PRODUCCIN ESTRIL

Preparado por :

ROSALBA ALZATE DE SALDARRIAGA

QUMICA FARMACUTICA

Profesora Emrita

Universidad de Antioquia

Universidad del Valle , Guatemala abril del 2012 ,

Parte Tres informe 32

anexo 1

Principios bsicos de las BPM

Actualizaciones

Informe 36 Anexo 6 2002

Informe 44 anexo 4, 2010

Informe 45 Anexo 6 2011

PRODUCCIN ESTRIL, Informe 32 Anexo 1

BPM Estriles anexo 6 informe 45 del 2011

Esterilizacin terminal, asptica y por filtracin

Inyeccin, llenado tecnologa del sellado

personal

Fabricacin de preparaciones estriles

Esterilizacin Tecnologa del aislador

Consideraciones generales

Control de calidad Saneamiento

Esterilizacin terminal, asptica y por filtracin Local y equipos Acabado de productos estriles

Produccin estril Las operaciones de fabricacin se dividen en

dos categoras

Preparados, llenados y

Esterilizados Esterilizados

terminalmente

Esterilizados por filtracin

Preparacin asptica

Preparacin asptica

Produccin estril

Adicional ms que reemplazo

Conserva la estructura bsica del

informe 32

Puntos especficos relacionados con

la disminucin de los riesgos de

contaminacin

microbiolgica

material particulado

pirgenos

Requerimientos de BPM para productos estriles

Produccin estril

Control de calidad

Prueba de esterilidad

y muestreo

Validacin del ciclo

de esteriliza-

cin

Validacin del

llenado asptico (simula-

cin)

Agua para inyeccin y prueba

de endotoxi-

na

Utilizacin de

mtodos rpidos

de microbio-

loga

Produccin estril

Programa de limpieza y

saneamiento y monitoreo peridico

Rotacin de desinfectantes

, validar interferencias, incluir agente

esporicida

Validacin del proceso de limpieza,

evaluacin de los

desinfectantes

SANEAMIENTO

Produccin estril

Produccin en reas limpias

Esclusas de aire para entrar

personal

artculos

reas separadas para las operaciones

preparacin de componentes

preparacin de productos

llenado etc

Nivel de limpieza

Aire filtrado

Requisitos generales

SISTEMAS APOYO CRTICO

Instalaciones

Agua

Aire

Vapor

Aire comprimido

Produccin estril

Clasificacin del aire : Grado A, B, C y D (ISO 14644-3 )

Aire de flujo laminar:

velocidad del aire (flujo horizontal versus vertical ), 0.360.54 m/s a 1530 cm del filtro terminal o sistema de distribucin del aire

nmero de cambios de aire/hora mnimo 20

muestra de aire

Conformidad con los estndares

Estacin de trabajo y ambiente

Barreras tecnolgicas y sistemas automatizados

Requisitos generales (continuacin)

Parte Tres 17.5.1

Produccin estril Productos esterilizados terminalmente

Tipo de

producto

Preparacin de

solucin

Llenado de

solucin

PPV y PGV C A/C

PPV y PGV D A/C

Otros C C

Parte Tres 17.5.2

Produccin estril Productos estriles filtrados por

membrana

Tipo de

producto

Preparacin de

solucin

Llenado de

solucin

PPV y PGV C A/B

PPV y PGV

C

B/C

PPV y PGV D (recipiente

cerrado) B/C

Otros

productos C B/C

Informe 45 Table 2

Ejemplo de operaciones que pueden llevarse a cabo en distintos niveles

Grade Examples of operations for terminally sterilized

products (see sections 4.144.17 )

A Filling of products when unusually at risk

C Preparation of solutions when unusually at risk.

Filling of products

D Preparation of solutions and components for subsequent filling

Grade Examples of operations for aseptic

preparations (see sections 4.184.22)

A Aseptic preparation and filling

C Preparation of solutions to be filtered

D Handling of components after washing

Informe 45 Table 2

Ejemplo de operaciones que pueden llevarse a cabo en distintos grados de limpieza

Parte Tres 17.5.3

Produccin estril

Tipo de producto

Preparacin de la solucin

Llenado de la solucin

PPV y PGV A/B A/B

PPV y PGV B/C B/C

Otros productos A/B A/B

Otros productos B/C B/C

Productos fabricados a partir de materiales estriles

Parte Tres 17.16 - 17.21

Produccin estril

Diseo

evitar entradas innecesarias

reas limpias

superficie lisas, impermeables, intactas

fcilmente limpiables

sin separaciones, bordes, armarios, equipos

no puertas deslizables

Techos falsos

tuberas y ductos

lavaderos y drenajes

Instalaciones fsicas

Parte Tres 17.22 - 17.23

Produccin estril

reas para cambio de ropa

diseados como esclusas de aire

soplados con aire filtrado

es deseable que tengan entradas y salidas separadas

instalaciones para el lavado de las manos

sistemas de cerraduras interconectadas

sistemas de alarmas visuales y/o auditivas

Instalaciones fsicas

Parte Tres 17.34 - 17.37

Produccin estril

reas limpias

frecuencia

POE

Desinfectantes

alternar peridicamente

control de la contaminacin microbiana

diluciones, almacenamiento y relleno de recipientes parcialmente vacos con una

nueva dilucin

Fumigacin

Vigilancia

material particulado y microorganismos

Sanitizacin

nmero mximo permitido de partculas por m

mayores que o igual al tamao tabulado

En reposoa En operacinb

Grado 0.5 m 5.0m 0.5 m m 5.0m

A 3 520 20 3 520 20

B 3 520 2 9 352 000 2 900

C 352 000 2 900 3 520 000 29 000

D 3 520 000 29 000 No definido No definido

a El estado en reposo es la condicin en la que una instalacin se completa con los equipos instalados y que operan en una forma convenida por el cliente y el proveedor pero sin personal presente. b El estado en funcionamiento es la condicin en la que una instalacin est funcionando en la operacin definida, el modo y el nmero de personas especficamete definido, estn presentes, Las reas y sus asociados (medio ambiente, sistemas de control), deben estar diseados para alcanzar las condiciones en reposo y en funcionamiento.

Mxima concentracin permitida en el aire Tabla 1 anexo 6 informe 45

Produccin estril

Comparacin de varios cdigos

Produccin estril

Comparacin de diferentes sistemas de clasificacin

BPF

OMS

US

Customary

US

209E

ISO/TC

209

CEE

Anexo I BPF

A M 3.5 100 ISO 5 A

B M 3.5 100 ISO 5 B

C M 5.5 10 000 ISO 7 C

D M 6.5 100 000 ISO 8 D

Actualizacin en el 45 anexo 6

Parte Tres 17.6 - 17.8

Produccin estril

Nmero mnimo en las reas limpias

procesamiento asptico

inspeccin y control

Capacitacin regular

fabricacin

higiene

microbiologa

personal externo

Cultivos de tejido animal y de microorganismos

Personal

Nmero de puntos de muestreo y tamao

de la muestra

Grado A

Vol. Mn. muestra 1 m3

Puntos y tamao de

muestra definidos

segn ISO 14644-1

Grado C

Vol. Mn. muestra 2 m3

Puntos y tamao

demuestra definidos

segn ISO 14644-1

Grado D

Vol. Mn. muestra 2 m3

Puntos y tamao

demuestra

definidos segn

ISO 14644-1

Mnimo 3 muestras por rea Tiempo de exposicin por ubicacin no inferior a 1 minuto

Parte Tres 17.52, 17.40

Produccin estril

Validacin

procesos nuevos

re-validacin: Peridica y luego de algn cambio

Proceso asptico: Llenado de medio estril (llenado de caldo)

simula la operacin real

medio/medios adecuados

nmero de unidades

lmites aceptables

investigaciones

revalidacin: peridica y despus de algn cambio

Procesamiento

Parte Tres 17.47,17.48

Produccin estril

Intervalos de tiempo: Componentes, recipientes,

equipos

lavado, secado y esterilizacin

Esterilizacin y uso

lmite de tiempo y condiciones de almacenamiento validados

Intervalos de tiempo: Preparacin del Producto

preparacin y esterilizacin

tan cortos como sea posible

tiempo mximo para cada producto

Procesamiento

Produccin estril

Procesos de cierre validados

Pruebas de integridad

Verificacin del mantenimiento de vaco

(donde sea aplicable)

Productos parenterales: inspeccin

individual

iluminacin y fondo

verificacin visual

roturas

validacin

Acabado de productos

Parte Tres 17.53 - 17.55

Produccin estril

Mtodos de esterilizacin

esterilizacin por calor: mtodo de eleccin

Validacin

todos los procesos

no es un mtodo compendial

soluciones no acuosas u oleosas

Idoneidad y eficacia

parte de la carga

tipo de carga

repetida: anualmente y despus de algn cambio

Esterilizacin

Parte Tres 17.56 - 17.57

Produccin estril

Indicadores biolgicos

Diferenciacin entre productos

esterilizados y no esterilizados

etiquetado

cinta de autoclave

Esterilizacin

Parte Tres 17.58 - 17.60

Produccin estril

Registro de cada ciclo, p.e. tiempo y temperatura

parte mas fra validada

segundo detector independiente

indicadores

Fase de calentamiento

cada carga determinada

Fase de enfriamiento

no contaminacin

fugas de los recipientes

Esterilizacin por calor

Parte Tres 17.61- 17.63

Produccin estril

Materiales permeables al agua

Vigilancia de la temperatura, tiempo y presin

Registrador y controlador independiente

Indicador independiente

Prueba de drenaje y fugas

Remocin del aire

Penetracin del vapor, calidad del vapor

Contacto con todas las partes de la carga, tiempo y

temperatura

Esterilizacin por calor hmedo

ESTERILIZACIN CON CALOR

SECO

Parte Tres 17.64

Produccin estril

Circulacin de aire y presin positiva

en la cmara

Aire filtrado, libre de partculas

Deben registrarse la temperatura y

el tiempo

Remueve pirgenos

validacin (pruebas de enfrentamiento con endotoxinas)

Esterilizacin por calor seco

Parte Tres 17.65 - 17.67

Produccin estril

Adecuada para productos y materiales termo sensibles

confirmar lo adecuado del mtodo para el material

la irradiacin ultravioleta no es aceptable

Contrato de servicios

Medicin de dosis

Dosmetros

mediciones cuantitativas

nmero, ubicacin y calibracin

Indicadores biolgicos

Discos de colores

Esterilizacin por radiacin

Parte Tres 17.67 - 17.70

Produccin estril

Registro del lote

Validacin

densidad de los paquetes

Confusiones: Materiales irradiados y no-

irradiados

Dosis: Espacios de tiempo

predeterminados

Esterilizacin por radiacin

Monitoreo de equipos de

medicin

Parte Tres 17.71 - 17.76

Produccin estril

nicamente cuando no es practicable otro mtodo

Efecto del gas sobre el producto

Desgasificacin (lmites especficos)

Contacto directo con las clulas microbianas

naturaleza y cantidad de materiales de empaque

Equilibrio de humedad y temperatura

Control de cada ciclo

tiempo, presin

temperatura, humedad

concentracin del gas

Esterilizacin por gas de xido de etileno

Parte Tres 17.77

Produccin estril

Almacenamiento post-esterilizacin

ventilacin

lmites definidos de gas residual

proceso validado

Aspectos de seguridad y toxicidad

Esterilizacin por gas de xido de etileno

Demostrar ausencia de

trazas

Produccin estril

Recipientes esterilizados previamente

Tamao nominal del poro 0.22 m o menos

elimina bacterias y mohos

no elimina virus o micoplasmas

Doble capa de filtros o segunda filtracin

No filtros de asbesto o que liberen fibras

Ensayos de integridad de los filtros

Tiempo de duracin y diferencia de presin

validados

Esterilizacin por filtracin

Produccin estril

Duracin del uso

un da de trabajo

o validado

Interaccin del filtro con el

producto

remocin de ingredientes

liberacin de sustancias

Esterilizacin por filtracin

Parte Tres 17.16 - 17.21

Produccin estril

Diseo

evitar entradas innecesarias

reas limpias

superficie lisas, impermeables, intactas

fcilmente limpiables

sin separaciones, bordes, armarios, equipos

no puertas deslizables

Techos falsos

tuberas y ductos

lavaderos y drenajes

Instalaciones fsicas

Parte Tres 17.16 - 17.21

Produccin estril

Diseo

evitar entradas innecesarias

reas limpias

superficie lisas, impermeables, intactas

fcilmente limpiables

sin separaciones, bordes, armarios, equipos

no puertas deslizables

Techos falsos

tuberas y ductos

lavaderos y drenajes

Instalaciones fsicas

Produccin estril

Produccin estril

Microbiolgico

Aire

Superficies

Personal

Control del ambiente

Produccin estril

Fsico Partculas

Diferenciales de presin

Cambios de aire

Integridad del filtro

Temperatura/humedad

Monitoreo del ambiente

Produccin estril

Control de calidad

Ensayos de esterilidad

Ensayos de endotoxina

Control de calidad

Qu son contaminantes ?

Contaminantes son

1. Productos o sustancias diferentes a los productos que se

fabrican

2. Productos extraos

3. Material particulado

4. Microorganismos

5. Endotoxinas (microorganismos degradados)

Contaminacin cruzada es un caso particular de contaminacin

Informe 45 Anexo 6

Produccin estril

Muestras representativas del lote

llenado asptico

al comienzo y al final del lote, o interrupcin

esterilizacin por calor

parte mas fra de la carga

ltima de una serie de medidas de control

Ensayos adecuados de la instalacin (p.e.. Clase A

en ambiente B)

Falla en el ensayo: Segundo ensayo sujeto a

investigacin:

tipo de microorganismo

registros de lote, registros del control de ambiente

Ensayos de esterilidad

Informe 45 Anexo 6

La validacin de un proceso asptico,

incluye la simulacin de un ensayo con

medio de cultivo selectivo.

Criterio de decisin Cuando el llenado se hace con un nmero de

unidades inferior a 5000, ninguna puede salir

contaminada.

Cuando el llenado se hace con un nmero de

unidades entre 5000 y 10000, si una sale

contaminada se hace investigacin

Si resultan dos unidades se hace investigacin y

pudiera llegar hasta la repeticin

Cuando el llenado se hace con mas de 10000

unidades, una da origen a una investigacin

Dos pueden ser causa para considerar una

revalidacin, despus de la investigacin.

Validacin

Validacin de la esterilizacin (1)

Ensayo de esterilidad

Mediciones fsicas

Indicadores qumicos y biolgicos

Patrones de carga

Validacin

Validacin de la esterilizacin

(2) Lquido o gas de enfriamiento

Proceso automatizado

Pruebas de fugas

Instrumentacin de control

Calidad del vapor

Distribucin del calor

Validacin Esterilizacin por calor seco Parmetros

Circulacin del aire, presin positiva del aire filtro HEPA

Ventajas

microorganismos son destruidos

despirogenacin es posible

Desventajas

transferencia de calor pobre

temperaturas ms altas por perodos largos

Validacin Variacin del proceso Las causas controlables de variacin pueden incluir:

Temperatura, humedad

Variaciones en suministro elctrico

Vibracin

Contaminantes ambientales

Luz

Factores humanos

Variabilidad de los materiales

Uso y desgaste del equipo

Validacin

Control de los cambios Debe haber un proceso de revisin para procesos

validados

De tiempo en tiempo los cambios podran ser

necesarios

Se necesita un procedimiento de control de

cambios documentado

Los cambios de similar por similar no requieren

revalidacin

Validacin

Finalizacin del proceso de validacin

Se requiere un informe final

Resumir y referenciar los protocolos y los resultados

Se requiere la conclusin: El proceso es vlido

Informe final debera ser revisado y aprobado por

el equipo de validacin

persona autorizada