UNIVERZITET U BEOGRADU
Medicinski fakultet
PROTEKTIVNI EFEKTI N-ACETILCISTEINA I NA-BIKARBONATA NA BUBREŽNU FUNKCIJU KOD PACIJENATA SA INFARKTOM
MIOKARDA SA ST ELEVACIJOM LEČENIH PRIMARNOM PERKUTANOM INTERVENCIJOM
Milan A. Nedeljkovic, MD, PhD, FESC, FACCMD Mehmedbegovic Zlatko
Chief of Outpatient Clinic University Institute for Cardiovascular Diseases
Clinical Center of Serbia
CIN je akutno pogorsanje bubrezne funkcije koje karakterise sledece:
4. porast (sCr) u odnosu na bazni nivo ≥25% ili porast u sCr > od 0,5 mg/dl; 44,2 μmol/L
2. Nastaje u 24-48h posle ekspozicije kontrastnom medijumu sa najvisim vrednostima nakon 3-5 dana
3. Ostala objasnjenja moraju biti iskljucena
Sta je CIN?
Sta je CIN?
CIN je akutno pogorsanje bubrezne funkcije koje karakterise sledece:
4. porast (sCr) u odnosu na bazni nivo ≥25% ili porast u sCr > od 0,5 mg/dl; 44,2 μmol/L
2. Nastaje u 24-48h posle ekspozicije kontrastnom medijumu sa najvisim vrednostima nakon 3-5 dana 3-5 s
3. Ostala objasnjenja moraju biti iskljucena
Razlicita studija, razlicito objasnjenje
McCullough PA et al. Am J Cardiol 2006;98[suppl]:5K–13K
Broj studija
Gruberg et al. Am Coll Cardiol 2000;36:1542–1548.
p<0.0001
Razlicita studija, razlicito objasnjenje
CIN je akutno pogorsanje bubrezne funkcije koje karakterise sledece:
4. porast (sCr) u odnosu na bazni nivo ≥25% ili porast u sCr > od 0,5 mg/dl; 44,2 μmol/L
2. Nastaje u 24-48h posle ekspozicije kontrastnom medijumu sa najvisim vrednostima nakon 3-5 dana 3-5 s
3. Ostala objasnjenja moraju biti iskljucena
Sta je CIN?
Guttierez et al. J Interven Cardiol. 2002; 15349-354
Vreme porasta sCr!?
300 Pts > 1.8 mg/dl sCr baseline
+ 25% + 50% + 100% + 1 mg/dl
Porast sCr unutar 24 h!
Unutar bolnicki ishod renalnog ostecenja:
3,5% pts
80% pts
CIN je akutno pogorsanje bubrezne funkcije koje karakterise sledece:
4. porast (sCr) u odnosu na bazni nivo ≥25% ili porast u sCr > od 0,5 mg/dl; 44,2 μmol/L
2. Nastaje u 24-48h posle ekspozicije kontrastnom medijumu sa najvisim vrednostima nakon 3-5 dana 3-5 s
3. Ostala objasnjenja moraju biti iskljucena
Sta je CIN?
Diferencijalna dijagnoza:
• Atheroembolic renal disease (> 1 week after contrast, blue toes, livedo reticularis, transient eosinophilia, prolonged course, lower recovery)
• Dehydration induced ATN (associated with aggressive diuresis, fluid depletion, oliguric, recovers in 2-3 weeks)
• Nephrotoxin induced ARF (may be associated with spironolactone, ACEI (renal artery stenosis) usually reversible)
• Nephritic syndromes (associated with hematuria, flank pain, RBC casts)
• Ischemic renal failure (associated with hypertension, renal artery stenosis, usually gradual, increased Cr with ACEI)
Kolika je tezina tereta CINa?
CIN nastaje u pacijenata:
• 1-3 % sa normalnom bubreznom funkcijom
• 4-11% sa umerenom renalnom disfunkcijom
• 9-38% sa umerenom renalnom disfunkcijom + DM / CHF / deplecija volumena tecnosti / prethodna ekspozicija kontrastu unutar 72 h
• > 50% if SCr > 4 mg/dl narocito ukoliko je pridruzen i DM
Parfrey PS, et al. NEJM 1989; 329: 43-149Rudnick, et al. Kidney Int 1995; 47: 254-261
Faktor rizika Broj bodova
Hipotenzija 5
Upotreba IABP 5
Kongestivna srčana insuficijencija 5
Serumski kreatinin > 133 mcrmol/L 4
Godine > 75 4
Kolicina kontrasta 1 za svakih 100 ml
Kategorije rizika Totalni broj bodova
Nizak <=5
Umeren 6-10
Visok 11-15
Veoma visok >=16
Mehran, R., E. D. Aymong, et al. J Am Coll Cardiol 44(7): 1393-1399.
A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention: development and initial validation
Patogeneza CIN-a
Eksperimentalne studije su pokazale da do oštećenja bubrega kontrastnim sredstvima dolazi usled:
a. hemodinamskih poremećaja koji dovode do tubularne ishemije
b. direktnog toksicnog efekta na same tubule.
Patogeneza CIN-a
Faktori rizika za nastanak CIN-a
Nemodifikujući faktori Modifikujući faktori
Godine > 75 Volumen kontrasta
Diabetes melitus Hipotenzija
Prethodna bubrežna bolest (sCr >200 mcrmol/L) Anemija i gubitak krvi
Izražena kongestivna srčana insuficijencija Dehidratacija
Niska EF (<35%) Niski serumski albumini < 35g/L
Akutni infarkt miokarda ACE inhibitori
Kardiogeni sok (sistolni P <80 mmHg) NSAID
Nefrotoksicni antibiotici
IABP
Preuzeto iz Kidney International 2006, R Mehran et E Nikolsky
Faktori rizika za nastanak CIN-a
Preuzeto iz J Am Coll Cardiol 2004; Mehran et al.
Incidenca CINa I zavisnost od riziko faktora
Bartholomew BA et al. Am J Cardiol 93: 1515–1519, 2004
Podaci iz kohorte od10,000 pacijenata koji su bili podvrgnuti PCIizmedju 1993-1998.
Povecan ukupni morbiditet povecava sansu za nastanak CIN-a!!!
Base CrCl <60 ml/minUrgent PCIIABP
Diabetes mellitusCongestive heart failureHypertensionPeripheral vascular diseaseContrast volume >260 ml
iv
2 points
1 point
CIN/CKD i jednogodisnji mortalitet
Dangas et al. Am J Cardiol 95: 13–19, 2005Gruber et al. Catheter Cardiovasc Interv 52: 409–416, 2001
Klinicki znacaj CINa?
Rudnick et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 263–272,
CIN, CKD i mortalitet
Dangas et al. Am J Cardiol 95: 13–19, 2005
7230 pts total
5250 no CKD 1980 CKD
27 %73%
CIN381
CIN688
19,2%13,1%
no CIN CIN
Prevencija CIN-a I tretman
Radna grupa za prevenciju CIN-a , 2007.
Profilaksa CINa?
•Izbor kontrastnog sredstva•Furosemide•Mannitol•Dopamine
•Fenoldopam•Calcium channel blockers•Trimetazidine•Hypotermia
•Acetylcysteine•Hydration•Endothelin receptor antagonists•Prostaglandin E1•L-arginine
•Statins•Contrast removal devices•Vitamin C
N-Acetylcysteine – gde je sve pocelo?
Tepel et al. N Engl J Med 2000;343:180-4
NACC vs ControlCIN incidence: 1(2%) vs 9(21%)
P=0.01
83 pts42 control vs 41 NACC
Profilaksa CINa?
•Izbor kontrastnog sredstva•Furosemide•Mannitol•Dopamine
•Fenoldopam•Calcium channel blockers•Trimetazidine•Hypotermia
•Acetylcysteine•Hydration•Endothelin receptor antagonists•Prostaglandin E1•L-arginine
•Statins•Contrast removal devices•Vitamin C
Mehanizam ostecenja bubrega u dehidriranih bolesnika
Porast P u prox tubulima > manja “drive” razlika u P unutar glomerula > manja golerularna filtracija
CIN i morbiditet, podaci iz Majo Clinic PCI registry
Rihal et al.Circulation 105: 2259–2264, 2002
7568 pts
Metod rada
Total od 133 pts
NACC po 1200mg + 2x600mg per d for 48 h. 45 pts
NACC po 2400mg + 2x1200mg per d for 48h. 41 pts
NACC po 2400mg + 2x1200mg per d for 48h.
NaHCO3 IV bolus + IV infusion 6 h after(154 meq/L)
47 pts
Pacijenti sa STEMI unutar 12 h podvrgnuti pPCI
Historical control group
130 consequtive pts
No prevention
Oct 2008 Dec 2009
Oct 2009 End Jan 2010Randomization
Merenja:SCr je meren pre procedure i 5 dana konsekutivno nakon pPCI
CIN je definisan kao relativno povecanje >= 25% u odnosu na bazalnu vrednost
Demografske karakteristike
Total 263 pts NACC 1200 mg
45 pts
Control 130 pts NACC 2400 mg
41 pts
NACC 2400 mg
+ bic 47 pts
P
Godine (mean ± SD) 58,2 ± 4,5 59,2 ± 5,4 58,2 ± 4,7 58,5 ± 6,5 Ns
Muški pol (%) 35 (77%) 95 (33%) 30 (73%) 32 (68%) Ns
Pušenje (%) 22 (52%) 69 (53%) 23 (53%) 22 (52%) Ns
Hipertenzija (%) 23 (52%) 64 (49%) 24 (58%) 26 (55%) Ns
DM (%) 5 (11%) 14 (11%) 8 (19%) 7 (14%) Ns
Hereditet (%) 25 (54%) 64 (49%) 23 (64%) 31 (66%) Ns
Dislipidemija (%) 13 (29%) 38 (29%) 17 (41%) 15 (32% Ns
Prethodni infarkt (%) 4 (9%) 16 (12%) 4 (10%) 4 (9%) Ns
CABG (%) 0 (0%) 1 (1%) 1 (2,4%) 0 (0%) Ns
Prethodna PCI (%) 4 (9%) 8 (6%) 1 (2%) 2 (4%) Ns
Prethodni CVI (%) 2 (4%) 10 (7%) 0 (0%) 2 (4%) Ns
Total 263 ptsKontrola
130 pts (%)
NACC
133 pts (%)P
Klirens Cr < 60 ml/min 11 (8,4%) 10 (7,7%) Ns
Volumen kontrasta (ml) 192, 8 ± 74,3 ml 211,3 ± 98,4 ml 0,15
Kontrastni odnos >1 19 (14,6%) 20 (15,03%) Ns
Više od 1 tretirane lezije 21 (16,5%) 16 (12,0%) Ns
Vreme od početka bola do inflacije balona 358,9 ± 278,2 min 339 ± 219 min Ns
Broj stentova implantiranih 1,36 ± 0,06 1,26 ± 0,03 Ns
Višesudovna bolest (2 I više sudova) 78 (60%) 72 (54,3%) Ns
Odsustvo rezolucije ST segmenta 55/116 (47%) 46 /118 (39%) Ns
GB IIb/IIIa 35 (27%) 56 (42%) Ns
Angiografski uspeh 114/119 (96%) 119/123 (97%) Ns
Lezija klasa B2/C (% tretiranih lezija) 97 (80%) 105 (85%) Ns
Preprocedural TIMI protok > 1 26 (18,3%) 18 (13,6%) Ns
Proceduralne karakteristike
Rezultati
0
20
40
60
80
100
120
Control NACC 1200 NACC 2400 NACC 2400 +Biccarbonate
CIN
no CIN
12,3%
114
8,9% 7,3% 8,5%41 3843
Total 263 pts
NS
16 4 43
0
20
40
60
80
100
120
Control NACC 1200 NACC 2400 NACC 2400 +Bicarbonate
CIN
no CIN
12,3%
114
8,9% 7,3% 8,5%41 38
43
NACC Comb Vs Control(incidenca CIN):
NS
11 pts (8,3%)
16 pts (12,3%)
Rezultati
N Kontrast Std. Deviation Minimum Maximum
Pts (ml) (ml) (ml) (ml)
Kontrola 130 192,89 74,350 25 450
Niska 1200 45 217,78 97,209 100 550
Visoka 2400 41 195,56 101,030 50 500
visoka+bikarbonati 47 220,43 112,960 50 650
Total 263 203,10 92,111 50 650
Količina kontrasta po grupama
Postproceduralne vrednosti markera srčanog oštećenja
N Mean Std. Deviation Minimum Maximum
peak CK MB Kontrola 71 250,04 220,177 10 1343
Niska 33 203,46 175,079 21 687
Visoka 27 192,44 177,386 24 880
visoka+bikarbonati 38 214,39 122,546 17 477
Total 169 223,73 186,454 10 765
peak CK Kontrola 127 2699,65 2037,317 84 8250
Niska 45 2735,53 2312,175 180 9690
Visoka 40 2159,48 2003,871 161 9670
visoka+bikarbonati 47 2504,91 1686,061 57 6980
Total 259 2587,12 2022,949 57 9690
Cilj rada
Cilj rada je bio:
•Utvrditi da li upotreba NACC smanjuje incidencu CIN-a kod bolesnika sa infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI) nakon primarne PCI
•Utvrditi da li upotreba u NACC u visokoj dozi ili u kombinaciji sa bikarbonatima smanjuje incidencu CIN-a kod bolesnika sa STEMI nakon primarne PCI
•Utvrditi faktore rizika za pojavu CIN-a kod bolesnika sa STEMI nakon primarne PCI
EF (%) Kontrola 113 47,63 9,960 25 70
Niska 40 50,23 8,931 30 64
Visoka 37 49,81 9,675 25 66
visoka+bikarb 39 45,54 9,411 25 65
Total 229 48,08 9,717 25 70
EDD (mm) Kontrola 113 55,54 5,785 25 80
Niska 40 55,85 4,487 46 67
Visoka 37 54,76 4,651 42 67
visoka+bikarb 39 56,21 6,614 44 80
Total 229 55,58 5,548 25 80
Funkcionalno stanje LK po grupama
N Mean Std. Deviation Minimum Maximum
Proteklo vreme od pocetka bola do inflacije balona
N Mean Std.
Deviation
Minimum Maximum
Pts (min) (min) (min) (min)
kontrola 119 358,90 272,292 0 1300
niska 39 347,28 259,703 75 1200
visoka 46 314,50 174,630 110 800
visoka+bikarb 51 329,14 229,146 80 1500
Total 255 343,16 246,131 0 1500
Univarijantni prediktori za nastanak CINaNesignifikantni!
Preproceduralne varijable: Pušenje, hipertenzija, DM, dislipidemija, hereditet za KV bolesti, istorija CVI, prethodni IM, prethodni by-pass, najveća ST elevacija, vreme od bola do inflacije balona, TIMI protok kroz infarktnu arteriju, klirens Cr <60 ml/min Proceduralne varijable: Količina kontasta, broj obolelih sudova, broj značajnih lezija, ukupan broj tretiranih arterija/lezija, GPIIb/IIIa upotreba, LAD kao culprit arterija, klasa lezija ACCAHA, prisustvo tromba, bifurkaciona lezija, ukupna dužina korišćenih stentova, angiografski uspeh procedure. Postproceduralne varijable: EF, EDD, ispadi u kontraktilnost na FU eho pregledu, CK, CK MB, TIMI protok posle, kompletnost revaskularizacije, Er broj, broj trombcita
Prediktori za nastanak CINa
Ispitivana karakteristika
Univarijantna
analiza
Multivarijantna
analiza
p p
Starost 0,023 /
Periproceduralni Hct 0,022 0,017
Odsustvo ST resolucije 0,043 0,034
CIN i primarna PCI
Autori God Pts No Ispitivani tretman
Incidenca CIN ps
Valente et al. 2006 194 Iso- vs hypo-osmolar C
18,2%
(4,7 vs 22,3%)
<0.05
Zhao JL 2008 279 Pre-Statin effect? 18%
(7,1 vs 20,6%)
<0.01
Marenzi et al. 2004 208 CKD vs noCKD 19%
(40 vs 13%)
<0.0001
Sadeghi et al. 2003 2082 Impact of CKD, CIN on mortality
In 1884 pts 86 (4%) <0.0001
Bouzas-Mosquera et al.
2008 589 Pre-Statin effect? 11,9%
(15,9% vs 10,8 %)
NS
Bouzas-Mosquera et al.
2007 602 Incidence, RF and prognosis of CIN
12% NA
Jacek Kowalczyk et al.
2007 1486
283 CKD
CKD / ± CIN vs control
23% CKD+CIN
vs 77% CKD no CIN
<0.001
Jujo et al. 2006 132 Clinical impact of CIN 11,4% 0.01
Marenzi et al. 2006 354 Control vs NACC vs high NACC
Overal 19%
(33% vs 155 vs 8%)
<0.001
Autori God Pts No Ispitivani tretman
Incidenca CIN ps
Valente et al. 2006 194 Iso- vs hypo-osmolar C
18,2%(4,7 vs 22,3%)
<0.05
Zhao JL 2008 279 Pre-Statin effect? 18%(7,1 vs 20,6%)
<0.01
Marenzi et al. 2004 208 CKD vs noCKD 19%(40 vs 13%)
<0.0001
Sadeghi et al. 2003 2082 Impact of CKD, CIN on mortality
In 1884 pts 86 (4%) <0.0001
Bouzas-Mosquera et al.
2008 589 Pre-Statin effect? 11,9%(15,9% vs 10,8 %)
NS
Bouzas-Mosquera et al.
2007 602 Incidence, RF and prognosis of CIN
12% NA
Jacek Kowalczyk et al.
2007 1486
283 CKD
CKD / ± CIN vs control
23% CKD+CINvs 77% CKD no CIN
<0.001
Jujo et al. 2006 132 Clinical impact of CIN 11,4% 0.01
Marenzi et al. 2006 354 Control vs NACC vs high NACC
Overal 19%(33% vs 155 vs 8%)
<0.001
CIN i primarna PCI
Authors Year Pts No
Journal No of R trials
ps
Gonzales D A et al. 2007 2746 No Juornal (data base) 22 NS
Birck R et al. 2003 805 Lancet 7 0.02
Alonso A et al. 2004 885 Am J Kidney Dis 8 0.007
Irene W Y et al. 2003 805 Lancet 7 0.02
Pannu et al. 2004 1776 Kidney Int 15 0.049
Guru et al. 2004 Clin Nephrol 0.49 RR
Bagshaw et al. 2004 1261 BMC Med 14 0.02
Misra et al. 2004 Clin Cardiol 5 0.62 RR
Nallamothu et al. 2004 2951 Am J Med 20 0.08
Duong 2005 1584 Cather Cardiovasc Interv 14 0.01
Liu et al. 2005 J Gen Intern Med 9 0.43 RR
Zagler et al. 2006 1892 Am Heart J 13 0.68 RR
Gawenda et al. 2007 3604 Zentralb Chir 28 0.02
Isenbarger et al 2003 805 Am J Cardiol 7 0.37 RR
Pregled meta-analiza sa NACCom u randomizovanim studijama
N-Acetylcysteine in the prevention of contrast-induced nephropathy: Publication bias perpetuated by meta-analyses
Vaitkus et Charanjit. Am Heart J 2007;153:275-280
17 Meta-analiza je ukjljucilo 76% postojecih radova u celini ali i samo 13% postojecih apstrakata!
Tokom celog ispitivanja oove klinicke dileme, postojao je znacajan publikacioni bias, koji je samo povecan metanalitickim studijama.
Pitanje jos uvek ceka svoj odgovor!
Metanaliza komparacije NaHCO3 vs NS
Meier P. et al. (2009). „ Sodium bicarbonate-based hydration prevents contrast-induced nephropathy: a meta-analysis.“ BMC Med. 2009 May 13;7:23.
Renal Insufficiency Following Contrast MediaAdministration Trial (REMEDIAL)
A Randomized Comparison of 3 Preventive Strategies
Briguori C et al. Circulation. 2007;115:1211-1217
1,9%9,9% 10,3%
111 pts 108 pts 107 pts
NACC 1200x2 mg daily!!!
The Reno-Protective Effect of Hydration With Sodium Bicarbonate Plus N-Acetylcysteine in Patients Undergoing Emergency Percutaneous Coronary
Intervention The RENO Study
Alejandro Recio-Mayora et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2007;49;1283-1288
NACC 2,4 g bolus before + 1200 mg day after procedure
NSNS
NS
N-Acetylcysteine Added to Volume Expansion with Sodium BicarbonateDoes Not Further Prevent Contrast-Induced Nephropathy: Subanalysis from
CARE study
Cezar s. Staniloae et al J Interven Cardiol 2009;22:261–265
414 PTSNACC 1200x2 mg daily for two days!!!
•NACC u niskoj, visokoj, kao i visokoj dozi kombinovano sa bikarbonatnom infuzijom nije doveo do značajno niže učestalosti CIN-a u odnosu na kontrolnu grupu (8,3% vs 12,3%; p=0.281)
•NACC u visokoj dozi od 2400mg preproceduralno kao I narednih 48h na svakih 12h po 2,4g per os, nije pokazao dozno zavistan efekat u redukciji CIN-a u odnosu na nisku dozu NACC-a od 1200mg pre I na svakih 12h posle procedure u dužini trajanja terapije od naredna dva dana (7,3% vs 8,9%; p=0.576).
•Kao nezavisni prediktori u nastanku CIN-a identifikovani su periproceduralna dehidriranost pacijenta (p=0.013), starija zivotna dob (p=0.022) kao I odsustvo ST segment rezolucije nakon procedure (p=0.034).
Zakljucak