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Quiminformática e o
planejamento de fármacos
Carlos Montanari
NEQUIMED/DQFM/IQSC/USP
Quiminformática
Banco de Dados
Análise e Modelagem Estatística
Identificação do Ligante
Geração do Composto
Matriz
Evolução do Matriz
Otimização do Matriz
Tecnologias usadas para a descoberta de fármacos
1. Animais transgênicos (validação)
2. Genômica, proteômica, farmacogenômica
3. Ensaio biológico em larga escala (HTS e uHTS)
4. Ensaio virtual: Fármaco-similar
5. Química combinatória
6. Quiminformática (engloba quimiometria)
7. Da estrutura 3D de proteínas aos ligantes
8. Robotização
9. Miniaturização
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Gerenciamento, manipulação e otimizaçãodas propriedades úteis no processo dedescoberta e desenvolvimento de novos fármacos
• Coletânea de dados químicos, análise e gerenciamento
• Representação e comunicação de dados
• Planejamento e organização de banco de dados
• Predição da estrutura e propriedade
• Propriedades de fármaco ou protótipo
• Similaridade e diversidade molecular
Quiminformática
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• Planejamento e otimização de coleções de compostos
• Ensaio virtual e busca em banco de dados
• Classificação e seleção de compostos
• Relações qualitativas e quantitativas estrutura-atividade e estrutura-propriedade
• Modelos estatísticos e descritores (quimiometria)
• Predição de características de compostos in vivo
• Integração com a bioinformática
(Montanari, C. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004;Eur. J. Med. Chem. 2008; Lett. Drug Discov. Dev. 2008)
Sem 3D, sem ligantes
Combichem, VS, HTS
3D, sem ligantes
de novo
Sem 3D, ligantes
Farmacóforos, similaridade 3D
QSAR 3D
3D, ligantes
Planejamento Baseado naestrutura
LBVS
SBVS
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Identificaçãodo ligante
Idéias
Coleçãovirtual
Modelos in silico(afinidade, potência,
ADME)Viabilidade sintética
Coleção realColeção comercial
Síntese de novos compostos
HTS
Ensaio farmacológico(afinidade, potência)
Liganteconfirmado
Planejamento de fármacos: Integração de métodos teóricos e experimentais
Identificaçãodo protótipo
Modelos in silico(afinidade, potência,
ADME)
Síntese de novos compostos
Ensaio farmacológico(afinidade, potência)
Análise de dados
SAR/SPR
Perfil do composto
Refinamento do modeloe reparametrização
Não
Sim
Otimização:
EficáciaADME/Tox experimental
Modelo ADME/Toxlocal
Otimizaçãodo protótipo
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# de estruturas em Novembro de 2011: 77.394
Informações Contidas na Proteína
� Estrutura terciária (Quaternária)
� Sequência primária
� Sequência de “assinaturas”
� Localização Genôma/cromossomo
� Substratos
� Co-fatores
� Compartimento celular
� Tipo de célula
� Tecido
� Organismos
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Do alvo a NCE
Obtenha a estrutura 3D do alvoObter a estrutura 3D do alvo
Construir modelos comparativos do alvo
Selecionar moléculas e gerar suas conformações
Docagem contra o alvo e o modelo
Selecionar 20 e testarcontra
o alvo específico
Identificar oligante
Construir uma coleçãodirigida de compostos
EnsaioNovos ligantesidentificados Complexo
ligante-receptor
Wiggers, H. J.; Rocha. J. R.; Cheleski, J.; Montanari, C. A.Integration of Ligand-and Target-Based Virtual Screening for the Discovery of Cruzain Inhibitors. Mol. Info. 2011, 30, 365-578.
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Localização do modelo:
Navegação no espaço químico
1D
2D
3D
Coligativas
Estereodinâmica
Estereoeletrônica
InteraçãoLigante-receptor
X Y C
Variáveis Classe
1, 2, 3, ..., p 1, 2, 3, ..., r 1
Classes
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Estratégias quimiométricas
Dados Exploração de dados
OtimizaçãoRegressãoClassificação
Análise de agrupamentos
Experimentos
Planejamento experimental
Problema Objetivos
Hipóteses
Modelo qualitativo Modelo quantitativo Modelo empíric o
Tipos de planejamentoEvolução do fragmento
União de fragmentos
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Auto-ligação de fragmentos
Otimização de fragmentos
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Bancos de dados
Navegação doespaço químico
Raios X (PDB)
Mapeamento do receptor
Docagem SAR/QSAR 3D
Presença
Orientação
Conformação
SAR por NMR: identificação de moléculas (fragmentos) com
interação ligante-receptor fraca
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SAR por NMR
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SELEÇÃO
(nosso sistema)
• Coleção de substâncias
• (DOCAGEM, PCA, SIMCA, ANN, RANDOM FOREST)
• Agrupamento (SIMILARIDADE, HCA)
• Modelos DMPK: Solubilidade, Absorção, Metabolismo, BBB, Toxidez (GRID/VolSurf)
• QSAR 2D e 3D (CoMFA/CoMSIA/HQSAR/ROCS)
• Assinatura molecular
2.000.000
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Fragmento-similar
Ligante-similar
Fármaco-similar
Efic
iên
cia
do
liga
nte
ao
n
íve
l atô
mic
o-m
ole
cula
r
30-60% melhores pontuados
Alvo 3D
(Glide)
FLEx-X
A-dock
Análise pós-docagem
M1
P1
P2 P3
P4
P5
Candidatos a fármacos
Ensaio
BioquímicoEnsaio Celular
Coleção de substâncias
ZINC, Produtos Naturais (in-home DB)
Filter
1. MM2. Lig.-H
3. Rotação4. NHOH5. ClogP
Banco de dados filtrado
1. 2D ⇒⇒⇒⇒ 3D2. Ad H/Carga
3. Conformeros
Omega
Conformeros
Docagem de corpo rígido
Fred
Inibidoresconhecidos
30-60% melhores pontuados
Seletivi-dade
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Seletividade
PCA/SIMCAPLS escores (PC1)
PLS
esc
ores
(P
C2)
Nossaestratégiaatual
Coleção de inibidores da TcGAPDH
Pose com docagem próxima
à CYS166
↑ Energia de interação
(predita) com TcGAPDH
↓ Energia de interação (predita)
com hGAPDH
Escores ≥ que inibidores
conhecidos da GAPDH
Seleção de
Ligantes
(Moda, Montanari, Andricopulo Bioorg. Med. Chem. 2008)