L M M B P
QUANDO TRATAR O HCV ?
NO PRÉ OU NO PÓS TRANSPLANTE
HEPÁTICO ?
LEILA M M BELTRÃO PEREIRA
Prof. Titular de Gastroenterologia – FCM
Presidente do Instituto do Fígado e Transplante de Pernambuco
Universidade de Pernambuco - UPE
VIII WORKSHOP INTERNACIONAL EM HEPATOLOGIA
Curitiba, 26 a 27 de Agosto de 2016
L M M B P
De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC
96/2008 da Agência de Vigilância Sanitária, declaro que recebo patrocínio das seguintes
empresas e instituições para atividades de pesquisas clínicas, congressos e palestras:
Gilead
Janssen
Merk
Abbvie
DECLARAÇÃO DE POTENCIAL CONFLITO DE INTERESSES
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HEPATITE C
O que estamos aprendendo após 25 anos
L M M B P
HEPATITE C
Pré-transplante
• Seguro, na era dos DAAs
• Previne recorrência em 64%
• Regressão da fibrose
• Aumenta sobrevida
• Limitações
– Cirrose descompensada reduz
RVS
– RVS pode atrasar
(indefinidamente) o Tx –
melhora MELD
– Reduz a possibilidade de usar
um doador HCV+
Pós-transplante
• Fibrose mínima, se iniciado
precoce
• Aumenta a sobrevida do
enxerto
• Regressão da fibrose
• Aumenta sobrevida
• Maior taxa de RVS
• Pode incluir doadores HCV
positivos
• Limitações
– DDIs
Manns MP, et al. [Abstract]. Hepatology 2013;58:86A
Berenguer M, et al. J Hepatol. 2012;56:1310-16
Crespo G, et al. J Gastroenterol. 2013;48:762-9.
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HEPATITE C CRÔNICA NO PRÉ-Tx
PORQUE TRATAR ?
L M M B P
HEPATITE C – CIRROSE
História Natural e Indicadores de Sobrevida P
rob
abili
dad
ed
e so
bre
vid
a(%
)
Meses
Cirrose compensada
n=806
Cirrose Descompensada
n=843
100
75
50
25
00 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
100
80
60
40
20
0
100
80
60
40
20
Child–Pugh A
1 ano 2 anos 1 ano 2 anos 1 ano 2 anos
Child–Pugh B Child–Pugh C
Compensada
1 ano 2 anos
Descompensada
1 ano 2 anos
So
bre
vid
a(%
)S
ob
revi
da
(%)
D’Amico G, et al. J Hepatology. 2006;44:217-231 ASTRAL-4 - N Engl J Med. 2015 Dec
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HEPATITE C - CIRROSE
Qual o “alvo” da RVS ?
COMPENSADA
• Prevenção das complicações e da mortalidade
• Reversibilidade da cirrose
DESCOMPENSADA
• Reversibilidade da descompensação - ponto de retorno mal definido
• Regressão da fibrose e da incidência CHC (ainda não clara)
• Saída da lista
• Redução da mortalidade por hepatopatia e outras causas.
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QUEM INDICAR
QUEM PRIORIZAR
HEPATITE C
PRÉ-Tx
TRATAR
NÃO TRATAR
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HEPATITE C – QUEM TRATAR
Indications for treatment of chronic hepatitis C in
2015: Who should be treated and when?
EASL 2015
EASL guidiline: Journal of Hepatology DOI: (10.1016/j.jhep.2015.03.025
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HEPATITE CQUEM DEVE SER TRATADO?
• Todos os pacientes virgens e experimentados com doença
hepática compensada ou descompensada
QUEM INDICAR
EASL guidiline: Journal of Hepatology DOI: (10.1016/j.jhep.2015.03.025
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HEPATITE CQUEM DEVE SER TRATADO?
• Pacientes com estágio de fibrose avançada- METAVIR F3-F4
• Pacientes co-infectados HIV ou HBV
• Pacientes com indicação para Transplante Hepático
• Pacientes com recorrência do HCV pós Transplante Hepático
• Pacientes com fadiga incapacitante
• Pacientes com sinal evidente de manifestação extra-hepática
• Indivíduos com risco de transmissão do HCV
QUEM PRIORIZAR
EASL guidiline: Journal of Hepatology DOI: (10.1016/j.jhep.2015.03.025
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HEPATITE C – QUEM PRIORIZAR
EASL guidiline: Journal of Hepatology DOI: (10.1016/j.jhep.2015.03.025
• Todos os pacientes virgens e experimentados com DHC
compensada ou descompensada deve ser considerado
para tratamento (A1)
• Tratamento deve ser priorizado para pacientes com
fibrose importante (METAVIR F3-F4) (A1)
• Pacientes com cirrose descompensada (CP-B ou C)
deve ser urgentemente tratado com regime IFN-free (A1)
• Tratamento deve ser priorizado independente do estágio
da fibrose em pacientes co-infectados com HIV ou HBV,
pacientes no pré e pós Tx hepático, pacientes com
manifestações extra-hepáticas clínicas relacionadas com
HCV e pacientes com fadiga incapacitante (A1)
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• Fibrose Avançada (METAVIR F3 ou F4)
– Biópsia Hepática
– Elastografia Hepática
– Escores APRI e FIB4
• Coinfecção HIV/HCV,
• Manifestações extra-hepáticas,
• Insuficiência hepática,
• Pré - transplante hepático
• Pós - transplante hepático
TRATAMENTO DA HEPATITE C NO BRASIL
QUEM VAI SER PRIORIZADO
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HEPATITE C - CIRROSE DESCOMPENSADA
Aspectos à considerar antes de tratar
• RVS influenciada pela reserva funcional do Fígado
• CP-A (~95%) vs. CP-B (80-90%) vs. CP-C (<80%)
• Tolerabilidade/segurança requerem follow up próximo
• Disfunção Renal pode estar presente
• Falha terapêutica pode impactar no pós-transplante
• Deve-se pensar em tratar depois do transplante ?
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O Purgatório do MELD
Melhorou60%Inalterado
17%
Piorou23%
Brunchorntavakul, J Viral Hepat, 2016
Mediana 2 pts(1-17)
Mediana 1 pt
(1-13)
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Saída da Lista de Tx Hepático
Autor, País Pascasio,
Espanha
Coilly, França
Cirróticos (n) 106 77
MELD pré-
Tratamento
13 (6-18) 12±5,2
% Saída da
lista
20% 18%
% Melhora
(mas sem saída
da lista)
NA 16%
Coilly A, AASLD 2015, Abstract 95
Pascasio J, EASL 2016, Abstract FRI-464
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ENTÃO…. quem deve ser tratado com
DAAs?
Todos os pacientes com razoável
chance de RVS e de sobreviver depois
da RVS
Como definir estes pacientes ?
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Definir quem tem poucas chances
de RVS
Pacientes com diminutas chances de
RVS e de sobreviver após RVS
• CHC Avançado• Outras co-morbidades
sérias• Cirrose descompensada : Child-
Pugh C ou MELD > 20 (Dependedo tempo em lista)
Inelegibilidade a RIBA Não-respondedores
prévios aos esquemas comNS5A (resistência RAVs)
Insuficiência Renal
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CIRRÓTICOS DESCOMPENSADOS
Risco vs. Benefício
Resultado clínicoAlbumina
>3.5 g/dL
Albumina
<3.5 g/dL
Idade
<65
Risco
EAS/MELD piora 214 (14%) 94 (33%)
Benefício
MELD melhora 229 (28%) 53 (18%)
Idade
>65
Risco
EAS/MELD piora 29 (32%) 14 (33%)
Benefício
MELD melhora 24 (14%) 6 (14%)
Foster G, J Hepatol 2016
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Sumário
Quem deve ser tratado?
Cirrose compensadaChild-Pugh AMELD <10
Cirrose descompensada
Child-Pugh C
MELD>20?
Ins Renal
Tratar sem dúvida Não trate, a menos quetransplante não seja
indicado ou a expectativade sobrevida > 6 meses
Cirrose Descompensada Child-Pugh B
H Porta leve a moderada(falta definição precisa)
Tratar a maioria Considere idade, grau de
H. Porta, complicações
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HEPATITE C CRÔNICA NO PRÉ-Tx
COMO TRATAR ?
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DAAVia
metabólica
Função hepática
CP-A CP-B CP-C
Sofosbuvir Renal sim sim sim
Daclatasvir Hepática sim sim sim
Simeprevir Hepática sim (sim) não
PrOD Hepática sim não não
Ribavirina Renal sim sim sim
PACIENTES CIRRÓTICOS
Terapêutica Disponível no Brasil
Bifano M, et al. AASLD 2011. Abstract 1362. Garimella K, et al. Clin Pharm 2014. P43. Sofosbuvir [package insert]. Simeprevir
[package insert]. Khatri A, et al. AASLD 2012. Abstract 758. German et al. AASLD 2013. Abstract 467. Kirby R, et al. 8th
International Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy PO20
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CIRROSE DESCOMPENSADA
AASLD
• Referenciar para centro especializado em tratamento de
hepatite C (preferencialmente com transplante hepático)
• Evitar - IFN, TVR, BOC, SMV, OMV/PTV/RTV + DSV, ou
monoterapia com RBV ou DAA
AASLD/IDSA. HCV guidelines. December 2015.
*Inicial dose de 600 mg/dia, aumentar quando tolerada
AASLD/IDSA Guidance para Cirrose descompensada
PopulaçãoRBV Eligible RBV Ineligible
DCV + SOF LDV/SOF DCV + SOF
GT1/412 sem +
baixa-dose RBV*
12 sem +
baixa-dose RBV*24 sem
GT1/4, SOF falha Não recomendado24 sem +
baixa-dose RBV*Não
recomendado
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CIRROSE DESCOMPENSADA
SOF + NS5A ± RBV por 12 semanas
Características (N=409)
Idade, mediana,
anos
54
Experimentados, % 60
Genótipo 1/ 3, % 49/ 42
Carga viral, mediana 255
Bilirrubina, mediana,
µmol/L
28
Albumina, mediana,
g/L
31
Plaquetas, mediana,
x109/L
72
MELD, mediana 12
Child Pugh B (%) 73
Child Pugh C (%) 10 Foster, G J Hepatol 2016 (expanded acess program)
80,4
90
71,3
0
20
40
60
80
100
Global GT 1 GT não-1
RVS 12
180200
329409
149209
L M M B P
Evento, n (%)
Tratados
(n=409)
Controle
(n=261)
Mortes 13 (3,2%) 15 (5,7%)
Descompensação 72 (17,6%) 73 (28,0%)*
Incidência de CHC 19 (4,6%) 21 (8,0%)
Sepse 27 (6,6%) 15 (5,7%)
Transplante de
fígado27 (6,6%) 10 (3,8%)
Internações 133 (32,5%) 83 (31,8%)
Piora do MELD >2 94 (23,0%) 99 (37,9%)*
Total de eventos
adversos213 (52,1%) 166 (63,6%)*
Eventos adversos – primeiros 6 meses: 3 meses tratamento, 3 pós-tratamento
*P< 0,05
Foster, G J Hepatol 2016 (expanded acess program)
CIRROSE DESCOMPENSADA
SOF + NS5A ± RBV por 12 semanas
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HEPATITE C NO PÓS - TRANSPLANTE
HISTÓRIA NATURAL
Hepatite
Colestática
Fibrosante2-5 %
Hepatite
Crônica
50-100%
Hepatite
Aguda
25-45%
Cirrose
30% em
5-10 anos
5-10%
Re-transplante
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HEPATITE CQUEM DEVE SER TRATADO?
• Pacientes com estágio de fibrose avançada- METAVIR F3-F4
• Pacientes co-infectados HIV ou HBV
• Pacientes com indicação para Transplante Hepático
• Pacientes com recorrência do HCV pós Transplante Hepático
• Pacientes com fadiga incapacitante
• Pacientes com sinal evidente de manifestação extra-hepática
• Indivíduos com risco de transmissão do HCV
QUEM PRIORIZAR
EASL guidiline: Journal of Hepatology DOI: (10.1016/j.jhep.2015.03.025
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HEPATITE C – QUEM PRIORIZAR
EASL guidiline: Journal of Hepatology DOI: (10.1016/j.jhep.2015.03.025
• Todos os pacientes virgens e experimentados com DHC
compensada ou descompensada deve ser considerado
para tratamento (A1)
• Tratamento deve ser priorizado para pacientes com
fibrose importante (METAVIR F3-F4) (A1)
• Pacientes com cirrose descompensada (CP-B ou C)
deve ser urgentemente tratado com regime IFN-free (A1)
• Tratamento deve ser priorizado independente do estágio
da fibrose em pacientes co-infectados com HIV ou HBV,
pacientes no pré e pós Tx hepático, pacientes com
manifestações extra-hepáticas clínicas relacionadas com
HCV e pacientes com fadiga incapacitante (A1)
L M M B P
• Fibrose Avançada (METAVIR F3 ou F4)
– Biópsia Hepática
– Elastografia Hepática
– Escores APRI e FIB4
• Coinfecção HIV/HCV,
• Manifestações extra-hepáticas,
• Insuficiência hepática,
• Pré - transplante hepático
• Pós - transplante hepático
TRATAMENTO DA HEPATITE C NO BRASIL
QUEM VAI SER PRIORIZADO
L M M B P
QUANDO INICIAR
HEPATITE C
PÓS-Tx
TRATAR
COMO TRATAR
L M M B P
Quando iniciar o tratamento?
• Possivelmente entre 3 e 6 meses após o transplante
hepático.
L M M B P
EASL – PÓS TX HEPÁTICO
2015
L M M B P
• Pacientes sem cirrose e com cirrose compensada (ChildPugh A)
pos-transplante pode ser tratada sem a necessidade de ajuste
importante na dose dos imunossupressores:
– Sofosbuvir e ribavirina por 12 semanas (genótipo 2)
– Sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina para 12 semanas
(genotipos 1, 4, 5 or 6)
– Sofosbuvir e daclatasvir com ribavirina para 12 sem (todos
genotipos)
– Sofosbuvir e simeprevir com ribavirina por 12 sem (gen 1 e 4),
exceto cya
EASL – PÓS TX 2015
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INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
IMUNOSUPRESSOR X DAAS
• Presente:
– ciclosporina ou tacrolimus +
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/ dasabuvir/ ribavirina
– ciclosporina + simeprevir
• Ausente:
– ciclosporina ou tacrolimus + ledipasvir/sofosbuvir ou
daclatasvir
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DESENHO DO ESTUDO
Ally-1
Cirrhotic
N=60
Up to 20% Child C
DCV/SOF/RBV SVR12
Post-transplant
N=53DCV/SOF/RBV SVR12
Week 12
Post-treatment
Week 24
Post-treatment
Week 12
DCV 60 mg once daily; SOF 400 mg once daily, RBV up to 1000 mg in divided doses
Open label, cirrhotic or post-transplant, naïve or experienced, any genotype
Poordad F et al. Hepatology. 2016 Jan 11. doi: 10.1002/hep.28446. [Epub ahead of print]
L M M B P
Resposta virológica sustentada de
acordo com o genótipo do HCV
9790
0
20
40
60
80
100
1a 1b 3
91
Poordad F et al. Hepatology. 2016 Jan 11. doi: 10.1002/hep.28446. [Epub ahead of print]
N=10/11N=9/10N=30/31
L M M B PHEPATOLOGY, Vol. 61, No. 6, 2015
• O regime de tratamento consiste de SMV e SOF com e sem RBV por
12 semanas
• At the discretion of the treating physicians, weight-based RBV was
used in selected patients.
L M M B P
todos:
SVR ITT = 90%
N = 123
L M M B P
HEPATITE C CRÔNICA NO PRÉ ou PÓS Tx
CONSIDERAÇÕES FINAIS
• Muito poucos pacientes permanecem “hard to treat” na era DAAs;
• Terapia antiviral com os novos DAAs é indicada em pacientes na lista de espera do
tx hepático;
• Tratamento deve ser iniciado tão precoce quando definido na tentativa de completar
o tratamento antes do Tx hepático;
• O momento ideal do tratamento (pré ou pós - tx) ainda merece uma discussão mais
ampla e requer terapia individual/loco regional.
L M M B P
TRATAMENTO DA HEPATITE C
O que temos no presente?
X
L M M B P
O que queremos para o futuro ?
X X
L M M B P
FÍGADO: “food for thought”
HepatoToxidade Álcool
Hepatites Virais
Obesidade e
Sindrome MetabólicaHCV –
Pré ou Pós Tx ?
Adaptado foto cedida por dr. Richard Sterling, VCU, USA
L M M B PHOSPITAL LUIZ FELIPE BRENNAND
INSTITUTO DO FÍGADO E TRANSPLANTE S DE PERNAMBUCO - IFP
L M M B P
Maio 2016
L M M B P
XXI WORKSHOP
I SIMPÓSIO INTERNACIONAL DE NASH
X SIMPÓSIO DE TRANSPLANTE DE FÍGADO,
CARCINOMA HEPATOCELULAR E
HIPERTENSÃO PORTAL – Brasil / Inglaterra
17 a 20 de Maio 2017 – Recife e Fernando
de Noronha – PE
SAVE
THE
DATE
HEPATO PERNAMBUCO 2017