hijo, y desde ese momento este decae aparentemente con una vida media similar a la del padre ( ver figura B). Después de la elución la actividad del núclido hijo comienza de nuevo a crecer hasta alcanzar el equilibrio transitorio.
ESTRUCTURA DEL GENERADOR 99MO/99mTC
• En el cuerpo del generador se encuentra un compartimento estéril donde se ubica una columna cromatográfica de pirex provista en su base de un filtro de vidrio calcinado destinado a retener la alúmina que contiene.
• La alúmina (Al2O3) adsorbe el ion molibdato (MoO42-) en cantidades
variables según la actividad nominal del generador.
ESTRUCTURA DEL GENERADOR 99MO/99mTC
• La elución se realiza con suero fisiológico (0,9 % NaCl).
• Al atravesar la columna de alúmina, el suero fisiológico no logra arrastrar el 99Mo que, por su carácter fuertemente aniónico, permanece unido a la alumina.
ESTRUCTURA DEL GENERADOR 99MO/99mTC• La unión del 99mTc es más débil y el suero consigue arrastrarlo.
• De este modo, en el vial de elución se obtiene una solución estéril, apirogena e isotónica, de 99mTc en forma de pertecnetato de sodio (Na99mTcO4).
ESTRUCTURA DEL GENERADOR 99MO/99mTC
• La concentración de 99mTc en el eluído es extraordinariamente baja, del orden de 10-6 a 10-9 M.
• El cuerpo del generador se encuentra adecuadamente aislado por un blindaje de plomo.
CÁLCULO DE LA ACTIVIDAD QUE SE PUEDE
ELUIR DE UN GENERADOR
• El cálculo de la actividad que se puede eluir del
generador en forma de 99mTc no es fácil, dado que la
elución no es capaz de extraer todo el tecnecio existente
en la columna, y la desintegración del molibdeno solo
genera 99mTc en un 87,5 %.
CÁLCULO DE LA ACTIVIDAD QUE SE PUEDE
ELUIR DE UN GENERADOR
• La actividad de elución del 99mTc se puede formular
matemáticamente con la expresión siguiente:
A Tc (t) = A Mo (t) x 0,9625 (1-e – 0,1046 t)
• Donde A Tc (t) es la actividad obtenida de 99mTc en el tiempo t a partir
de la actividad de 99Mo existente en ese tiempo, A Mo (t).
• La actividad del 99mTc depende, por tanto de:
• La actividad de 99Mo presente en el momento de la elución.
• El tiempo transcurrido desde la última elución.
CÁLCULO DE LA ACTIVIDAD QUE SE
PUEDE ELUIR DE UN GENERADOR• Para simplificar el cálculo de la actividad se pueden considerar
las variables temporales a través de dos factores:• F1, que valora el decay del molibdeno
• F2, que toma en cuenta el crecimiento de actividad debida al tecnecio desde la última elución, siguiendo la siguiente expresión:
A Tc (t) = A nominal x F1 x F2
• La actividad nominal está indicada en la etiqueta del generador y corresponde al 99Mo cargado en el generador y con la fecha de calibración señalada.
• La actividad del 99Mo en el momento de la elución se obtiene multiplicando la actividad nominal por el factor F1.
• Para valorar la generación de 99mTc debe considerarse, además, el tiempo transcurrido desde la elución precedente a través del factor F2.
CÁLCULO DE LA ACTIVIDAD QUE SE PUEDE
ELUIR DE UN GENERADOR
CÁLCULO DE LA ACTIVIDAD QUE SE PUEDE
ELUIR DE UN GENERADOR
• Se comercializan generadores con actividades variables
de 99Mo desde 2,5 GBq (68 mCi) hasta 100 GBq (2,7 Ci).
• Una práctica habitual es el suministro de un generador
por semana y una elución diaria. Se recomienda un
periodo de utilización del 99mTc pertecnetato de sodio de
hasta 8 h después de la elución.
CÁLCULO DE LA ACTIVIDAD QUE SE
PUEDE ELUIR DE UN GENERADOR• El 99mTc administrado por vía intravenosa se concentra en
las glándulas salivales, plexos coroideos, estómago y en
la tiroides de forma transitoria.
• Como pertecnetato de sodio permite realizar estudios
isotópicos de la glándula tiroides, las glándulas salivales y
estudios de flujo vascular, por ejemplo en el testículo.
• Su mayor aportación se encuentra en la posibilidad de
utilizarlo como marcador de distintos preparados
farmacéuticos (kits fríos) para obtener un radiofármaco
capaz de concentrarse en el órgano diana deseado y, a
través de su emisión radiactiva, adquirir la imagen
gammagráfica
KIT FRÍO
• Son preparados de la industria farmacéutica que contienen la molécula que se desea marcar, sinradionúclido.
• No son radiactivos y de ahí el calificativo de fríos.
• El marcaje se realiza en el mismo momento en que se va a adquirir el estudio adicionando al vial el radionúclido adecuado, frecuentemente 99mTc.
• Un kit frio es un vial de vidrio incoloro de unos 10 a 15 ml (vial tipo I de la farmacopea europea) cerrado con una tapa de goma y con capsula de aluminio
KIT FRÍO
• Contiene, básicamente, tres elementos:
• La molécula a marcar
• Se elige por su afinidad por el órgano sistema que se desea estudiar.
• Un agente reductor
• Habitualmente cloruro de estaño, fundamental para reducir la valencia
del tecnecio recién eluído, aumentar su reactividad química y permitir el
marcaje (v. más adelante).
• Estabilizadores
• Como el ácido gentísico y el ácido ascórbico, que evitan la degradación
del preparado, actúan como agentes antioxidantes y limitan el
fenómeno de la radiólisis
• Agentes bacteriostáticos, como el alcohol bencílico al 0,9 %
• En algunos casos concretos (preparaciones de microesferas de
albúmina) agentes tensioactivos, como el Tween-80, etc.
KIT FRÍO
• La solución se ajusta a un pH ligeramente acido (entre 5
y 7) y una vez preparada es liofilizada, se purga la
atmosfera en el interior del vial y se cierra
herméticamente.
• De este modo, los kits pueden almacenarse durante
largos periodos de tiempo sin especiales
precauciones, habitualmente es suficiente un ambiente
fresco de 2 a 8 °C, y están listos para ser utilizados
añadiéndoles pertecnetato.
Este proceso lo realiza la industria
farmacéutica
MARCAJEMECANISMOS DE MARCAJE
MARCAJE CON TECNECIO DEL KIT FRÍO
MARCAJE CELULAR
MECANISMOS DE MARCAJE
• El proceso por el que un radionúclido se une a la
molécula seleccionada del kit frio se denomina marcaje.
• Procedimiento habitual en los servicios de medicina
nuclear.
Mecanismos de marcaje:
• Introducción de un marcador extraño. La incorporación de un marcador extraño a la molécula que se va a marcar se hace, generalmente, por la formación de enlaces covalentes. Es el procedimiento habitual en los servicios de medicina nuclear.
Mecanismos de marcaje:
• Si el radionúclido es un isotopo de un elemento químico estable que forma parte de la molécula que se va a marcar, el marcaje se puede realizar de tres formas según las características del compuesto:• Por reacciones de intercambio isotópico: en estas reacciones uno o varios
átomos de una molécula son reemplazados por isotopos radiactivos del mismo elemento. Por ejemplo, es el caso de la metayodobencilguanidina (MIBG) marcada con 123I y utilizada en los estudios isotópicos de la medula suprarrenal.
• Por síntesis química: el trazador puede obtenerse a partir de compuestos radiactivos más simples. Por ejemplo, el 14C trioleina, que permite estudiar la absorción intestinal de grasas, se puede obtener a partir de 14CO2.
• Por biosíntesis: el radionúclido se incorpora a una molécula que es un compuesto producido por un organismo vivo. En un medio de cultivo con el organismo en cuestión y un nutriente con el radionúclido, se obtiene el radiofármaco. Por ejemplo, la cianocobalamina marcada con 57Co se puede obtener de este modo.
• En la práctica, el único procedimiento que se realiza de modo habitual en el hospital es la introducción de un marcador extraño y casi siempre se trata del 99mTc.
MARCAJE CON TECNECIO DEL KIT
FRÍO• El tecnecio es un metal de transición perteneciente al grupo IV B y
tiene un número atómico Z de 43.
• En la naturaleza no existen isótopos estables, siendo los estados de valencia más estables los 7+ y 4+ mientras que los de 2+, 3+, 5+ y 6+
son muy inestables y difíciles de obtener.• Recordemos que la valencia valora la capacidad de un átomo para
combinarse con otro.
• Se mide por el número de electrones que es capaz de ganar (valencia negativa), perder (valencia positiva) o compartir (covalencia) con el fin de adquirir una estructura estable.
• El tecnecio eluido del generador como pertecnetato de sodio es muy estable, es decir, poco reactivo y, por tanto, inútil para el marcaje.
• Esto se debe a que el tecnecio recién eluido posee una valencia 7+ que quiere decir que al reaccionar químicamente cede hasta 7 electrones.
• Químicamente este compuesto no es reactivo y es incapaz de marcar ninguna molécula por simple adición directa.• Para que el marcaje sea posible hay que reducirlo previamente hasta
estados de, valencia 3+, 4+ o 5+
MARCAJE CON TECNECIO DEL KIT FRÍO
• Se han empleado diversos medios para proceder a la
reducción del pertecnetato, pero el más utilizado es el
cloruro de estaño (SnCl2 x 2 H2O).• Esta sustancia actúa como un agente reductor desarrollando, al reaccionar con el
tecnecio, la siguiente reacción química:
3 Sn2+ ⇆ 3 Sn4+ + 6 e-
2 99mTcO4- + 16 H+ + 6 e- ⇆ 2 99mTc4+ + 8 H2O
• Si sumamos ambas ecuaciones tendremos:
2 99mTcO4- + 16 H+ + 3 Sn 2+ ⇆ 2 99mTc4+ + 3 Sn 4+ + 8 H2O
• La ecuación indica que el Tc 7+ ha sido reducido a Tc 4+
y el estaño de valencia 2+ pasa a tener valencia 4+.
• El proceso requiere un medio ligeramente
ácido, condiciones que cumple el kit frío.
MARCAJE CON TECNECIO DEL KIT FRÍO
• La cantidad de átomos de tecnecio en el eluido es muy pequeña (aproximadamente, 10-9) y bastaría una pequeña cantidad de cloruro de estaño para lograr la reducción del tecnecio.• Sin embargo, se añade gran cantidad para asegurar la reducción completa, de
tal forma que la proporción de iones Sn/Tc es muy grande (del orden de 106).
• Las especies reducidas del tecnecio son muy reactivas y se combinan con una gran variedad de compuestos, uniéndose a los grupos —OH, —NH2, —COOH y —SH y formando enlaces covalentes. La compartición de pares de electrones comunes permite un enlace suficientemente firme.
• En presencia de oxigeno o cualquier agente oxidante el Tc reducido puede ser fácilmente oxidado.• Si esto sucede, parte del tecnecio no se unirá al fármaco y el marcaje habrá
fracasado, con abundante presencia de tecnecio libre (es decir, no unido al fármaco) que no sigue la cinética corporal del radiofármaco.
• Por esta razón, los componentes marcados con tecnecio no deben contener oxigeno ni agentes oxidantes, se incorporan antioxidantes en el kit frío, y al realizar el marcaje debe evitarse la inyección de aire en el vial.
MARCAJE CON TECNECIO DEL KIT
FRÍO• También puede ocurrir que el tecnecio reducido reaccione
con el agua produciendo la hidrolisis de esta y de lugar a diversas especies hidrolizadas, lo que dependerá del pH, de la duración de la hidrolisis y de la presencia de otros agentes.
• Algunos productos formados en este proceso son el 99mTcO2, 99mTcO2
+
y el 99mTcOOH+. Esta hidrolisis disminuye la eficiencia del marcaje y determina la formación de coloides que no siguen la cinética del radiofármaco.
• Por otro lado, el uso del cloruro de estaño tiene la desventaja de que se puede producir también la hidrolisis del estaño, dando lugar a coloides que posteriormente pueden ser radiomarcados por el tecnecio durante el proceso de la quelación.
• Por ello, se añade un ácido para prevenir la hidrolisis del estaño antes de la reducción del tecnecio.
MARCAJE CON TECNECIO DEL KIT FRÍO
• En las preparaciones de compuestos marcados con
tecnecio, se pueden encontrar tres tipos de especies
radioquímicas:• Tecnecio unido a la molécula que se va a marcar, que es la forma deseada
y útil para la exploración médica.
• Tecnecio libre, que está en la forma química de pertecnetato y que
es el resultado de no haber sido reducido por el estaño durante el
proceso de marcaje.
• En la imagen gammagráfica genera el artefacto de la visualización no
deseada de las glándulas de la saliva, tiroides y/o mucosa gástrica al ser
captado por estas estructuras.
• Tecnecio hidrolizado, en el que se incluyen las formas hidrolizadas
del tecnecio y el tecnecio que se une al estaño hidrolizado y que se
comporta o da lugar a coloides.
• Estos coloides son retenidos por las células del sistema retículoendotelial
(SRE) del hígado y bazo pudiendo determinar su visualización indeseada
en la imagen gammagráfica.
MARCAJE CELULARTécnicas de separación celular
Marcaje de hematíes
Marcaje de leucocitos
Marcaje de plaquetas
MARCAJE CELULAR
• En algunas exploraciones isotópicas se utilizan como radiotrazadores células sanguíneas marcadas con distintos radionúclidos.
• En la actualidad los más utilizados son los quelatos del 111In(oxina, tropolona y MERC), el 51Cr-cromato sódico y el 99mTc-HMPAO.
• Habitualmente son células del mismo paciente, aunque en ocasiones se utilizan las de un donante.
• Como los radionúclidos disponibles no presentan ningún tipo de selectividad celular, para marcar un tipo celular determinado hace falta separarlo previamente y proceder después al marcaje. dos fases:
• la separación celular
• el marcaje propiamente dicho.
Técnicas de separación celular
• Encaminadas a obtener una fracción celular lo más pura posible, sin contaminación con otros tipos celulares y sin tener que recurrir a técnicas tan sofisticadas que sean imposibles de realizar de forma sistemática.
• La separación puede realizarse:• Mediante sedimentación espontanea
• Inducida por agentes químicos
• Centrifugación
• Gentrifugación bajo gradiente discontinuo de densidad, etc.
• Una vez separadas las células y, por tanto, obtenido un ―botón celular‖, este debe ser resuspendido e incubado con una cantidad adecuada del radiofármaco marcador.
• Centrifugaciones repetidas a velocidades progresivamente mayores fraccionarán los extractos celulares en sus componentes.
• En general, cuanto menor sea el tamaño del componente subcelular mayor será la fuerza centrífuga necesaria para sedimentarlo. Los valores típicos de las diversas etapas de centrifugación mostradas en la figura son las siguientes:• V. baja: 1000 veces la gravedad durante 10 minutos
• V. media: 20 000 veces la gravedad durante 20 minutos.
• V. alta: 80 000 veces la gravedad durante 1 hora.
• V. Muy alta: 150 000 veces la gravedad alta: durante 3 horas
Marcaje de hematíes
• Se suele hacer con Tc y no es necesario separar
previamente las células, ya que la unión del tecnecio a
las proteínas del plasma es escasa y los hematíes
representan el 95 % del total de células circulantes.
• El marcaje de los hematíes se puede hacer mediante tres
tipos de técnicas, que se denominan in vivo, in vitro e in
vivtro
Marcaje de hematíes
• El marcaje in vitro de los hematíes se realiza mediante la
incubación previa de la sangre con el ion Sn++.
• Este catión atraviesa la membrana celular y se fija en el citoplasma.
• Posteriormente se añade el 99mTc-pertecnetato, que también difunde
al interior de la célula, y, una vez dentro, sufre la reducción por el Sn++
a formas reducidas (Tc4+) que se unen a la hemoglobina.
• Los hematíes también pueden marcarse con 51Cr, que, en forma
de cromato (Cr5+), difunde a través de la membrana celular.
• En el interior de la célula se reduce a Cr3+, que se une a la cadena de
la hemoglobina.
• Este marcaje es muy estable y solo se utiliza para aquellos estudios
que duren varios días (como el estudio de la eritrocinética).
Marcaje de leucocitos
• Se realiza con quelatos de 111In o con 99mTc-HMPAO.
Tanto los quelatos del 111In, como el 99mTc-HMPAO son
liposolubles y logran difundir a través de la membrana
celular.
• En el interior de la célula forman compuestos estables
con las glicoproteínas citoplasmáticas
Marcaje de plaquetas
• Se realiza con quelatos de 111In. La técnica incluye una primera fase de separación celular y una segunda de marcaje propiamente dicho.
• La primera fase permite obtener un volumen concentrado de plaquetas y, para ello, la técnica más utilizada de forma habitual es la centrifugación en dos fases.
• Hay que señalar que esta fase de separación es crítica ya que la velocidad (expresada en g) con la que se realice la centrifugación condiciona, por un lado, una separación mayor o menor de plaquetas en función de su tamaño y, por otro, y más importante, puede condicionar la degranulación de estas y la perdida de sus características funcionales.
• Además, para que las plaquetas conserven su funcionalidad deben estar en un ambiente adecuado en el que el pH del medio es de trascendental importancia.
• Una vez obtenido el botón plaquetario, este se puede marcar con cualquiera de los quelatos del 111In.
• Sin llegar a profundizar en el tema, indicaremos que;• Para marcar con indio-oxina es preciso un medio libre de plasma
• Si se hace con indio-tropolona esto no es necesario ya que la unión de la oxina a las proteínas plasmáticas es alta mientras que no lo es para la tropolona.
• Las plaquetas marcadas se utilizan para muy diversos estudios:• Con imagen.
• Detección de zonas de trombosis vascular (tromboflebitis)
• Lesiones que presenten depósito de plaquetas (endocarditis verrugosas, prótesis vasculares, etc.)
• Detección del rechazo en trasplantes, fundamentalmente de riñón o páncreas.
• Sin imagen
• Cinética plaquetaria, que permite conocer la vida media de las plaquetas así como su distribución y zonas de depósito normal y/o patológico en el organismo.
RADIOFÁRMACOSDe la unión del fármaco del kit con el radionúclido se obtiene el radiofármaco.
A pesar de la denominación, más del 90 % de los radiofármacos tienen aplicaciones diagnósticas y no terapéuticas.
El radiofármaco ideal reúne las siguientes
características• El aspecto que determina la elección de la molécula que
se va a marcar es su afinidad por el órgano o sistema que se desea estudiar.
• El mejor contraste en la imagen se consigue si la captación del radiofármaco es máxima en la zona estudiada y mínima en las estructuras colindantes.
• Esta relación se conoce con el nombre de figura de mérito y se expresa por la relación:
• Donde:• Ao es la actividad concentrada en el órgano que se desea estudiar
y
• Af la actividad de fondo.
Ao AfFM
Ao Af
Propiedades que determinan la elección del radionúclido
• Un periodo de semidesintegración efectivo corto pero
suficiente para realizar el estudio deseado de forma
completa, que depende de su vida media física y
biológica según la expresión:
• El periodo de semidesintegración ideal resultaría de multiplicar 0,693
por el tiempo de espera tras la administración del radiofármaco.
• Por ejemplo, si un radiofármaco tarda 60 min en acumularse en el
órgano diana, el trazador debería idealmente tener una vida media de
42 min. Esto es, lógicamente un planteamiento teórico que solo tiene un
valor orientativo.
1/ 2 1/ 2
1/ 2
1/ 2 1/ 2
T física T biológicaT efectiva
T física T biológica
• Decay por captura electronica (CE), por transición
isomérica (TI) o por emisión positrónica ( +) Son tipos de
desintegración radiactiva que solo dan lugar a emisión de
radiación .
• Se evitan los radionúclidos emisores - dado que no contribuyen a la
obtención de la imagen y si a aumentar la dosis de radiación
absorbida por el paciente.
• En ningún caso se administraran emisores .
• La emisión energética del radionúclido se sitúa próxima a
los 150 keV. Aunque la gammacámara es capaz de detectar
valores energéticos en un amplio intervalo entre 80 y 400 keV,
su valor óptimo de detección se sitúa alrededor de 150 keV.
• La detección positrónica (PET) con fotones de 511 keV se
realiza con equipos especiales diseñados para este fin.
Propiedades que determinan la elección del radionúclido
• El marcaje del radiofármaco debe reunir:
• Una elevada eficiencia.
• Valora el porcentaje de radiofármaco correctamente marcado con mínima
presencia de tecnecio libre e hidrolizado.
• Una elevada estabilidad• Garantiza la integridad del radiofármaco el tiempo suficiente para realizar la
exploración.
• Algunos compuestos marcados se descomponen por la radiación emitida por el
radionúclido.
• Este fenómeno se produce por la rotura de los enlaces por la acción directa de
la radiación (autorradiolisis) o por la acción de radicales libres generados por
efecto de la radiación en el solvente (radiolisis indirecta).
• Los componentes que integran el radiofármaco deben reunir
fácil disponibilidad y economía.
Actualmente casi el 90 % de los radiofármacos utilizados en
medicina nuclear están marcados con 99mTc.
FORMA FÍSICA Y VÍAS DE
ADMINISTRACIÓN DE
RADIOFÁRMACOS
ADMINISTRACIÓN ORAL
• Generalmente en forma de soluciones o capsulas de
gelatina que al disolverse en el estómago liberan el
trazador evitando la irradiación de la boca o el esófago.
• El 131I, en forma de yoduro sódico, o el 57Co, formando
parte de la vitamina B12, son ejemplos de este tipo de
presentación.
ADMINISTRACIÓN PARENTERAL
INTRAVENOSA• Es la vía de administración más
frecuente.
• Soluciones verdaderas.
• Soluciones coloidales.
• Suspensiones.
• Elementos celulares de la sangre
• Soluciones verdaderas.
• Mezclas homogéneas de una o más sustancias (soluto) dispersas
en un medio disolvente (solvente).
• Las partículas del soluto son de tamaño molecular y se encuentran
dispersas entre las moléculas del disolvente.
• Las disoluciones aparecen homogéneas y el soluto no puede
separarse por filtración.
• Incluye la mayoría de los radiofármacos, desde sales
inorgánicas, como el 201Tl cloruro o el 131INa, a quelatos como el 99mTc-MDP, 99mTc-DTPA, etc.
• Soluciones coloidales.• Las partículas de dimensiones coloidales varían entre 0,0001 y 0,5
m y es el caso del 99mTc-sulfuro coloidal (SC).
• Suspensiones. Incluyen• Microagregados, de tamaño comprendido entre 0,5 y 1 m
• Macroagregados, de tamaño comprendido entre 1 y 50 m
• Microesferas, formadas por partículas de 0,5 a 50 m.
• Los agregados y microesferas de albúmina utilizados en la gammagrafía de perfusión pulmonar son un ejemplo de esta forma física.
• Elementos celulares de la sangre• Los leucocitos marcadores con los quelatos del 111In
(fundamentalmente la oxina) y, sobre todo, con el 99mTc-HMPAO, 51
Cr hematíes, 111In plaquetas, etc.
ADMINISTRACIÓN INHALATORIA
• Se utiliza fundamentalmente en los estudios de
ventilación pulmonar realizados con:
• Gases radiactivos (133Xe, 81mKr)
• Aerosoles (99mTc-DTPA)
• Más frecuente, con partículas ultrafinas de carbono
(Technegas®).
ADMINISTRACIÓN INTRATECAL
• La administración intratecal se realiza por punción lumbar
introduciendo un trocar en el espacio que separa la
tercera de la cuarta vertebra lumbares y administración
del radiofármaco en el espacio subaracnoideo.
• Prácticamente solo se utiliza en la
cisternogammagrafía con 99mTc-DTPA o 111In-DTPA.
ADMINISTRACIÓN SUBDÉRMICA E
INTRADÉRMICA• Esta vía de administración se utiliza, por ejemplo, en la
búsqueda del ganglio centinela con 99mTc-
nanocoloide y sonda .
• Fundamental en la determinación de metástasis ganglionares en
cánceres de mama y en melanomas para limitar la linfadenectomía
a aquellos casos con metástasis confirmadas.
MECANISMOS DE
LOCALIZACIÓN DE
LOS RADIOFÁRMACOSSe entiende por mecanismo de localización
aquel que permite al radiofármaco
concentrarse en la región que se desea
estudiar
DIFUSIÓN SIMPLE
• Por difusión pasiva a favor de un gradiente de
concentración.
• Es el caso del 133Xe utilizado en los estudios de ventilación
pulmonar que difunde hasta los alveolos pulmonares hasta
alcanzar un equilibrio con el gas radiactivo contenido en el tambor
del espirómetro.
• El 99mTc-MDP utilizado en las gammagrafías óseas alcanza
inicialmente por difusión simple el esqueleto, localizándose
después por adsorción del radiofármaco en la superficie de los
cristales de hidroxiapatita.
DIFUSIÓN INTERCAMBIABLE
• Por la intervención de un sistema de bombeo presente en
la membrana de todas las células: la ATPasa Na/K.
• Este sistema es un transporte activo que con el consumo de
energía permite atravesar la membrana celular a determinados
elementos contra su gradiente electroquímico, concretamente
permite la entrada de K+ en la célula acompañada de la salida de
Na+ hacia el espacio extracelular.
• Algunos radiofármacos aprovechan su analogía
estructural con el K+ para utilizar el mismo sistema de
bombeo. Es el caso del 201Tl catión similar al que penetra
en las células bombeado por la ATPasa Na /K.
TRANSPORTE ACTIVO
• Otros radiofármacos se localizan en un órgano a través
de sistemas de bombeo celular específicos.
• Es el caso de los distintos isótopos radiactivos del yodo
(123I, 131I, etc.) que son incorporados por las células foliculares del
tiroides desde la sangre por la acción de una bomba de
yoduros, del mismo modo que el yodo estable que ingerimos
habitualmente con los alimentos.
• La glándula no diferencia las formas radiactivas de la estable y de
hecho incorpora los isótopos radiactivos a la síntesis de hormonas
tiroideas.
• De igual modo el pertecnetato es captado por la glándula tiroides
por su analogía estructural al ion yoduro, aunque no es
organificado.
BLOQUEO CAPILAR• La gammagrafía de perfusión pulmonar se realiza con macroagregados o
microesferas de albúmina.
• Eligiendo el diámetro adecuado y administradas por vía intravenosa, estas partículas discurren a través del lecho vascular hasta quedar atrapadas en el primer filtro capilar, es decir, el árbol capilar del sistema de la arteria pulmonar.
• Las partículas no penetran en el parénquima pulmonar pero ocluyen los capilares reflejando la distribución regional del flujo sanguíneo.
• Cuando la distribución del flujo pulmonar es normal, el compuesto se distribuye por todo el pulmón según los gradientes fisiológicos; cuando el flujo zonal se altera, las áreas de flujo reducido son alcanzadas por una cantidad proporcionalmente menor de partículas.
• Al menos el 90 % de las partículas tienen un diámetro comprendido entre 10 y 90 m, frente a los 7 m de diámetro de los capilares pulmonares. No deben
inyectarse partículas de diámetro mayor a 100 m porque pueden provocar una reacción vasoconstrictora.
• El procedimiento no es peligroso. Con un número de partículas adecuado solamente 1 de cada 200-1.000 capilares pulmonares se emboliza, sin que esto tenga repercusión en el flujo pulmonar. Además, al cabo de un tiempo, entre 2 y 8 h de promedio, las partículas se disgregan, atraviesan la barrera capilar, alcanzan la circulación sistémica y son retiradas por fagocitosis de las células de Kupffer del hígado.
FAGOCITOSIS
• Los órganos del SRE o del sistema monocito-macrófago
(SMM) se caracterizan por su riqueza en células
fagocíticas e incluyen, fundamentalmente, el hígado, el
bazo y la medula ósea.
• Los coloides administrados por vía intravenosa son
reconocidos como partículas extrañas, opsonizadas y
fagocitadas, permitiendo así su localización en las células
del SRE.
SECUESTRO CELULAR
• El bazo es el órgano fisiológicamente encargado de destruir hematíes alterados y envejecidos.
• Extrae el hierro y las proteínas de la hemoglobina, para su posterior reutilización por la medula ósea en la formación de nuevos glóbulos rojos.• A partir de hematíes del paciente alterados artificialmente por calor (49,5 °C
durante 20 min) o por la acción de agentes químicos (mercuri-hidroxipropano), convenientemente marcados con 99mTc y reinyectados, se dispone de un trazador específico del bazo que permite su estudio gammagráfico.
LOCALIZACIÓN
COMPARTIMENTAL• Algunos compartimentos del organismo son circuitos
cerrados para células o determinadas sustancias que no consiguen difundir fuera del compartimiento.• Es el caso, por ejemplo, de la albúmina o de los hematíes en
relación al torrente sanguíneo.
• Adecuadamente marcados con 99mTc se convierten en trazadores de pool vascular e indirectamente de la función ventricular del corazón (ventriculografía isotópica).