Dipartimento di Farmacia – Scienze del FarmacoScienze e tecnologie erboristiche e dei
prodotti per la salute (STEPS)Chimica Organica - A.A. 2017-2018
3. Reazioni organiche
2.Reazioni nucleofiliche
(al carbonio saturo, al carbonile, aromatiche, ecc.)
Prof. Giuseppe Gerardo Carbonara
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3.0 Reazioni organiche
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1. Terminologia, energie e velocità, classificazione
2. Reazioni Nucleofiliche:
I. al carbonio saturo (sostituzioni)
II. al carbonile (addizioni, sostituzioni)
III. aromatiche (sostituzioni)
3. Reazioni di Eliminazione
4. Reazioni Elettrofiliche
I. a legami multipli (addizioni)
II. a composti aromatici
5. Trasposizioni molecolari (cenni)
6. Reazioni radicaliche (cenni)
7. Sintesi organiche
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Per meccanismo di reazione
‒ Le reazioni dei diversi gruppi funzionali possono quindi essere classificate in base alla variazione del numero di legami, al
tipo di scissione del legame, alla natura elettrofilica o nucleofilica del substrato, al numero di molecole che prendono
parte allo stadio che determina la velocità di reazione [monomolecolari (1), bimolecolari (2), ecc.], ad altri tipi di reazione.
3.1 Classificazione delle reazioni organiche
Reazioni organicheMeccanismo
Omolotico Eterolitico (ionico)
Tipo Radicalico Nucleofilico Elettrofilico
Sostituzione (S)AB + C g AC + B
Alogenazione al C saturo
SN1 (monomolecolare)SN2 (bimolecolare)
SN acilicaSN C=C
SN aromatica
SE aromatica
Addizione (A)A + B g C
Addizione radicalica al doppio legame C=C
AN carbonilicaAN C=CAN C≡C
AE C=CAE C≡C
Eliminazione (E)A g B + C
E 1E 2
Reazioni acido-baseTrasposizioniCicloaddizioniOssido-riduzioni (idrogenazioni e deidrogenazioni)
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Per Gruppo Funzionale− I gruppi funzionali sono atomi o gruppi di atomi che mostrano una reattività caratteristica quando vengono trattati con alcuni
reattivi.−Un particolare gruppo funzionale quando è presente in un composto mostrerà quasi sempre il suo comportamento chimico
caratteristico. Pertanto, le reazioni organiche sono spesso organizzate in base ai gruppi funzionali.
3.1 Classificazione delle reazioni organiche
Classe Funzionale Formula Reazioni Caratteristiche
Alcani C–C, C–HSostituzione radicalica (di H, in genere con Cl o Br)Combustione-ossidazione (conversione a CO2 e H2O)
Alcheni C=C–HAddizione (AN, AE), Addizione radicalicaSostituzione (di H)
Alchini C≡C–HAddizione (AN, AE)Sostituzione (di H)
Alogenuri Alchilici H–C–C–XSostituzione (di X) (SN)Eliminazione (of HX)
Alcoli H–C–C–O–HSostituzione (di H); Sostituzione (di OH) (SN)Eliminazione (di H2O); Ossidazione (eliminazione di 2H)
Eteri (alfa)C–O–R Sostituzione (di OR); Sostituzione (di H in alfa) (SN)
Ammine C–NRHSostituzione (di H) (SN)Addizione (all’N); Ossidazione (di N)
Anello benzenico C6H6 Sostituzione (di H o di X) (SN, SE)
Aldeidi (alfa)C–CH=OAddizione (riduzione con H2 o attacco nucleofilo) (AN)Sostituzione (di H o di H in alfa) (SN)
Chetoni (alfa)C–CR=OAddizione (riduzione con H2) (AN)Sostituzione (di H in alfa) (SN)
Acidi carbossilici (alfa)C–CO2HSostituzione (di H); Sostituzione (di OH) (SN)Sostituzione (di H in alfa); Addizione (al C=O) (SN)
Derivati carbossilici(alfa)C–CZ=O(Z = OR, Cl, NHR, ecc.)
Sostituzione (di Z); Sostituzione (di H in alfa) (SN)Addizione (al C=O) (AN)
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Per Classi di composti
3.1 Classificazione delle reazioni organiche
Classe Funzionale Formula Reazioni Caratteristiche
Alcani C–C, C–H- Combustione-ossidazione (conversione a CO2 e H2O)- Reazioni radicaliche (alogenazione Cl o Br, regioselettività, usodi N-bromosuccinimmide NBS)
Alcheni C=C–H
Addizione Elettrofilica (HX, H2O, X2, regioselettività – regole di Markovnikov, stereochimica)Riduzioni (idrogenazione catalitica – meccanismo, stereochimica)Ossidazioni (idroborazione-ossidazione, con perossiacidi-sintesiossirani, sin-ossidrilazione con OsO4, scissione ossidativa con HIO4, scissione ossidativa con KMnO4, Ozonolisi).
Alchini C≡C–HAddizione Elettrofilica (HX, X2; idratazione-tautomeria cheto-enolica)Riduzione (idrogenazione)
Dieni coniugati C=C-C=CAddizione Elettrofilica (prodotti di controllo cinetico e termodinamico)
Alogenuri Alchilici H–C–C–XSostituzione Nucleofilica (SN1, SN2)Eliminazione (E1, E2)
Alcoli H–C–C–O–H
Reazioni acido-base (preparazione di alcolati) Sostituzione nucleofilica (trasformazione ROH-RX, uso di HX, PBr3, SOCl2)Eliminazione (disidratazione di alcoli 1°, 2°, 3°) Ossidazione (eliminazione di 2H)
Eteri (alfa)C–O–RSostituzione Nucleofilica (sintesi di Williamson, disidratazioneintermolecolare, scissione acido-catalizzate)
Ammine C–NRH Sostituzione Nucleofililica (sintesi di Gabriel, saggio di Hinsberg)
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3.1 Classificazione delle reazioni organicheClasse Funzionale Formula Reazioni Caratteristiche
Anello benzenico C6H6
Sostituzione Nucleofilica aromatica (meccanismo di addizione-eliminazione, meccanismo via benzino)Sostituzione Elettrofilica aromarica(alogenazione, alchilazione, nitrazione, solfonazione, effetto dei sostituenti su ulteriori sostituzioni ±I, ±M; reattività dei fenoli – sintesi di eteri, carbonatazione di Kolbe; sali di arendiazonio –reazione di diazocopulazione)
Eterocicli aromaticiA 5 termini (tiofene, furano, pirrolo, imidazolo)A 6 termini (piridina)
Sostituzione Elettrofilica aromatica
Composti organometalliciorganolitio , organomagnesiaci(reattivi di Grignard)
Caratteristiche, preparazione, reattività
Aldeidi (alfa)C–CH=OAddizione Nucleofilica (acetiluri e alchinuri, reattivi diGrignard, HCN, ammine 1e e 2e-sintesi di immine e enammine, idrossilammina, idrazina e fenilidrazina-reazione di Wolf-Kishner; H2O e alcoli-gem-dioli, emiacetali, acetali)Riduzioni (idruri); Add.-eliminaz. (condensazione aldolica)
Chetoni (alfa)C–CR=O
Acidi carbossilici (alfa)C–CO2HSostituzione Nucleofilica acilica (preparazione dei derivatidegli acidi carbossilici)Riduzione (idruri)
Derivati carbossilici(alfa)C–CZ=O
(Z = OR, Cl, NHR, ecc.)
Sostituzione Nucleofilica acilica (di Z) (idrolisi di esteri,ammidi, nitrili – catalisi acida e basica)Riduzione (idruri)a
a-Amminoacidi R-CH(NH2)COOH Strutture, legame peptidico, peptidi e proteine, enzimi
Basi azotate e acidi nucleici Strutture delle basi azotate e di RNA e DNA.
Zuccheri Strutture aldosi ed esossi, stereochimica, mutarotazione.
Acidi grassi e LipidiStrutture acidi grassi naturali e lipidi, idrolisi basica e praprazione dei saponi
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3.2 Reazioni nucleofiliche
Reazioni nuclofiliche
−Le reazioni nucleofiliche prevedono l’attacco da parte di una specieche possiede un doppietto elettronico non condiviso (anione o specieneutra), detto nucleofilo Nu:, ad un atomo di carbonio che presentauna carenza di elettroni (catione o specie neutra con parziale caricapositiva), causando l’allontanamento dal carbonio di un sostituente L:, ola scissione parziale di un doppio legame, che acquista il doppietto dellegame.
− L’attacco nucleofilo può avvenire:
− su atomi di carbonio di composti saturi del tipo R-L (dove in genereL sono atomi o gruppi elettron-attori) [sostituzione nucleofilica alcarbonio saturo SN].
− su carboni insaturi in cui il carbonio, legato direttamente a uneteroatomo o per effetto mesomerico, presenta una parziale caricapositiva (C=O e gruppi affini) [addizioni AN C=O e sostituzioninucleofiliche al carbonile SN C=O e addizione coniugata o viniloga AN
C=C ].
− su carboni di anelli aromatici con sostituenti fortemente elettron-attrattori situati in posizione orto/para del gruppo uscente L [sostituzioninucleofiliche aromatiche SN ar] o su carboni insaturi adiacenticoniugati con carbonili (e gruppi simili) [sostituzione viniloga SN C=C ].
CL
Z
R + :Nu Nu:
Z
R + L
(Z = O, N, S)
++
CL
Z
R + :Nu L
:Z
R
Nu
(Z = O, N, S)
+
SN
AN C=O
SN C=O
SN C=C
RL + :Nu R Nu: + L
+
L
N+
O-
Ogruppo
elettronattrattore
+ :Nu
Nu:
N+
O-
O
+
gruppoelettronattrattore
L
+
SN Ar
L
Z
C C
L+ :Nu + L
++
+
L
Z
C C
Nu
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3.2 Reazioni organiche Reazioni nuclofiliche
− Sostituzione al >C=O
Es.: La reazione di un estere R-C(=O)OR’ con ammoniaca NH3 produce un’ammide R-C(=O)NH2. Il prodotto finale è un prodotto di
sostituzione al carbonile, che in realtà si ottiene a seguito di due reazioni sequenziali di addizione/eliminazione, mediante la
formazione di intermedi labili tetravalenti.
− Addizione al -C≡N
Es.: La reazione di addizione di H2O a un nitrile R-C≡N per dare un’ammide R-C(=O)NH2 è una reazione a due stadi costituita da
una reazione lenta di addizione di acqua al triplo legame, seguita da un rapido riarrangiamento o trasposizione di H
(tautomeria) dall’atomo di ossigeno all’azoto.
O
R OCH3 addizione
+ NH3
O
R O CH3
H
NH2
eliminazione
- CH3OH
O
R NH2
estere ammide
NRaddizione
+ H2OO
R
H
N Htautomeria
veloce
O
R NH2
nitrile ammide
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I. Sostituzioni Nucleofiliche al C saturo
(SN)
3.2 Reazioni nucleofiliche
RL + :Nu R Nu: + L
+
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natura dei reagenti e dei prodotti
substrato neutro + nucleofilo neutro
L-R + Nu: g R-Nu + L:F-C(CH3)2Cl+ EtOH g F-C(CH3)2
+OHEtg F-C(CH3)2OEt (87%) +HCl(2-cloropropan-2-il)benzene + etanolo (2-etossipropan-2-il)benzene
substrato neutro + nucleofilo anionico
L-R + Nu:-g R-Nu + L:-
CH3CHBrCH2C≡N + Na+I- (in acetone) g CH3CHIrCH2C≡N (96%) + Na+Br-
3-bromobutanonitrile + sodio ioduro 3-iodobutanonitrile + sodio bromuro
substrato cationico + nucleofilo neutro
L-R+ + Nu: g R-Nu+ + L:
F2CH-+N≡N X- + EtOH g F2CH+OHEt + N2h g F2CHOEt + H+X-
sale di 1,1-difenilmetandiazonio + etanolo 1,1'-(etossimetandil)dibenzene
substrato cationico + nucleofilo anionico
L-R+ + Nu:-g R-Nu + L:
(Et3)O+BF4- + t-BuCOO-Na+
g t-BuCOOEt + Na+BF4- + Et2O
trietilossonio tetrafluoroborato etil 2,2-dimetilpropanoato + sodio 2,2-dimetilpropanoato + sodio tetrafluoroborato + etere
3.2.I Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN)➢ Le sostituzioni nucleofiliche su atomi di carbonio saturi prevedono l’attacco da parte di una specie che possiede un doppietto
elettronico non condiviso (anione o specie neutra), il nucleofilo Nu:, ad un atomo di carbonio saturo che presenta una carenza
elettronica (catione o specie neutra), causando l’allontanamento dal carbonio di un sostituente L:, gruppo uscente, che
acquista il doppietto del legame.RL + Nu: R Nu: +L
+
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Meccanismo
−Nelle sostituzioni nucleofiliche al carbonio saturo SN si verificano due processi: a) scissione del legame preesistente, b)formazione del nuovo legame:
− I due processi possono avvenire:
−in tempi diversi (SN1):
1°) scissione preliminare del legame R-L (stadio lento) g ionizzazione con formazione di un carbocatione intermedioR+ + L:-
2°) attacco da parte del nucleofilo Nu: al carbocatione R+ (stadio veloce)g formazione del nuovo legame R-Nu
3.2.I Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN)
RL + Nu: R Nu: +L
+
a b
en
erg
ia
coordinate di reazione SN1
R-L
R+
R-Nu
DE1‡
‡1
stadio
lentostadio
veloce
‡2
DE2‡
:Nu
Considerazioni preliminari
La reazione di ionizzazione:
−dipende dalla stabilità del carbocatione R+ (3° > 2° > 1°) e del gruppouscente L:- (facilitata dall’abbassamento della forza di legame R-L);
−è spesso effettuata per riscaldamento del substrato in un solventepolare protico (es. H2O, ROH, RCOOH) capace di solvatare i frammentiionici che si formano;
− influenza la velocità della reazione, che dipende solo dallaconcentrazione del substrato [R-L] (cinetica del 1° ordine, SN1).
- Carboni chirali subiscono racemizzazione.
velocità= R-Lk
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3.2.I Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN)−I due processi possono avvenire:
−contemporanamente (stadio unico) (SN2):
- il nucleofilo Nu: trasferisce progressivamente il suo doppietto all’orbitale antilegante s* del legame R-L, dalla parteopposta a quella del gruppo uscente L, cioè al carbonio parzialmente carico positivamente del substrato (+R-L-),per formare uno stato di transizione ad alta energia penta coordinato [Nu:···R···L] (stadio lento) mentre si allentaprogressivamente il legame R-L g la formazione del nuovo legame covalente R-Nu del prodotto avviene perallontanamento definitivo del gruppo uscente L:-.
RL + :Nu R Nu +L
+
a b
en
erg
ia
coordinate di reazione SN2
R-L + :Nu
R-Nu + L:
DE‡
‡
stadio lento
Considerazioni preliminari
La reazione presenta un meccanismo concertato che:
−dipende dall’ingombro sterico presente sul carbonio reattivo delsubstrato +R-L- (1° > 2° > 3° > 4°), dal nucleofilo Nu: e dalgruppo uscente L:-;
−è favorito da solventi polari aprotici (es. DMSO, DMF) chesolvatano lo stato di transizione senza indebolire il nucleofiloformando legami idrogeno;
−dove la velocità della reazione dipende sia dalla concentrazionedel substrato [R-L] che da quella del nucleofilo [Nu:] (cinetica del2° ordine, SN2).
- Carboni chirali subiscono inversione.
velocità= R-L Nu:k
CH3
H
CH3
BrOH
CH3
H
CH3
BrOH-
-
++
CH3
H
CH3
OH Br-+
stato di transizione ‡pentacoordinato
stadio
veloce
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3.2.I Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN) Utilità delle sostituzioni nucleofiliche
−Le sostituzioni nucleofiliche al carbonio saturo SN permettono di legare diversi gruppi funzionali sull’atomo di carbonioelettrofilo del substrato (+R-L-).
−A fronte di pochi gruppi uscenti attivi (L), per formare i nuovi legami R-Nu si possono utilizzare molti nucleofili Nu: (in base altipo di atomo che forma il legame: H, C, N, O, X, S, ecc.).
Substrato R-L Gruppo uscente L Nucleofilo Nu: Prodotto R-Nu
R-Xalogeno alcani
R-OSO3-R’solfato alchilico
R-OSO2-R’solfonato alchilico
R-+N≡N X-
ione diazonio
Cl-, Br-, I-
R’-SO4-
R’-SO3-
N2
H2O, OH- alcoli R-OH
R’OH, R’O-, ArOH, ArO- eteri R-OR’, R-OAr
R’COOH, R’COO- esteri R-O(O=)CR’
NH3, R’NH2, R’R”NH, R’R”R”’Nammine 1e, 2e e 3°,
ioni ammonici quaternari R’R”R”’N+-R
H2S, SH- tioli R-SH
R’SH, R’S- tioeteri R-SR’
X- alogenuri alchilici R-X
NO2- nitroalcani R-NO2
-C≡N nitrili R-C≡N
R’R”R”’C:- carbanioni idrocarburi R’R”R”’C-R
R’C≡C:- acetiluri alchini R’C≡C-R
(O=CR)2>CH:- carbanioni dichetoni (O=CR)2>CH-R
>C=C-O- o >C-—C=Oenoleteri >C=C-O-R o chetoni >CR—
C=O
ioni idruro (es. LiAlH4 ) idrocarburi R-H
R-Clcloro alcani
Cl- (come AlCl4-) C6H6 benzene alchilbenzeni R-C6H5
R-O+H2
alcoli protonatiH2O
Cl-, Br-, I-
alogenuri alchilici R-X
R-O+H-R’eteri protonati
ROH alogenuri alchilici R-X
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3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN) Utilità delle sostituzioni nucleofiliche
Osservazioni:
1. ioni H:- e R3C:- (specie ad alta energia): non sono mai gruppi uscenti;
2. gruppi uscenti che coinvolgono l’N o il P: si possono ottenere solo in condizioni particolari;
3. legami C-H, C-C, C-N e C-P: non sono mai scissi in reazioni di sostituzione nucleofilica al carbonio saturo;
4. gruppi uscenti più comuni: alogenuri e solfonati (SN1 e SN2) oppure alcoli o eteri protonati;
5. alcune combinazioni substrato-nucleofilo riportati in tabella non sono sperimentalmente realizzabili:
- molti nucleofili più “deboli” non sono in grado di spostare i gruppi uscenti più mobili;
- la coesistenza di alcune coppie substrato-nucleofilo è incompatibile con lo stesso mezzo di reazione
(es. la protonazione di ROH o di ROR può avvenire solo in presenza di acidi forti, che distruggerebbero la
nucleofilicità di molti reattivi nucleofilici per reazione acido-base)
R-OH + H+D RO+H2
Nu: + H+D Nu+H
In generale:
- la SN1 richiede nucleofili di bassa reattività, data l’alta reattività dei carbocationi intermedi.
- la SN2 richiede nucleofili più reattivi del tipo OH-, R3N:, R:-, che sono anche basi forti.
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Stereochimica
➢SN1: carboni chirali subiscono racemizzazione
−Nel caso di substrati che portano alla formazione di carbocationi abbastanza stabili, che hanno il tempo di essere
solvatati simmetricamente dal solvente, il trasferimento del doppietto dal Nu: per formare il nuovo legame può
avvenire con la stessa probabilità su ognuno dei due lobi dell’orbitale p vuoto, portando alla racemizzazione
del prodotto, cioè una miscela racemica.
−In alcuni casi la formazione del legame può avviene prima della solvatazione simmetrica causando una
prevalenza del prodotto invertito.
−Più stabili sono i carbocationi, più completa è la racemizzazione.
−In substrati in cui sono presenti due stereocentri il prodotto sarà una miscela di diastereoisomeri (es. SS RS
+ SS).
3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN)
ritenzioneinversione
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Stereochimica
➢SN2: carboni chirali subiscono inversione
−In questo caso, poiché non vi è un orbitale atomico vuoto come nel caso dei carbocationi, il trasferimento del
doppietto del Nu: avviene gradualmente sull’orbitale antilegante s* del legame R-L, dalla parte opposta al
gruppo uscente L, portando alla formazione di uno stato di transizione penta coordinato;
− il distacco progressivo di L porta all’inversione (detta di Walden) dello stereocentro nel prodotto finale.
−In substrati in cui sono presenti due stereocentri il prodotto sarà un diastereoisomero (es. SS RS)
−Nei derivati ciclici lo spostamento di un gruppo uscente L equatoriale (conformero più favorito) introduce il
Nu: in posizione assiale. Derivati 1,2-trans portano a derivati 1,2-cis.
3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN)
stato di transizione ‡
(OTs = p-toluensolfonato)
inversione
CH3
H
H5C6H2C
OTsH3CCOO
CH3
H
H5C6H2C
OTsCH3COO-
-
+
+
CH3
H
CH2C6H5
C
O
O
CH3
TsO-
+
(2S)-1-fenilpropan-2-il 4-metilbenzenesolfonato
acetone
(2R)-1-fenilpropan-2-il acetato
H
L (eq)
R (eq)
Nu
-
+ L+
H
L
R
Nu
+
(as) Nu
H (eq)
R (eq)
1,2-trans1,2-cis
inversione
stato di transizione ‡ GGC_FA-STEPS_ORG 3.2_17-18 - 16
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3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN) Effetti del solventeIl potere ionizzante di un solvente è misurato dalla costantedielettrica e, indicata come la capacità di separare cariche di segnoopposto per solvatazione.
La solvatazione può essere dovuta:
- nel caso dei carbocationi (o specie povere di elettroni), alleinterazioni ione-dipolo del solvente, mediante la coordinazione deidoppietti liberi del solvente (polare protico o aprotico);
- nel caso degli anioni (o specie ricche di elettroni), alla formazione dilegami idrogeno con i protoni dei solventi polari protici.
Il solvente può esercitare una forte influenza sulla velocità direazione se nello stadio che ne determina la velocità si possonoformare o meno specie ioniche, oppure se si distruggono.
1) Reazioni che producono ioni da specie neutre sono accelerate dabuoni solventi ionizzanti (stabilizzazione per solvatazione deiprodotti);
2) Reazioni in cui si formano molecole neutre da reagenti ionici sono sfavorite dai solventi ionizzanti (stabilizzazione per
solvatazione dei reagenti).
Le reazioni SN1 sono favorite dai solventi polari protici, mentre leSN2 sono favorite dai solventi polari aprotici che non riducono lanucleofilia.
Meccanismo ReazioneEffetto dell’aumento del potere ionizzante
del solvente
SN1 R-Cl R+ + Cl- Forte accelerazione
SN2 HO- + R-Cl ROH + Cl- Piccoli effetti
SN2 R3N: + R’-Cl R3N+R’ + Cl- Forte accelerazione
SN2 HO- + R3S+ ROH + R2S Decelerazione
PolaritàSolventiprotici
Costante dielettrica e
Solventiaprotici
Polare
Non polare
H2O 79
HCOOH 59
49 (CH3)2S=O (DMSO)
37,537
CH3CN(CH3)2NCH=O (DMF)
CH3OH 33
CH3CH2OH 24 21 CH3COCH3
98
CH2Cl2tetraidrofurano (THF)
CH3COOH 6
4 (CH3CH2)2O
2 toluene, esano
Po
tere
io
niz
za
nte
cre
sc
en
te
O
H
R
O
H
R
R+
-
-
L:-
-
OH
R
-
+
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3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN)Effetti del solvente
Velocità relativa di solvolisi SN1 del 2-cloro-2-
metilpropano in funzione della polarità del solvente *
Solventi
protici
Costante
dielettrica eVelocità relativa
H2O 79 150.000
HCOOH 59 5.000
CH3OH 33 4
CH3COOH 6 1
* Rapporto tra la costante di velocità del 1° ordine di solvolisi nel
solvente indicato con quella in acido acetico a 25°C
Velocità relativa di sostituzione SN2 del 1-bromobutano
con sodio azide in solventi diversi *
SolventiCostante
dielettrica eTipo di solvente
Velocità relativa
CH3CN 37,5 Polare aprotico 5.000
(CH3)2NCH=O 37 Polare aprotico 2.800
(CH3)2S=O 49 Polare aprotico 1.300
H2O 79 Polare protico 7
CH3OH 33 Polare protico 1
*Rapporto tra la costante di velocità del 2° ordine per la sostituzione nel solvente indicato con quella in metanolo a 25°C
C+
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
Cl
+
CH3
CH3
CH3
ORCl
-H
+-
solv./25°
-
solvente
(R = -H, -OCH=O, -OCH3, -OC=OCH
3)
Br N-
N+
N-
+ Na+
CH3 NN
+
N-
1-azidobutano
+ Na+
Br-
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3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN) Struttura del substrato R (centro reattivo)
La reazione di ionizzazione dipende
dalla stabilità del carbocatione R+
(fattori elettronici)
L’attacco del Nu: dalla parte opposta di L
dipende dall’ingombro sterico presente sul
carbonio reattivo di R
(fattori sterici)
SN1
SN2
solo SN1SN1 o SN2
(dipende dal solvente e dal Nu:)SN2 >>> SN1 solo SN2
R3C-L R2CH-L RCH2-L CH3-L
3° 2° 1°
Stabilità crescente dei carbocationi
Minore ingombro sterico
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3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN) Struttura del substrato R (centro reattivo)
La stabilizzazione del carbocatione R+ dipende da diversi effetti combinati:− iperconiugazione− effetti induttivi − effetti di risonanza− repulsione sterica dei residui alchilici/arilici
Reattività di alcuni bromuri alchilici con meccanismo SN1 *
Bromuro alchilico Struttura ClasseVelocità
relativa **
bromometano CH3Br Non sostituito 1
bromoetano CH3CH2Br 1° 2
2-bromopropano (CH3)2CHBr 2° 43
t-butil bromuro (CH3)3CBr 3° 108
* Solvolisi in acido formico acquoso
** Rapporto tra la costante di velocità per la sostituzione del
bromuro alchilico indicato con quella del metil bromuro a 25°C
Reattività di alcuni cloruri alchilici con meccanismo SN1
Cloruro alchilico +
H2O/diossanoVelocità relativa
Cloruro alchilico +
C2H5OH
Velocità
relativa
CH3OCH2CH2Cl 0,2 CH=CH2CH2Cl 0,04
CH3CH2CH2CH2Cl 1 FCH2Cl 0,08
CH3CH2OCH2Cl 109 FCH(CH3)Cl
(CH3)3CCl1
(F)2CHCl 300
(F)3CCl 3 x 106
Effetto induttivo + I + Iperconiugazione
Effetto di risonanza +M
➢ Effetto stabilizzante dovuto all’interazione tra gli elettroni diun legame s (di solito C-H o C-C) con un orbitale adiacente dinon legame p vuoto (o parzialmente pieno), π greco o π* perdare un orbitale molecolare esteso che aumenta la stabilitàdel sistema.
➢ Solo gli elettroni dei legami in posizione β al carbonio caricopositivamente possono stabilizzare un carbocatione periperconiugazione.
C+
O R C+
C+
C+
> > >
Stabilità crescente dei carbocationi
CCH3
CH3
CH3
Br
2-bromo-2-metilpropano (IUPAC)
CH5C6
C6H5
C6H5
Cl
1,1',1''-(clorometantriil)tribenzene (IUPAC)
Stabilità crescente dei carbocationi
SN1Stabilità del carbocatione R+
3° > 2° >> 1° >>> CH3
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3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN)
La reazione di ionizzazione dipende
dalla stabilità del carbocatione R+
(fattori elettronici)
SN1
solo SN1 solo SN1SN1 o SN2
(dipende dal solvente e dal Nu:)SN2 >> SN1 solo SN2
1° alcossimetilico3° allilico
3° benzilico
3° alchilico2° allilico
2° benzilico
2° alchilico1° allilico
1° benzilico1° alchilico metilico
Stabilità crescente dei carbocationi
L’attacco del Nu: dalla parte opposta di L
dipende dall’ingombro sterico presente sul
carbonio reattivo di R
(fattori sterici)
SN2Minore ingombro sterico
Struttura del substrato R (centro reattivo)
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3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN)
− La reazione è meno influenzata dagli effetti elettronici per la piccoladifferenza di carica sul carbonio reattivo nel substrato e nello statodi transizione.
− Comunque, dato il carattere sp2 del carbonio reattivo nello stato ditransizione, questo può essere stabilizzato per risonanza da gruppiinsaturi adiacenti (allile, benzile, ecc.).
− La reattività SN2 del carbonio 1° è influenzata dalla progressivaramificazione in posizione b per l’impedimento sterico prodotto.
Reattività di alcuni alogenuri con meccanismo SN2
Residuo R Velocità relativa Residuo RVelocità
relativa
(CH3)3C- ~ 0 CH=CH2CH2- 40
(CH3)3CCH2-
neopentile10-5 FCH2- 120
(CH3)2CH- 0,02 CH3COOCH2- 100
RCH2CH2- 0,4 CH3OCH2- 400
CH3CH2- 1
CH3- 30
CH3
H
H5C6H2C
OTsH3CCOO
CH3
H
H5C6H2C
OTsCH3COO-
-
+
+
acetone
+
stato di transizione ‡
SN2Ingombro sterico sul carbonio reattivo
3° >> 2° > 1° > CH3
(2S)-1-fenilpropan-2-olo tosilato
o
(2S)-1-fenilpropan-2-il
4-metilbenzenesolfonato
R-Br * CH3CH2- CH3CH2CH2- (CH3)2CHCH2- (CH3)3CCH2-
Ramifica-
zione in b0 1 2 3
Velocità
relativa**1 0,8 0,036 2 x 10-5
* Sostituzione SN2 del bromuro con ioduro di litio in acetone** Rapporto tra la costante di velocità per la sostituzione del bromuroalchilico indicato con quella dell’etil bromuro a 25°C.
H
H
BrCH3
CH3
CH3
Nu
+
1-bromo-2,2-dimetilpropano
Struttura del substrato R (centro reattivo)
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3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN)
➢ Derivati ciclici piccoli (3-4 termini):
− SN1 e SN2 - bassa velocità di reazione (4 > 3) a causa delle notevoli
tensioni angolari conseguenti alla planarità che devono assumere gli
stati di transizione o gli intermedi carbocationici (da sp3 a sp2),
accrescendone l’instabilità [qualsiasi effetto che destabilizza lo stato
di transizione (energia maggiore) riduce la velocità di reazione].
➢ Derivati ciclopentilici: mostrano velocità più elevate da 5 a 50 volte (SN1
> SN2) dei derivati aciclici secondari (minore tensione angolare e
ingombro sterico).
➢ Cicloesani sostituiti:
- SN1 - velocità simili ai derivati aciclici;
- SN2 - velocità 100 volte più lente (ingombro sterico degli idrogeni assiali).
➢ Cicli maggiori (7-10 termini):
- SN1 - velocità più elevate (fino a 500 volte) degli anelli a 5 termini, a
causa della minore tensione di anello;
- SN2 - velocità confrontabili con i derivati aciclici.
➢ Derivati bicilici con sostituenti posti sulla testa di ponte non subiscono
sostituzione:
- SN1 - il carbocatione planare causerebbe una fortissima tensione
angolare;
- SN2 - l’attacco dalla parte opposta di L è praticamente impossibile.
+
H
H
L
H
H
H H
HH
H
^108°
ordine di reattività di derivati ciclici
3 < 4 < (5 > 6) < 7-10
LLC
+ Nu:
+
+
H
H
H
L
H
H
H
H
H
L
H
H
H
H
C+
H
H
H
H
H
H
H
^60°
^90°^120° C
H
H
H
H
H
H
H
LNu
^120°
C+
H
HHH H
^120° C
H
HHH H
LNu
^120°
ciclopropilderivati
ciclobutilderivati
carbocationi SN1
stati di transizione SN2
H
L
H
H
H
HH
H
H
H
H
H
+
Nu
Struttura del substrato R (centro reattivo inserito in un ciclo)
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3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN) Natura del nucleofilo Nu:
➢ Tutti i nucleofili sono anche basi, più o meno forti, e la nucleofilicità segueparallelamente la forza basica.
➢ In generale, basi più forti (acido coniugato più debole, pKa maggiore) sononucleofili migliori:
− in una serie di nucleofili in cui il doppietto è posseduto da atomi dello stessoperiodo, la forza nucleofila diminuisce al crescere dell’elettro-negatività (C >N > O > F – difficoltà a cedere il doppietto);
− gli anioni sono nucleofili più forti dei corrispondenti atomi neutri;
− la nucleofilicità di anioni o molecole con atomi dello stesso tipo cresceall’aumentare della basicità (pKa maggiore, es. acidi all’ossigeno);
− la nucleofilicità di anioni di atomi dello stesso gruppo (es. alogeni) cresceall’aumentare del numero atomico in solventi polari protici (aumento delledimensioni dell’anione, aumento della polarizzabilità della nuvola elettronica,minore disattivazione del Nu: per formazione di legami idrogeno più deboli).
Nucleofilo: atomo, ione (anione) o molecola che ha una coppia di elettroni che
può essere ceduta a un centro carente di elettroni (elettrofilo).
C O-
O
H5C2
H
C H
H
Cl
C O
O
H5C2 H HO-
HOH
HO-
H
CH
H
HO Cl-
pKa = ~ 40
pKa = 15,74pKa = 4,79
+
+
Reazioneacido-base
Reazione diSN
base coniugata
nucleofilo
Nucleofilicità: misura della velocità relativa con cui un nucleofilo Nu: sostituisce inreazioni SN2 il gruppo L di un substrato R—L in condizioni standard (solvente e T).
Nucleofilicità di alcuni nucleofili comuni in reazioni SN2
Reattività NucleofiloReattività
relativa*
Molto buona I-, HS-, RS- > 105
Buona Br-, RO-, HO-, NC-, R-CC-, N3-, H2N
- 104
ModerataCl-, F-, CH3C(=O)O-, RC(=O)O-, CH3SH,
RSH, R2S, NH3, RNH2, R2NH, R3N103
Debole H2O, CH3OH, ROH, 1
Molto debole CH3C(=O)OH, RC(=O)OH 10-2
*Rapporto tra la costante di velocità di tipiche reazioni SN2 dei nucleofili indicati, condotte in metanolo, con quella del metanolo stesso. I valori sono approssimati.
ordine di reattività decrescente al crescere dell’elettronegatività (acidi coniugati A-H)
NH3 (pKa 9,25) > H2O (pKa -1,74) | OH- (pKa 15,74) > F- (pKa 3,2)
ordine di reattività decrescente nello stesso gruppo (solv. pol. prot.)
I- > Br- > Cl- > F- | RS- > RO-
ordine di reattività per basicità decrescente (pKa acidi coniugati ZO-H)
C2H5O- (16) > HO- (15,74) > C6H5O
- (10) > CH3C(=O)O- (4,75) > H2O (-1,74)
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3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN)
➢ La nucleofilicità di anioni alogenuro è invertita in solventi polari
aprotici dove il Nu: non è disattivato per la formazione di legami
idrogeno col solvente e la reattività cresce secondo la basicità relativa.
➢ La forma e la ramificazione del nucleofilo possono influenzarne la
reattività:
− gli ioni azide N3- e cianuro NC-, pur non essendo molto basici e poco
polarizzabili, sono buoni nucleofili perché la loro struttura lineare gli
permette di avvinarsi meglio al centro reattivo;
− lo ione terz-butossido, pur avendo una basicità simile a quella dello
ione metossido, a causa del suo ingombro sterico è un cattivo
nucleofilo non in grado di effettuare reazioni SN2 e quindi agisce da
base forte pura che attacca solo i protoni.
➢ I nucleofili bidentati possono avere più di un atomo con un
doppietto disponibile e possono dare più di un prodotto:
− gli anioni enolato per risonanza possono presentare il doppietto
sull’ossigeno o sul carbonio;
− l’anione nitrito presenta due centri nucleofili contemporaneamente,
sull’ossigeno e sull’azoto;
− in condizioni di SN1 è alchilato l’atomo più elettronegativo (O > N >
C) con maggiore densità elettronica; se è presente uno S è alchilato
preferenzialmente per la maggiore polarizzabilità.
− in condizioni di SN2 è alchilato l’atomo meno elettronegativo e più
polarizzabile.
ordine di reattività decrescente degli alogenuri in solventi polari aprotici (pKa acidi coniugati X-H)
F- (3,2) > Cl- (-7) > Br- (-9) > I- (-9)
N-
N+
N-
C-
N
azide
(pKa 4,63)
cianuro
(pKa 9,25)
CH3
O-
CH3
CH3O
-CH3
terz-butossido
(pKa 19)
metossido
(pKa 15)
LR
O-
O
C-
+
OR
O
C R
alchilazione all'Ossigeno
alchilazione al Carbonio
enol etere
chetone
SN1
SN2
enolato
N
O-
O
+ N+
O-
O
RN
O
O
R
LR +
nitro derivato
(SN2)
nitrito derivato
(SN1)anione nitrito
Natura del nucleofilo Nu:
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3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN) Natura del gruppo uscente L
➢ Sia in SN1 che in SN2, nello stato di transizione, il gruppo uscente L: hauna parziale carica negativa.
➢ Il gruppo uscente L: deve essere in grado di acquistare e accomodare ildoppietto elettronico (effetti induttivi, mesomerici o polarizzabilità).
➢ I migliori gruppi uscenti sono, in genere, gli anioni di acidi forti (baseconiugata debole, pKa piccola), che mostrano una mobilità inversa aquella nucleofilica:
− in gruppi uscenti con lo stesso atomo che riceve il doppietto, es.ossigeno, i migliori sono quelli che hanno una bassa basicità (RSO3
- >RCO2
- >C6H5O-);
− per gli ioni alogenuro, l’ordine di velocità come gruppi uscenti è identicoa quello della nucleofilicità, sulla base della polarizzabilità della nuvolaelettronica;
− le basi forti H-, R3C-, H2N
-, R2N-, HO- ed RO- non funzionano mai da
gruppi uscenti;
➢ L’ossigeno può funzionare da gruppo uscente:
− in reazioni SN2 quando l’anione è fortemente stabilizzato per risonanza(es. triflato, tosilato, ecc.).
− in reazioni SN1 e SN2 quando è incluso in un ciclo epossidico e la rotturadel legame C-O allenta la tensione d’anello;
− in reazioni SN1 quando è protonato (gruppo uscente reale H2O o ROH) ocomplessato con un acido di Lewis (es. BF3) (catalisi elettrofilica).
➢ La catalisi elettrofilica può essere utilizzata per far predominare ilmeccanismo SN1 nella scissione di legami C-X, utilizzando il catione Ag+
per formare un complesso con l’alogeno: gli alogenuri d’argento formati,insolubili, precipitano dalla soluzione facendo spostare l’equilibrio a destra.
RL + :Nu R Nu + L
+
RL:Nu
R Nu
+R
++L
-
Mobilità relativa di gruppi uscenti in reazioni di solvolisi di
1-feniletil esteri e alogenuri
Gruppo uscenteReattività
relativa*Acido coniugato pKa
CF3S(=O)2O-
triflato1,4 x 108 CF3S(=O)2OH -13
p-NO2C6H4S(=O)2O-
p-nitrobenzensolfonato4,4 x 105 p-NO2C6H4S(=O)2OH
p-CH3C6H4S(=O)2O-
p-toluensolfonato (tosilato)3,7 x 104 p-CH3C6H4S(=O)2OH -2,8
CH3S(=O)2O-
mesilato3,0 x 104 CH3S(=O)2OH -2
I- 91 HI -10
Br- 14 HBr -9
CF3C(=O)O- 2,1 CF3C(=O)OH 0,77
Cl- 1 HCl -7
F- 9 x 10-6 HF 3,5
p-NO2C6H4C(=O)O-
p-nitrobenzenzoato5,5 x 10-6 p-NO2C6H4C(=O)H 3,42
CH3C(=O)O- 1,4 x 10-6 CF3C(=O)OH 4,75
* In etanolo acquoso 80% a 75°.
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3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN) Partecipazione di gruppi circostanti (ciclizzazione)
➢ La presenza nel substrato, oltre al centro reattivo, di un altro gruppo
funzionale nucleofilico interno che possiede un doppietto
disponibile, posto ad una distanza adeguata (3, 5 o 6 atomi), può
portare alla formazione di un prodotto ciclico per sostituzione
intramolecolare.
➢ Il nucleofilo interno può essere: -C:-, -H2N:, -O:-, -OH, -OR, X:, C=C,
F.
➢ La reazione può portare a:
1. ciclizzazione per formazione di un nuovo legame stabile;
2. formazione di un carbocatione stabilizzato internamente che
può subire l’attacco da un nucleofilo esterno, con conseguente
ritenzione di configurazione se l’attacco avviene ad uno
sterocentro;
3. altre reazioni (eliminazioni e/o trasposizioni)
➢ Le sostituzioni intramolecolari sono favorite (anche migliaia di volte)
per la vicinanza dei centri reattivi rispetto alle sostituzioni
intermolecolari.
➢ La formazione di cicli a 3 termini è favorita rispetto a quelli a 5-6
termini per un fattore probabilistico, anche se si determina lo
svantaggio della formazione di un anello a 3 termini.
N
CH3
CH3Cl
RR
1
OH
Br
SN2
H2O, 25 °C
N+
CH3
CH3
Cl-
HO-
-Br-
R R1
O
O-
O
Br
SN2
OO
H
CH3 C2H5
Br
CH3 C2H5
+
H2O
CH3 C2H5
C6H5
OH
avviene solo se i sostituenti sono in trans
eq
as
CH3 C2H5
OH
C6H5+
1a inversione
O
O-
Br
H
CH3
-Br- O
O
H
CH3OH-
2a inversione
O
O-
OH
H
CH3
ritenzione
100% ritenzionea lattone
non isolato
lattone
(2R)-2-bromopropanoato (2R)-2-idrossipropanoato(3S)-3-metilossiran-2-one
6-ossabiciclo[3.2.1]ottan-7-one
1,1-dimetilpirrolidinio cloruro
4-cloro-N,N-dimetilbutan-1-ammina
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Sommario
3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN)
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Tipo di sostituzione SN1 SN2
Meccanismo2 stadi
R-L g R+ + Nu: g R-Nu1 stadio
R-L + Nu: g R-Nu + L:
Condizioni normali di reazione acide basiche
Cinetica1° ordine (monomolecolare)
velocità = k [R-L]- stadio determinante la velocità = ionizzazione
2° ordine (bimolecolare)velocità = k [R-L][Nu:]
Stereochimica racemizzazione g inversione inversione
Effetti del solventeionizzazione favorita da solventi polari protici(solvatazione carbocatione e gruppo uscente)
favorita da solventi polari aprotici(non essenziale, solvatazione stato transizione; solventi polari protici
disattivano Nu: per formazione di legami H)
Centro reattivo R(C sp3)
C saturo: terz. >> sec. > prim. (CH3 = 0)C saturo in un ciclo: 3 < 4 < 5 > 6 < 7-10
- favorita dalla stabilizzazione per risonanza di R+
determinante l’impedimento sterico cul C saturoC saturo: CH3 > prim. > sec. (terz. = 0)
C saturo in un ciclo: come SN1
Reazioni competitive eliminazione, trasposizione eliminazione con Nu: molto basici
CatalisiH+ (o acidi di Lewis): R-OH, R-OR
Ag+: R-Xnessuna
Gruppi uscenti L
X: -I > -Br > -Cl >> -F;O: -OH, -OR, -OC(=O)R, O ossiranico – apertura del ciclo (catalisi acida in tutti i casi);N: -+NN (mai come –NR3, -NC(=O)R’);
C: mai
X: -I > -Br > -Cl >> -F;O: -OH trasformato prima in –Ots (tosilato), (mai come HO- o RO-), Oossiranico – apertura del ciclo per attacco su –CH2-;N: -+NN (mai come –NR3, -NC(=O)R’); C: mai
Nucleofili Nu:
X: I- > Br- > Cl- >> F-;O: H2O, ROH, RC(=O)OH (solvolisi);N: NO2
- (R-O-N=O), N3-;
C: nessuno; H: nessuno; bidentati: centro più elettronegativo
X: I- > Br- > Cl- >> F-;O: RO- > HO- > FO- > RC(=O)O-; -S: > -O:N: NO2
- [(R-+N(=O)O-] N3-; ammine (anione della ftalimmide per evitare
polialchilazioni)C: carbanioni con debole basicità - -:CN, -:CC-R, Y-:CH--Z (Y e Z = >C=O, -CN, -NO2, -SO2-R);
H: LiAlH4 o NaBH4; bidentati: centro meno elettronegativo
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3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN) Impiego delle sostituzioni nucleofile nelle sintesi organiche
➢ Alogenuri alchilici
➢ Alcoli
➢ Eteri
➢ Ammine
➢ Tioli
➢ Tioeteri
➢ Legami C-H
➢ Legami C-C
Capitoli …., McMurry 8 Ed.
(Capitolo 11 p. 411 – Hendrikson-Cramm-Hammond
e/o argomenti identici di altri testi)
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3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN) Reazioni competitive – Eliminazione monomolecolare E1 e Trasposizione
E1
trasposizione
eliminazione
SN1sostituzione
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3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN)
stato di transizione ‡
stato di transizione ‡
E2
R1
H
R
LNu
R1
H
R
LNu + +
R1
H
R
Nu L+
R1
R2L
HNu
+ +L+
Nu
R1
R2L
H+
+
NuH
R1
R2+
SN2
eliminazione
sostituzione
Reazioni competitive – Eliminazione bimolecolare E2
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Trasposizioni
3.3 Reazioni nucleofiliche
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3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN) Reazioni competitive – Trasposizione 1,2 e riarrangiamento allilico o benzilico.
➢ Il carbocatione iniziale può subire un processo di riarrangiamento per formare un carbocatione più stabile. Tale riarrangiamentopuò avvenire per migrazione di un H, o di un altro gruppo adiacente, col suo doppietto elettronico del legame s, verso il carboniocarico positivamente.
➢ Poichè l’idrogeno si muove come H:- (idruro) tra atomi adiacenti, il processo è detto spostamento 1,2 di idruro. Allo stesso modo sipuò verificare uno spostamento 1,2 di un gruppo alchilico.
➢ Nelle reazioni in cui si forma un carbocatione allilico (o benzilico), stabilizzato per risonanza, il nucleofilo Nu: ha più di un sito diattacco, con la possibilità di formare un legame con ognuno dei carboni che porta la carica positiva nelle formule di risonanza. Se ilcarbocatione allilico non è simmetrico, si potranno avere due prodotti: uno “normale” e l’altro “riarrangiato”.
CH3H
OTsCH3
H
CH3C+
CH3
HH
CH3CH3
CH
CH3C
+ CH3
CH3
H
HOCOCH3
CH
CH3
C
CH3CH3
HO
O
CH3
carbocatione 3° più stabile
AcOH
2-metilbutan-2-il acetatocarbocatione 1°
instabile(2S)-3-metilbutan-2-il 4-metilbenzenesolfonato + prodotti
di eliminazione
HH
ICH3
CH3
CH3C+
H
HCH3
CH3CH3
CH
H
C+ CH3
CH3
CH3
-OCOCH3
CH
H
C
CH3CH3
CH3O
O
CH3
carbocatione 3° più stabile
AcO-Ag+
AcOH
1-iodo-2,2-dimetilpropano carbocatione 1° instabile 2-metilbutan-2-il acetato
Cl
Cl-
-CH2
+
+
CH2
(2E)-1-clorobut-2-eneOH
OH
+
(2E)-but-2-en-1-ol but-3-en-2-ol
H2O
- H+
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1,2 o b-Eliminazioni
3.2 Reazioni nucleofiliche
stato di transizione ‡
R1
R2L
HNu
+
+ L+
Nu
R1
R2L
H
+
+
NuH
R1
R2+ E2
E1
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R1
R2L
HNu
+
+ L+
Nu
R1
R2L
H
+
+
NuH
R1
R2+
3.4 Eliminazioni (E)Meccanismo
E1
Lo stadio lento è rappresentato dalla formazione del carbocatione per scissione
di C-L; la perdita di un H in b avviene per azione di un Nu: (base). Cinetica 1°ordine.
en
erg
ia
coordinate di reazione E1
DE1‡
‡1
stadio lento
stadio veloce
‡2
DE2‡
:NuH
L
+
H
stato di transizione E2
E2La perdita di un H in b a L avviene per azione concertata di un Nu: (base forte).
Cinetica 2° ordine.
velocità= R-Lk
en
erg
ia
coordinate di reazione E2
DE‡
stadio lento
velocità= R-L Nu:kR2
R1
H
L
R2
R1
Nu
R1
R2L
H
+
+
stadio veloce
E1bc
base coniugata
In alcuni casi la scissione del legame C-H in b a L avviene per azione di
un Nu: (base forte) prima dell’allontanamento di L. Cinetica 1° ordine.
Nu
R1
R2L
H
+
+
stato di transizione E1bc
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3.4 Eliminazioni (E) Requisiti
➢ Le reazioni di eliminazione sono influenzate da diversi fattori:
1. competizione con la sostituzione;
2. attività relativa di nucleofili e gruppi uscenti;
3. requisiti stereoelettronici e stereospecificità;
4. direzione dell’eliminazione (formazione di isomeri di posizione in
funzione dell’idrogeno perso) (E1 - alchene più sostituito, regola di
Saytzeff; E2 – alchene più sostituito, regola di Saytzeff/alchene
meno sostituito, regola di Hofmann).
➢ Le eliminazioni E2 sono quelle più utili sinteticamente poiché
comportano requisiti più specifici e permettono di prevedere meglio il
prodotto.
➢ In generale, le eliminazioni sono favorite da:
A.alte temperature;
B.aumento della basicità del Nu:;
C.aumento dell’impedimento sterico del substrato o della base.
➢ I gruppi uscenti sono gli stessi e nello stesso ordine di reattività
delle sostituzioni, condizionati dai requisiti di polarizzabilità e basicità:
− negli alogenuri o nei solfonati alchilici, per indirizzare la reazione
verso l’eliminazione si utilizzano basi forti: NH2-, R2N
-, t-BuO-, OH-.
ClCH2CH2Cl CH2=CHCl
CH3CH2CH(Br)COOH CH3CH=CHCOOH
NaOH, ETOH
a riflusso
Piridina
a riflusso
Cl
NaOH, ETOH
a riflusso
2 C2H5OH
100%
C2H5OH CH2=CH2
100%
CH3CH2OCH2CH3
H2SO4, 130 °C
- H2O
H2SO4, 180 °C
-H2O
N
+ (CH3)2CHBrETOH, 55 °C
N+
Br-
100%
C2H5O-Na
+ + (CH3)2CHBr (CH3)2CHOCH2CH3 + CH2=CHCH3
21% 79%
ETOH, 55 °C
-Na+Br-
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3.4 Eliminazioni (E) Struttura del substrato
➢ In base alle condizioni di reazione e alla natura del substrato.
L’eliminazione di un H in b e di un alogenuro come L è dettadeidroalogenazione:
1. alogenuri 1i subiscono in pratica solo sostituzione;
2. alogenuri 2i possono subire sostituzione e/o eliminazione;
3. alogenuri 3i subiscono prevalentemente eliminazione;
C2H5O-Na
+ + CH3CH2Br CH3CH2OCH2CH3 + CH2=CH2
90% 10%
C2H5O-Na
+ + (CH3)2CHBr (CH3)2CHOCH2CH3 + CH2=CHCH3
21% 79%
C2H5O-Na
+ + (CH3)3CBr CH2=CH(CH3)2
100%
ETOH, 55 °C
-Na+Br-
ETOH, 55 °C
-Na+Br-
ETOH, 55 °C
-Na+Br-
eliminazionesostituzione
C2H5OH + (CH3)2CHBr (CH3)2CHOCH2CH3 + CH2=CHCH3
97% 3%
ETOH
Fattori che orientano verso le reazioni E1/SN1 o E2/SN2 in alogenuri alchilici
Alogenuro alchilico E1/SN1 E2/SN2
CH3X ePrimarioRCH2X
La E1/SN1 non si verificano.I carbocationi primari sono molto
instabili e non sono mai stati osservati in soluzione. La SN1 è possibile solo per i
carbocationi allilici o benzilici.
Subiscono principalmente SN2 (CH3X soloSN2 per assenza di H in b).
La E2 è favorita utilizzando una base forte ingombrata stericamente come t-BuO-.
SecondarioR2CHX
La SN1 prevale in solv.p.p., assenza di buoni Nu:. La E1 è la reazione principale con basi deboli come H2O e ROH e T° alta.
Danno buone rese SN2 con Nu: non molto basici (RCOO-, NC-, RS-, ecc.) e solv.p.ap..E2 prevalente con basi forti come OH- e
RO-.
TerziarioR3CX
La SN1 prevale in solv.p.p. e assenza di basi forti (condizioni acide o neutre),
accompagnata da prodotti E1.
La E2 è la reazione principale con basi forti come OH- e RO-.
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3.4 Eliminazioni (E)
➢ La reazione di eliminazione di un gruppo solfonico è detta
deidrosolfonazione; in genere, i solfonati alchilici subiscono più facilmente la
sostituzione.
➢ Nei substrati in cui L è carico positivamente [es. sali ammonici quaternari
R-N+(CH3)3 o sali di solfonio R-S+(CH3)2 ] l’eliminazione può avvenire anche su
carboni primari.
La reazione di eliminazione condotta su idrossidi di ammonio quaternari
mediante riscaldamento è detta eliminazione di Hofmann ed è stata impiegata
per determinare la struttura di ammine di origine naturale: 1) l’ammina è
quaternizzata per trattamento con CH3I; 2) l’idrossido ammonico si ottiene
trattando la soluzione acquosa del sale ammonico con Ag2O; 3) il riscaldamento
dell’idrossido ammonico porta progressivamente ai prodotti di eliminazione.
➢ Gli a-alogeno derivati di esteri, acidi, chetoni, aldeidi e nitro composti danno
reazioni di b-eliminazione velocemente. La presenza di gruppi insaturi
elettron-attrattori –M adiacenti fa aumentare il carattere acido del protone in
b stabilizzando il carbanione (E1bc).
CH3O-Na
+
93%
76%
CH3O-Na
+
(F)2CHCH2OTs (F)2CH CH2-Na+TsO-
-Na+TsO-OTs
81%
(H3C)3C CH2CH2N+(CH3)3
Dt°OH
- (H3C)3C CH CH2
N
H
2
2 CH3I
N+
CH3 CH3
2
I-
Ag2O/H2O
N+
CH3 CH3
2
-OH
CH2
N+
CH3 CH3
-OH N
CH3 CH3
N+
CH3 CH3
CH3
CH3I
I-
N+
CH3 CH3
CH3
I-
Ag2O/H2O
N+
CH2
CH3 CH3
CH3
-OH
2°
- H2O
2°
- H2O + (CH3)3N
Piridina
a riflussoCH2
O
Cl
O
+ C5
H5
NH+Cl-
C CH3CHH5C6 CH
O
BrBr
AcO-Na+
C CH3CH5C6CH
O
Br
64-73%
Struttura del substrato
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3.4 Eliminazioni (E) Requisiti stereoelettronici (stereochimica E1)
➢ La scissione preliminare del legame C-L porta alla formazione del carbocatione sp2 (orbitale p vuoto) e la successiva
estrazione del protone in b da parte del Nu: richiede che il legame C-H sia parallelo all’orbitale p vuoto per permettere una
rapida sovrapposizione dell’orbitale contenete il doppietto derivante dalla perdita del protone (reibridazione C sp3
sp2) per formare il legame p.
−Pertanto, non sono richiesti particolari requisiti stereoelettronici iniziali (disposizione spaziale) di C-H e C-L e si possono
ottenere più prodotti di eliminazione, con prevalenza dell’alchene più sostituito (regola di Saytzeff).
−Nell’esempio del mentil cloruro, in mancanza di requisiti stereoelettronici stringenti e in condizioni di eliminazione solvolitica
E1, accanto a una percentuale significativa di prodotti di sostituzione SN1, si ottengono il 3-mentene, prodotto principale, e il
2-mentene.
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3.4 Eliminazioni (E)
➢ La rottura e la formazione contemporanea di diversi legami richiede un’orientazione spaziale ben definita degli stessi. In
tal modo la sovrapposizione degli orbitali che devono formare il legame p avviene fin dall’inizio della reazione eproduce la stabilizzazione dello stato di transizione, compensando in tal modo l’aumento di energianecessaria per rompere gli altri legami.
➢Gli orbitali s dei legami C-H e C-L iniziano a sovrapporsi (progressiva reibridazione C sp3 → sp2) per formare il legame p e
ciò richiede che siano coplanari.
➢ L’orientazione migliore che possono assumere i legami C-H e C-L che si rompono è quella relativa a una conformazione anti
periplanare (anti-eliminazione).
➢ Nell’esempio del mentil cloruro l’unico prodotto, in condizioni E2, è il 2-mentene, possibile solo con l’H e il Cl in posizione
trans diassiale.
(1R,2S,4S)-2-cloro-4-metil-1-(propan-2-il)cicloesano
(mentil cloruro)
Cl
H
H
H
conformero più stabile
EtO-
(3S,6R)-3-metil-6-(propan-2-il)cicloesene
(2-mentene) 100%
H
Cl
H
H
conformero meno stabileorientazione trans diassiale H/Cl
reazione lenta
Cl
H
H
EtO-
stato di transizione E2
Requisiti stereoelettronici (stereochimica E2)
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3.4 Eliminazioni (E)
➢ L’anti-eliminazione è facilitata quando la molecola ha la possibilità di
variare la conformazione attorno al legame C-C in modo da disporre H ed
L in trans; è più veloce se nella conformazione più stabile gli eventuali
sostituenti più ingombranti presenti sui due carboni dei legami C-H e C-L
non sono in posizione gauche (ingombro sterico massimo).
− Vedi la diversa velocità di reazione per i due 1-bromo-1,2-difenilpropano
diastereosisomeri.
➢ Nei substrati in cui gli atomi uscenti, H ed L, non possono trovarsi in
posizione trans, ma possono essere coplanari, cioè in diposizione o
conformazione syn-periplanare (eclissata), come può avvenire in
molecole rigide o la rotazione è fortemente impedita, quando le
condizioni di reazione non favoriscono la E1, si può avere syn-
eliminazione.
➢ In generale si osserva che, l’anti-eliminazione è favorita per i buoni
gruppi uscenti (Br, solfonati), mentre la syn-eliminazione diventa
significativa con i cattivi gruppi uscenti (F, trimetilammina).
➢ In sistemi alifatici a catena corta (es. 2-butil derivati) prevale l’anti-E2,
mentre con catene più lunghe (es. 3-esil derivati) prevale la syn-E2.
➢ Nei sistemi ciclici, tra gli altri fattori, il rapporto anti/syn dipende dalle
dimensioni del ciclo (cicloesani: anti; ciclopentani: anti/syn 50%;
ciclobutani: prevale syn).
➢ In alcuni sistemi biciclici prevale la syn-eliminazione (vedi esempio)
mentre l’eliminazione è praticamente impossibile quando H o L si trovano
su un C testa di ponte (regola di Bredt), per la forte tensione dovuta
all’introduzione del C=C.
conformero/diastereoisomero più stabile
orientazione trans diassiale H/Cl
EtO-
conformero/diastereoisomero meno stabile
orientazione trans diassiale H/Cl
reazione più lenta
EtO-
Br
CH3
C6H5
C6H5
HH
(1R,2R)-1-bromo-1,2-difenilpropano(fenili gauche)
BrCH3
C6H5
H5C6
H
H
CH3
C6H5H5C6
H
(Z)-1,2-difenilpropene
EtO-
reazione più veloce
EtO-
Br
CH3
H
C6H5
H5C6H
(1S,2R)-1-bromo-1,2-difenilpropano(fenili anti)
BrCH3
H
H5C6
C6H5
H
CH3
HH5C6
C6H5
(E)-1,2-difenilpropene
base moltoingombrata
D
H
H
Br
H
H
H
H
H
D
H
D
H
H
syn-eliminazione94%
anti-eliminazione6%
+ +
syn-eliminazione0%
(1S,2S,3S,4R)-2-bromo
(3-2H1)biciclo[2.2.1]eptano
Requisiti stereoelettronici (stereochimica E2)
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IIa. Sostituzioni Nucleofiliche al C=O
(SN acilica) (McMurry, Anteprima, cap. 20 e 21)
IIb. Addizioni Nucleofiliche al C=O
(AN carbonilica) (McMurry, cap. 19, 22 e 23)
3.2 Reazioni nucleofiliche
CL
Z
R+ :Nu Nu:
Z
R+ L
(Z = O, N, S)
++
C
R' (H)
Z
R+ :Nu
L
:Z
R
Nu
(Z = O, N, S)
+
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3.2 Reazioni nucleofiliche
CL
Z
R+ :Nu
Nu:
Z
R+ L
(Z = O, N, S)
++
CL
O
R
carbonio elettrofilico del gruppo carbonilico
+
C+
L
O-
RC
L
Cl
R
carbonio elettrofilico in
SN1 e SN
2
+
IIa. Sostituzioni Nucleofiliche al C=O (SN acilica)
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3.2 Reazioni nucleofiliche IIa. Sostituzioni Nucleofiliche al C=O (SNC=O o SN acilica): Meccanismo
➢ Il meccanismo della reazione di sostituzione nucleofila al carbonile SNC=O o
SNac prevede due stadi:
1) l’attacco del nucleofilo Nu: (anione o specie neutra) all’orbitale p* di un
atomo di carbonio carbonilico (ibridato sp2) che ha una carenza di elettroni
(specie neutra con parziale carica positiva +), porta alla formazione di un
intermedio tetraedrico (ibridato sp3) (addizione) che può essere carico
negativamente o neutro;
2) l’allontanamento dal carbonio sp3 di un sostituente L: (anione) come
gruppo uscente e la contemporanea re-ibridazione del carbonio (sp3 → sp2)
porta al ripristino del legame C=O (eliminazione).
A differenza di quanto avviene nella SN2, il prodotto di sostituzione è il risultato
di una prima reazione di addizione e di una successiva reazione di
eliminazione.
Esempio: CH3C(=O)Cl + H2N-CH3 ⇄ CH3C(=O)NH-CH3 + HCl
CR
O
L
intermedio tetraedrico
+
C L
O-
R
NuNu:
CR
O
Nu+ -
L:
1) addizione 2) eliminazione
CCH3
O
Cl+CH3NH2+ C
CH3
O-
Cl
CH3
NH2+
acetil cloruro metanammina
1) addizione
intermedio neutro (Csp3)
Per spostare l’equilibrio verso destra è necessario aggiungere una base (es. NaOH o Piridina) per neutralizzare l’HCl.
Coordinate di reazione
+CCH3
O
CH3N
+
H H
Cl-
3) reaz. acido/base
+CCH3
O
CH3N
HN-metilacetammide
2) eliminazione
intermedio carico positivamente (Csp
2)
- Cl-
:BHB+ Cl-
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3.2 Reazioni nucleofiliche IIa. Sostituzioni Nucleofiliche al C=O (SNC=O o SN acilica): Scala di reattività dei composti carbonilici.
Substrato [A] StrutturaGruppo uscente
-L: [D]Note
Più reattivoComposto meno favorito
all’equilibrioCloruro acilico -Cl
Buoni gruppi uscenti
Reattività
crescente
Costante di
equilibrio
crescente
Anidride -O(C=O)R’
Aldeide -H e –R’
Cattivi gruppi uscenti,
mai sostituiti
Solo 1° stadio:
addizioneChetone
Estere -O-R’ Esteri e acidi: molto
simili per velocità e
posizione
dell’equilibrioAcido carbossilico -O-H
Ammide -NH2 Cattivi gruppi
uscenti, mai sostuiti
come taliMeno reattivoComposto più favorito
all’equilibrioAnione carbossilato =O
CR
O
L+C L
O-
R
Nu
CR
O
Nu+ -
L:1 2
+ :Nu
A B C D
CR
O
Cl
CR
O
OC
R1
O
CR
O
H
CR
O
R1
CR
O
OR
1
CR
O
OH
CR
O
NH2
CR
O
O-
K > 1 - favoriti i prodottiK < 1 - favoriti i reagenti
Keq =𝑪 [𝑫]
𝑨 [𝑩]
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3.2 Reazioni nucleofiliche IIa. Sostituzioni Nucleofiliche al C=O (SNC=O o SN acilica).
Esempi: l’equilibrio è spostato verso la formazione dei prodotti più stabili (composti carbonilici meno reattivi). Negli esempi
a) e c) è necessario aggiungere una base per neutralizzare l’acido formatosi e spostare l’equilibrio completamente verso i prodotti.
O
ClNH2
+ +
O
NH HCl
O
NH2
OH+ +O
O
NH3
O
O
O
OH+ +O
O OH
O
anidride acetica ciclopentanolo ciclopentil acetato acido acetico
propanammide metanolo metil propanoato
benzoil cloruro etanammina N-etilbenzammide
ammoniaca
acido cloridrico
a)
b)
c)
:B
:B
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3.2 Reazioni nucleofiliche IIa. Sostituzioni Nucleofiliche al C=O (SNC=O o SN acilica)
I cloruri acilici sono i composti più reattivi e non possono essere preparati utilizzando come substrati gli altri derivati degli acidi
carbossilici. Per prepararli si usano composti inorganici quali tionil cloruro SOCl2, fosforo tricloruro PCl3 o fosforo
pentacloruro PCl5.
Esempi:
O
OH
O
OHPCl
Cl
ClCl
Cl+ +
O
OH SCl
O
Cl
+ +
O
ClO
S
O
acido 2-metilpropanoico
tionil cloruro2-metilpropanoil
cloruro(resa 99%)
zoflo diossido
acido 2-metilensuccinico
fosforo pentacloruro
2-metilensuccinoil dicloruro
(resa 66%)
fosforo tricloruro ossido
a)
b)
+ H Cl
idrogeno cloruro
(g) (g)
O
Cl
O
Cl
PO
Cl
Cl
Cl + H Cl
idrogeno cloruro
(g)(l)
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3.2 Reazioni nucleofiliche IIa. Sostituzioni Nucleofiliche al C=O (SNC=O o SN acilica): Reazioni di interconversione.
Un derivato più reattivo può essere convertito in uno meno reattivo, ma non viceversa.
La chimica dei derivati degli acidi carbossilici si basa in gran parte sullereazioni con pochi nucleofili che mostrano lo stesso tipo di reattività consubstrati diversi.• Reazione di Idrolisi con acqua per dare un acido carbossilico;• Reazione di Alcolisi con un alcol per dare un estere;• Reazione di Amminolisi con ammoniaca o una ammina per dare una
ammide;• Reazione di Riduzione con un idruro per dare una aldeide o un alcol;• Reazione con un reattivo di Grignard, un reattivo organometallico, per
dare un chetone o un alcol.
CR
O
LC
R
O
R1
derivato dell'acido
carbossilico
CR
O
OH
Idrolisi
CR
R1
OH
R1
R'Mg+X-
Reazioni di Grignard
CR
O
H
R'Mg+X-
CR
H
OH
H
Riduzione
LiAlH4
H2O
CR
O
OR'
Alcolisi
R'OHR'NH
2
CR
O
NHR'
Amminolisi
LiAlH4
Substrato Struttura
Più reattivo Cloruro acilico
Reattività
crescente
Anidride
Aldeide
Chetone
Estere
Acido carbossilico
Ammide
Meno reattivo Anione carbossilato
CR
O
Cl
CR
O
OC
R1
O
CR
O
H
CR
O
R1
CR
O
OR
1
CR
O
OH
CR
O
NH2
CR
O
O-
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3.2 Reazioni nucleofiliche IIa. Sostituzioni Nucleofiliche al C=O (SNC=O o SN acilica): Idrolisi degli esteri.
- Gli esteri sono tra i più diffusi composti naturali. Molti esteri semplici sono liquidi con un odore piacevole e sono responsabili dei profumi di frutta e
fiori. Il legame estereo è anche presente nei grassi animali e negli oli vegetali (lipidi), e in molte molecole biologicamente importanti.
- Un estere può essere idrolizzato sia in soluzione acquosa basica che
acida, per produrre un acido carbossilico e un alcol.
- Idrolisi basica. L’idrolisi dell'estere avviene attraverso un tipico meccanismo di
attacco nucleofilo di uno ione idrossido HO- al gruppo carbonilico
dell'estere per dare un intermedio tetraedrico (1). La successiva perdita
dello ione alcossido RO- dà un acido carbossilico (2), che è deprotonato
dalla base più forte per dare lo ione carbossilato e l’alcol. L’aggiunta di HCl
acquoso, in un passaggio successivo alla saponificazione, protona lo ione
carbossilato per dare l'acido carbossilico.
- Idrolisi acida. L’idrolisi acido-catalizzata dell'estere può avvenire con più di
un meccanismo, a seconda della struttura dell'estere. Il meccanismo è di
solito l’inverso di una reazione di esterificazione di Fischer.
L'estere è prima attivato per protonazione dell'atomo di ossigeno
carbonilico (1), che favorisce l’addizione nucleofila di acqua per dare un
intermedio tetraedrico (2); il successivo trasferimento di un protone sul
gruppo alcossi (3), che lo trasforma in un buon gruppo uscente, porta
all’eliminazione di alcol (4) e alla produzione dell'acido carbossilico con
ripristino del catalizzatore acido.
L’idrolisi degli esteri è un processo comune in chimica biologica, in
particolare nella digestione dei grassi e degli olii introdotti con la dieta.
CR
O
OR
1
+ + CR
O-
O
OH
R1
(1)
OH-
(2)
+CR
O
OHO
-R
1+C
R
O
O-
OH R1
Idrolisi basica
Idrolisi acida
CR
O+
OR
1
H
+++
(2)
O
H
HC
R
O
OR
1
+ + O+
H
H H
(1)
CR
O
O
O+
R1
H
H H
CR
O
O+
O
R1
H
H H
(3)
CR
O
OH
OR1
H+H
3O+
OH2
(4)
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- Neutri
- Fosfogliceridi
- Sfingolipidi
- Steroidi
- Prostaglandine
- Cere
- Terpeni
- Lipoproteine
- Glicolipidi
3.2 Reazioni nucleofiliche Lipidi (McMurry, cap. 27)
Sono un vasto gruppo di sostanze di origine biologica, la cui struttura è caratterizzata dalla presenza di una estesa porzione idrocarburica che le rende
solubili in solventi non polari. Sono rappresentati da lipidi saponificabili, cioè idrolizzabili in ambiente basico, come i gliceridi (grassi e olii) e i
fosfolipidi, e da lipidi non saponificabili (in particolare steroidi e terpeni).
Tipi di lipidi
- Saturi
- Insaturi
Acidi grassi Gliceridi
Non gliceridiLipidi complessi
COOH
Acido stearico
COOH
Acido oleicoGliceride Fosfogliceride
O
O O
R1
OO
R2
O
R3
O
O O
R1
OO
R2
PO
O-
O Z
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3.2 Reazioni nucleofiliche Funzioni dei lipidi
- Struttura della membrana cellulare (fosfogliceridi)
- Creare una barriera per la cellula.
- Controllare il flusso di materiale.
- Sfingolipidi e Glicolipidi
- Presenti nelle membrane cellulari e nei tessuti nervosi.
- Immagazzinamento di energia (trigliceridi)
- Grassi e olii con funzione di riserva, conservati rispettivamente nei tessuti animali (tessuto adiposo) e vegetali.
- Ormoni e Vitamine
- Ormoni: regolano la comunicazione tra cellule.
- Vitamine: coadiuvano nella regolazione dei processi biologici.
- Prostaglandine
- Stimolazione dei muscoli sottili, regolazione della produzione di steroidi, inibizione di ormoni, regolazione della
trasmissione nervosa, sensazione del dolore, mediazione della risposta infiammatoria.
- Cere
- Funzione di protezione della pelle dei vertebrati, dell’esoscheletro degli insetti, delle foglie e dei frutti nei vegetali.
- Terpeni
- Molto diffusi nei vegetali e negli animali (olii essenziali, ormoni, fitoregolatori).
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3.2 Reazioni nucleofiliche Acidi grassi: acidi monocarbossilici ottenuti per idrolisi di grassi ed olii.
- Quasi tutti hanno un numero pari di atomi di carbonio compreso tra 10 e 20 che formano una catena lineare.
- Gli acidi più abbondanti in natura sono l’acido palmitico (C16), stearico (C18) e oleico (C18).
- Negli acidi grassi insaturi prevalgono gli isomeri con configurazione Z (cis).
- Gli acidi insaturi hanno punti di fusione minori di quelli dei corrispondenti composti saturi.
COOH12
3
17
16
5
6
11
4
10 9
15
8
712
13
14
18
acido oleico
COOH1
2
3
16
5
6
11
410
915
8
7
12
13
14
acido palmitico
COOH1
2
317
16
5
6
11
410
915
8
7
12
13
1418
acido stearico
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3.2 Reazioni nucleofiliche Nomenclatura degli acidi grassi
In letteratura sono usati diversi sistemi di nomenclatura. Nella tabella sono descritti quelli più comuni.
Sistema di nomenclatura Esempio Descrizione
Generico
(o nomi comuni) Acido palmitoleico
I nomi generici sono nomi storici non sistematici, usati più di frequente in letteratura. Gli acidi grassi più comuni
oltre al loro nome generico hanno anche un nome sistematico (vedi dopo). I nomi generici non seguono alcuno
schema ma sono brevi e non ambigui. Spesso richiamano la fonte animale o vegetale di provenienza del lipide.
Sistematico
(or nomi IUPAC)
Acido (9Z)-ottadec-9-
enoico
Applica le regole IUPAC per la nomenclatura in Chimica Organica pubblicate 1979, insieme a una
raccomandazione particolare per i lipidi pubblicata nel 1977. La numerazione parte dal carbonio dell’acido
carbossilico. Dove necessario, per indicare la configurazione dei doppi legami si usa la notazione cis-/trans- o E-
/Z-.
Questa notazione è generalmente più dettagliata di quella generica, ma è scientificamente più chiara e
descrittiva.
Δx (o delta-x) Acido cis,cis-Δ9,Δ12
ottadecadienoico
Ogni doppio legame è indicato con Δx, ed è localizzato sul ximo legame carbonio–carbonio a partire dal gruppo
carbossilico. Ogni doppio legame è preceduto dal prefisso cis- o trans-, che indica la sua configurazione. Per
esempio, l’acido linoleico è designato “acido cis,cis-Δ9,Δ12 ottadecadienoico".
Questa nomenclatura ha il vantaggio di essere meno dettagliata di quella IUPAC, ma è altrettanto chiara e
descrittiva.
n−x
(n meno x; anche ω−x
o omega-x)
n−3
Fornisce il nome dei singoli composti e le indicazioni sulle loro probabili proprietà biosintetiche negli animali. La
posizione di un doppio legame è localizzato sul ximo legame carbonio–carbonio, a partire dal metile terminale
della catena idrocarburica (designato come n o ω). Per esempio,l’acido α-linolenico è classificato come un acido
grasso n−3 o omega-3, che probabilmente condivide la stessa via biosintetica con altri composti di tipo omega-3.
La notazione "omega“, ω−x o omega-x, molto popolare nella letteratura nutrizionale, è sconsigliata dalla IUPAC
nell’impiego nei documenti scientifici, a favore di quella n−x. Quelle degli acidi grassi n−3 ed n−6 sono le vie
biosintetiche più studiate.
Numeri di lipide
C:D (x c/z)18:1(9c)
Assume la forma C:D (x c/z), dove C è il numero di atomi di carbonio dell’acido grasso; D è il numero di doppi
legami - se sono più di uno, si suppone che siano separati da una unità metilenica CH2. Per evitare ambiguità è
possibile indicare, tra parentesi, al posto di x la posizione di uno o più doppi legami secondo la IUPAC e con c/z la
configurazione cis- o trans- degli stessi.
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3.2 Reazioni nucleofiliche Nomenclatura degli acidi grassi
Esempi di acidi grassi insaturi
Nome Comune Formula condensata Δx C:D n−x
Myristoleic acid CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7COOH cis-Δ9 14:1 n−5
Palmitoleic acid CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7COOH cis-Δ9 16:1 n−7
Sapienic acid CH3(CH2)8CH=CH(CH2)4COOH cis-Δ6 16:1 n−10
Oleic acid CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH cis-Δ9 18:1 n−9
Elaidic acid CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH trans-Δ9 18:1 n−9
Vaccenic acid CH3(CH2)5CH=CH(CH2)9COOH trans-Δ11 18:1 n−7
Linoleic acid CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH cis,cis-Δ9,Δ12 18:2 n−6*
Linoelaidic acid CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH trans,trans-Δ9,Δ12 18:2 n−6
α-Linolenic acid CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH cis,cis,cis-Δ9,Δ12,Δ15 18:3 n−3*
Arachidonic acid CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3COOH cis,cis,cis,cis-Δ5Δ8,Δ11,Δ14 20:4 n−6
Eicosapentaenoic acidCH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3
COOHcis,cis,cis,cis,cis-Δ5,Δ8,Δ11,Δ14,Δ17 20:5 n−3
Erucic acid CH3(CH2)7CH=CH(CH2)11COOH cis-Δ13 22:1 n−9
Docosahexaenoic acidCH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH
=CH(CH2)2COOHcis,cis,cis,cis,cis,cis-Δ4,Δ7,Δ10,Δ13,Δ16,Δ19 22:6 n−3
*Essenziali per gli esseri umani e altri animali che devono ingerirli con la dieta, perché non sono sintetizzati dall’organismo e sono necessari
per un buono stato di salute.GGC_FA-STEPS_ORG 3.2_17-18 - 55
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3.2 Reazioni nucleofiliche Nomenclatura degli acidi grassi
18:1 (9c)
Numero atomi
CarbonioNumero
doppi legamiPosizione
doppi legami
Stereochimica
doppi legami
COOH12
3
17
16
5
6
11
4
10 9
15
8
712
13
14
18
IUPAC: acido (9Z)-ottadec-9-enoico
- acido cis-D9 ottadecenoico
- acido oleico
- n-9 o w-9
Esempi: acido oleico CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH;
acido linolenico CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH
COOH12
3
17
16
5
6
11
4
10 9
15
8
712
13
14
18
18:3 (9c,12c,15c)
IUPAC: acido (9Z,12Z,15Z)-ottadeca-9,12,15-trienoico
- acido cis,cis,cis-Δ9,Δ12,Δ15 ottadecenoico
- acido linolenico
- n-3 o w-3
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3.2 Reazioni nucleofiliche Proprietà chimico-fisiche
Acidi grassi più abbondanti nei grassi, negli olii e nelle membrane biologiche
Nome Comune Formula condensata C:D p.f. °C
Acidi saturi
Lauric acid CH3(CH2)10COOH 12:0 43,8
Myristic acid CH3(CH2)12COOH 14:0 54,4
Palmitic acid CH3(CH2)14COOH 16:0 62,9
Stearic acid CH3(CH2)16COOH 18:0 69,3
Arachidic acid CH3(CH2)18COOH 20:0 75,5
Acidi insaturi
Palmitoleic acid CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7COOH 16:1 −0,1
Oleic acid CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH 18:1 13-14
Linoleic acid CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH 18:2 − 5
α-Linolenic acid CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH 18:3 − 11
Arachidonic acid CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3COOH 20:4 − 49
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3.2 Reazioni nucleofiliche Gliceridi
Sono esteri del glicerolo (propan-1,2,3-triolo) con gli acidi grassi.
In base al numero e alla posizione dei gruppi acilici, sono suddivisi in:
- Trigliceridi
- 1,2- o 1,3-digliceridi
- 1- o 2-monogliceridi
I singoli gliceridi possono essere indicati anche come mono-, di-, tri-O-acilgliceroli.
In generale, il nome comune glicerolo è consentito nomenclatura dei composti organici; è anche mantenuto nel campo dei
prodotti naturali, soprattutto nella nomenclatura dei lipidi.
In particolare, le proprietà fisiche dei gliceridi dipendono dalla componente degli acidi grassi.
Il p.f.:
- aumenta con l’aumentare del numero di atomi di carbonio della catena idrocarburica;
- diminuisce all’aumentare del grado di insaturazione.
Glicerolo
OH
OH OH
Trigliceride
O
O O
R1OO
R2
O
R3
O
O O
H3C(H2C)16 OO
(CH2)16CH3
O
(CH2)16CH3IUPAC propan-1,2,3-triil triottadecanoato
o tri-O-ottadecanoilglicerolo
o gliceril tristearato
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3.2 Reazioni nucleofiliche Trigliceridi: grassi e olii.
- I trigliceridi ricchi di acido palmitico, stearico e altri acidi grassi saturi sono generalmente solidi o semisolidi a
temperatura ambiente (t.a.) - Grassi.
- Grassi animali: 40-50% acidi grassi saturi.
- I trigliceridi ricchi di acido oleico, linoleico e altri acidi grassi insaturi sono liquidi a t.a. - Olii.
- Olii vegetali: 80% acidi grassi insaturi.
- Un’eccezione è costituita dagli olii tropicali (cocco e palma) ricchi in acidi grassi saturi.
- Il p.f. dipende dal numero di atomi di carbonio e dalla disposizione tridimensionale delle catene idrocarburiche.
- I trigliceridi costituiti da acidi grassi saturi hanno una disposizione compatta e p.f. più alto;
- i trigliceridi costituti dai corrispondenti acidi grassi insaturi (cis), con una struttura meno ordinata e meno impaccata,
hanno p.f. più basso.
gliceril tristearato gliceril trioleato GGC_FA-STEPS_ORG 3.2_17-18 - 59
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3.2 Reazioni nucleofiliche Proprietà chimico-fisiche
Composizione di alcuni grassi e olii
Fonte
Acidi grassi saturi (%) Acidi grassi insaturi (%)
Laurico 12:0 Miristico 14:0 Palmitico 16:0 Stearico 18:0Oleico 18:1(9c)
n-9
Linoleico
18:2(9c,12c)
n-6
Grassi animali
Lardo - 1 25 15 50 6
Burro 2 10 25 10 25 5
Grasso umano 1 3 25 8 46 10
Grasso di balena - 8 12 3 35 10
Olii vegetali
Noce di cocco 50 18 8 2 6 1
Mais - 1 10 4 35 45
Oliva* - 1 10-12 2-3 70-80 7-10
Arachide - - 7 5 60 20
*http://www.anapoo.it/lolio/la-chimica-dellolio/
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Trigliceridi: idrogenazione catalitica
I doppi legami C=C degli olii vegetali possono essere ridotti per idrogenazione catalitica, in genere effettuata ad alta
temperatura e utilizzando un catalizzatore di nichel o palladio, per produrre grassi saturi solidi o semisolidi, detti margarina.
La margarina si prepara a partire dagli olii di soia, di arachidi o di semi di cotone, riducendoli fino ad ottenere la consistenza
desiderata.
Purtroppo, la reazione di idrogenazione, oltre la riduzione, causa l’isomerizzazione cis-trans dei rimanenti doppi legami,
producendo dal 10% al 15% circa di grassi insaturi trans. Il processo di isomerizzazione si verifica anche riscaldando
semplicemente l’olio ad alta temperatura, come durante la cottura degli alimenti per frittura.
L’assunzione con la dieta di acidi grassi trans aumenta i livelli di colesterolo nel sangue, aumentando il rischio di problemi
cardio-circolatori.
Esempio: la porzione di acido linoleico è convertita in acido elaidico.
3.2 Reazioni nucleofiliche
O
OO
OO
O
O
O
O
O
O OH
2/Ni o H
2/Pd
Dto
O
O
O
O
O O
+
residuo di acido linoleico (18:2)
residuo di acido palmitico (16:0)
residuo di acido oleico [18:1(9c)]
residuo di acido elaidico [18:1(9t)]
residuo di acido palmitico (16:0)
residuo di acido stearico (18:0)
olio vegetale
(liquido)
olio vegetale parzialmente (10-15%) e completamente idrogenato
(solido)
residuo di acido stearico (18:0)
residuo di acido palmitico (16:0)
residuo di acido stearico (18:0)
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NaOH/H2O
DtoOH
OH
OH
O-
O
Na+
O-
O
Na+
O
O-
Na+
+
Trigliceridi: idrolisi basica o saponificazione
L’idrolisi degli esteri e, quindi, dei trigliceridi in soluzione basica è chiamata saponificazione, dal termine latino "sapo", che
significa sapone. I saponi si preparano riscaldando all’ebollizione una soluzione acquosa basica con un grasso animale o un
olio vegetale per causare l’idrolisi basica dei legami esterei.
3.2 Reazioni nucleofiliche
Molecola di un lipide
base coniugata
dell’acido palmitico
base coniugata
dell’acido linoleico
base coniugata
dell’acido oleico
Glicerolo Saponi
O
OO
OO
O
residuo di acido linoleico
residuo di acido palmitico
residuo di acido oleico
Proprietà detergenti dei
saponi
testa anionica
catena idrocarburica
grasso
OH H OH
HO
H
H
OH
H
O
H
H
O
H
H
OH
H
OH H
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3.2 Reazioni nucleofiliche
La formazione dell’intermedio
tetraedrico è favorita da gruppi
elettron-attrattori presenti su
R ed R’
La rottura dell’intermedio
tetraedrico è favorita da gruppi
elettron-attrattori presenti su R’
Preparazione dei cloruri acidi.
I cloruri acidi sono comunemente impiegati per
praparare gli altri derivati degli acidi carbossilici.
Preparazione delle anidridi.
Preparazione delle anidridi per scambio di gruppi
acilici.
Preparazione degli esteri.
segue
Reazione Note
Reazioni di preparazione dei derivati degli acidi carbossilici
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3.2 Reazioni nucleofiliche
Preparazione degli esteri mediante esterificazione di
Fisher.
L’equilibrio deve essere spostato per favorire la formazione
dell’estere. E’ necessaria una catalisi acida (-H2O).
segue
Idrolisi dei cloruri acidi e delle anidridi.
Per evitare questa reazione, questi derivati devono essere
protetti dall’acqua.
Idrolisi degli esteri.
Questa reazione è condotta comunemente in ambiente
basico ed è nota come saponificazione.
Idrolisi delle ammidi.
Questa reazione è effettuata in ambiente sia acido che
basico.
Reazione Note
Reazioni di preparazione dei derivati degli acidi carbossilici
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3.2 Reazioni nucleofiliche
Idrolisi dei nitrili.
Questa reazione può essere fermata allo stadio di ammide
o portata fino alla formazione dell’acido carbossilico.
La preparazione dei nitrili mediante SN2 e la successiva
idrolisi acida fornisce un metodo di preparazione degli
acidi carbossilici.
Preparazione delle ammidi. La reazione con cloruri acidi in
presenza di NaOH è detta Schotten-Bauman (la base serve
a neutralizzare l’HCl che si forma).
Riduzione degli esteri e degli acidi ad alcoli.
segue
Reazione Note
Reazioni di preparazione dei derivati degli acidi carbossilici
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3.2 Reazioni nucleofiliche
segue
Riduzione delle ammidi ad ammine.
Riduzione dei nitrili ad ammine primarie.
Riduzione dei cloruri acidi ad aldeidi.
Riduzione degli esteri ad aldeidi.
Preparazione degli alcoli dagli esteri.
Reazione Note
DIBALH = diisobutlalluminio idruro
Reazioni di preparazione dei derivati degli acidi carbossilici
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3.2 Reazioni nucleofiliche
Preparazione dei chetoni dai cloruri acidi.
Preparazione dei chetoni dai nitrili.
fine
Reazione Note
Reazioni di preparazione dei derivati degli acidi carbossilici
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3.2 Reazioni nucleofiliche
Contributo delle due forme canoniche
all’ibrido di risonanza
50% 50%
Misure ottenute per diffrazione
dei raggi X del legame
ammidico di una proteina
- Ammidi monosostituite: stereochimica
Il gruppo ammidico è sia un buon accettore che un buon
donatore di legami idrogeno
cis trans
N
O
N+
O-..
N
O
R H
R1
N
O
R R1
H..
tratto da Biochemistry - Albert L. Leiningher
Legame ammidico (o peptidico)
- Risonanza nel legame ammidico
- L’energia del legame ammidico e di 100 Kcal/mole e non è scisso
per semplice riscaldamento di una soluzione acquosa all’ebollizione, ma
solo con l’azione prolungata di acidi o basi concentrate.
Gli enzimi proteolitici hanno la funzione specifica di rompere tali legami.
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3.2 Reazioni nucleofiliche
- Struttura primaria – sequenza degli amminoacidi
Polimeri di a.a.. Il termine peptide si usa per i polimeri più corti, mentre
il termine proteina è normalmente riservato ai polimeri naturali che
contengono un numero relativamente alto di a.a. e hanno masse
molecolari di poche miglia di unità o superiori.
▪ Struttura secondaria
- a-elica: la catena polipeptidicaassume una forma elicoidale cheruota in senso orario, stabilizzatadai legami-H tra il gruppo NH di unresiduo di a.a. e l’O carbonilico del4° a.a. successivo. In ogni girodell’elica ci sono 3,6 residui di a.a..
- foglietto-b: La conformazione azig-zag lineare di una catenapeptidica è stabilizzata dailegami-H tra catene paralleleadiacenti dello stesso tipo.
Legame ammidico (o peptidico): struttura dei peptidi e delle proteine
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3.2 Reazioni nucleofiliche
- Struttura terziaria – forma che assume la proteina per ripiegamento
su se stessa (in rosso le a-eliche e in cyan i foglietti-b).
Esempio: Tubulina
- Struttura quaternaria – aggregazione tra subunità proteiche diverse.
monomero dimero
Legame ammidico (o peptidico): struttura e funzioni delle proteine
- La tubulina è una proteina globulare che si forma durante la mitosi
cellulare e gioca un ruolo importantissimo nel ciclo vitale della cellula in
quanto da origine, a seguito di un processo di polimerizzazione-
depolimerizzazione, ai microtubuli del fuso mitotico.
- I monomeri α e β hanno una struttura costituita da due foglietti beta
circondati da α eliche.
- La tubulina è una proteina globulare eterodimera flessibile, costituita
dalle subunità α e β, alle quali sono legate rispettivamente una
molecola di guanosintrifosfato GTP e una di guanosindifosfato
GDP.
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3.2 Reazioni nucleofiliche
Equilibrio di polimerizzazione-depolimerizzazione della Tubulina
(energia fornita dall’idrolisi del GTP a GDP)
Legame ammidico (o peptidico): struttura e funzioni delle proteine
Esempio: Tubulina
- I microtubuli sono cilindri proteici cavi, lunghi alcuni µm con diametro
esterno di circa 25 nm; sono componenti essenziali del citoscheletro e
giocano un ruolo essenziale nelle diverse funzioni cellulari quali la
motilità, il supporto strutturale, la divisione cellulare.
- Le subunità α e β sono presenti nel microtubulo in quantità equimolare
e, pertanto, i microtubuli possono essere considerati come strutture
formate da 13 file di subunità alternate di α e β tubulina. Associazioni
parallele di tali strutture, costituiscono le pareti dei microtubuli e danno
origine a un polimero polare.
- I microtubuli sono caratterizzati da una complessa dinamica di
polimerizzazione-depolimerizzazione che utilizza l’energia fornita
dall’idrolisi del GTP a GDP.
- Le molecole che interagiscono con la tubulina o con i microtubuli, sono
capaci di arrestare la progressione del ciclo cellulare in fase M e,
pertanto, possono essere utilizzate per arrestare la proliferazione
cellulare.
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3.2 Reazioni nucleofiliche
Esempio: Tubulina
- I composti in grado di arrestare la progressione del ciclo cellulare,
chiamati inibitori della tubulina, si legano con modalità diverse alla
stessa prevenendo la formazione dei microtubuli, destabilizzandoli o
stabilizzandoli una volta formati.
- Questi inibitori, tutti di origine vegetale, si dividono in tre classi:
1. alcaloidi della Vinca che inibiscono la stabilizzazione dei
microtubuli;
2. I composti quali la (-)-Colchicina e la Podofillotossina, e
derivati, che si legano a un sito specifico diverso e sono in grado
di inibire l'accoppiamento delle due subunità impedendo la
stabilizzazione dei microtubuli;
3. i composti quali il Tassolo e derivati, che stabilizzano i
microtubuli, inibendo la loro depolimerizzazione.
- In figura sono mostrati i siti di legame degli alcaloidi della Vinca e
del Tassolo e derivati, che si trovano sulla subunità β della tubulina,
ma sono differenti tra di loro. La Colchicina e la Podofillotossina si
legano, invece, a uno stesso sito posto all’interfaccia tra le subunità
α e β.
Legame ammidico (o peptidico): struttura e funzioni delle proteine
Siti di legame degli inibitori
della polimerizzazione-depolimerizzazione della Tubulina
a-tubulina
Sito di legame della
Colchicina
Sito di legame della
Vinca
Inibitori della
polimerizzazione
Inibitori della
depolimerizzazioneb-tubulina
Sito di legame del
Tassolo
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3.2 Reazioni nucleofiliche
Sito di legame degli alcaloidi della Vinca sp.
Vinblastina
Legame ammidico (o peptidico): inibitori della Tubulina
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3.2 Reazioni nucleofiliche
Sito di legame della Colchicina
Colchicum Autumnale
Legame ammidico (o peptidico): inibitori della Tubulina
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3.2 Reazioni nucleofiliche
Sito di legame del Tassolo
Taxus brevifolia
Legame ammidico (o peptidico): inibitori della Tubulina
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Alanina N-protetta
Glicina C-protetta
3.2 Reazioni nucleofiliche
➢ Sintesi in laboratorio
La sintesi di un peptide richiede l’acilazione selettiva di un gruppo amminico libero
di un a.a..
E’ necessario prima disattivare tutte le funzioni amminiche estranee che possono
competere per il reagente di acilazione; quindi, si attiva selettivamente la funzione
carbossilica desiderata per acilare l’ammina libera rimanente.
1. l'acilazione del gruppo amminico viene fatta per trattamento dell’a.a. con cloruro
acilico o con anidride a pH > 10;
2. si protegge il gruppo carbossilico di un secondo a.a. mediante esterificazione
di Fisher;
3. per formare il legame ammidico si usa, in condizioni relativamente blande, la N,N’-
dicicloesilcarbodiimmide (DCC) che causa la disidratazione del gruppo
carbossilico libero di un a.a. e del gruppo amminico libero dell’altro a.a.
Per l’allungamento della catena polimerica è necessario deproteggere il gruppo –
NH terminale o il gruppo –COOH terminale.
N.B. La rimozione del gruppo protettivo dall’NH, cioè la scissione di un legame
ammidico, può causare la scissione anche dei legami ammidici appena formati,
pertanto è necessario utilizzare gruppi protettivi che possono essere rimossi
facilmente:
es.: benzilossicarbonil Cbz (C6H5CH2OC(=O)-) rimosso con H2/cat. o HBr in
CH3COOH;
t-butilossicarbonil t-BOC (t-but-OC(=O)- rimosso con CF3COOH].
N
N
N,N'-dicicloesilcarbodiimmide
1.
2.
3.
Alanina Glicina
rimozione
gruppi
protettivi
dipeptide Ala-Gly
legame ammidico
o peptidico
Legame ammidico (o peptidico):
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IIb. Addizioni Nucleofiliche al C=O
(AN carbonilica) (McMurry, cap. 19, 22 e 23)
3.2 Reazioni nucleofiliche
CL
Z
R+ :Nu
L
:Z
R
Nu
(Z = O, N, S)
+
CR
O
R'+
CR
O
R'
Nu H
Nu:- H-A+ + -:A+
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■ IIb. Addizioni Nucleofiliche al C=O (AN carbonilica)
a) Meccanismo in condizioni basiche
3.2 Reazioni nucleofiliche
Il protone può essere ceduto da
una molecola di solvente, come
H2O o EtOH, o da un acido
aggiunto in una fase successiva
C
O
R1
R + :Nu C
O-
R1
R
Nu
AHC
OH
R1
R
Nu
+ :A-
C+
O-
R1
R
In alcuni casi il nucleofilo
può non essere carico
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C
O
R1
R +AH
C
OH
R1
R+Nu
C
O+
R1
R
H
+ :Nu
C+
O
R1
R
H
3.2 Reazioni nucleofiliche■ IIb. Addizioni Nucleofiliche al C=O (AN carbonilica)
b) Meccanismo in condizioni acide
La protonazione dell’ossigeno
rende il carbonio del gruppo
C=O un elettrofilo piu’ forte e
favorisce l’attacco di un
nucleofilo debole neutro
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3.2 Reazioni nucleofiliche
Formazione di alcoli.
La reazione con NaBH4 ed LiAlH4 segue il meccanismo
delle condizioni basiche e si ferma al primo stadio.
Formazione di idrati.
La reazione di idratazione si ferma al primo stadio.
Generalmente, gli idrati (dioli geminali) non possono
essere isolati perché sono sfavoriti all’equilibrio.
La reazione avviene sia in condizioni acide che basiche.
■ IIb. Addizioni Nucleofiliche al C=O (AN carbonilica)
- Preparazione dei derivati delle aldeidi e dei chetoni
C
O
H
R + :Nu C
OH
H
R
Nu
Nucleofilo Prodotto Note
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3.2 Reazioni nucleofiliche
Composto K Note
Formaldeide HC(=O)H 2 x 103
La formaldeide ha una costante di equilibrio grande perché non hagruppi alchilici elettron-donatori ingombranti. In soluzione acquosaè presente per più del 99,9% nella forma idrata. La formaldeide o«formalina», utilizzata per conservare campioni biologici, è unasoluzione concentrata della forma idrata in acqua. La formaldeide pura èun gas.
Acetaldeide H3CC(=O)H 1,3Il gruppo C=O più ingombrato stericamente (effetto +I) è menoreattivo. L’acetaldeide in soluzione acquosa è idratata per poco piu’del 50%.
Acetone H3CC(=O) CH3 2 x 10-3
L’acetone che il gruppo C=O molto più ingombrato stericamente(doppio effetto +I) è idratato in modo trascurabile in soluzioneacquosa.
Propanale H3CCH2C(=O)H 0,71 L’aumento dell’ingombro sterico un po’ più lontano dal carbonilecausa solo una piccola diminuzione della costante rispettoall’acetaldeide.2-metilpropanale
(H3C)2CHC(=O)H0,44
Cloroacetaldeide ClCH2C(=O)H 37In confronto con l’acetaldeide, la costante cresce a favore dellaforma idrata a causa del fortissimo effetto induttivo -I del cloro. Neltricloro derivato la forma idrata è nota come «cloralio idrato» che puòessere isolato e ha un p.f.=57°C. Il cloralio idrato è un potente ipnoticoed è il principio attivo delle «gocce knock’out» o «Mickey Finn».
Tricloroacetaldeide Cl3CC(=O)H 2,8 x 104
■ IIb. Addizioni Nucleofiliche al C=O (AN carbonilica)
- Alcune costanti di equilibrio K per la reazione di idratazione dei gruppi carbonilici
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3.2 Reazioni nucleofiliche
Formazione di cianidrine.
La reazione avviene col meccanismo delle condizioni
basiche e si ferma al primo stadio.
Formazione di alcoli.
La reazione con i nucleofili organometallici (reattivi di
Grignard R-MgBr e organolitio R-Li) avviene col
meccanismo delle condizioni basiche e si ferma al primo
stadio.
Formazione di alcheni.
La reazione di Wittig avviene col meccanismo delle
condizioni basiche e procede fino al secondo stadio.
■ IIb. Addizioni Nucleofiliche al C=O (AN carbonilica)
- Preparazione dei derivati delle aldeidi e dei chetoni
Nucleofilo Prodotto Note
cicloesanone
ilidebetaina
un ossafosfoetanometilencicloesano
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3.2 Reazioni nucleofiliche
Formazione di immine ed enammine.
Con le ammine primarie la reazione di formazione delle
immine procede fino al secondo stadio e avviene col
meccanismo delle condizioni basiche. Per la rimozione
dell’ossigeno è necessaria la catalisi acida.
Le ammine secondarie danno le enammine.
Formazione di acetali.
Gli acetali si formano nello stadio 3. I tioli reagiscono in
modo simile agli alcoli.
La reazione avviene col meccanismo delle condizioni
acide.
Nucleofilo Prodotto Note
■ IIb. Addizioni Nucleofiliche al C=O (AN carbonilica)
- Preparazione dei derivati delle aldeidi e dei chetoni
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3.2 Reazioni nucleofiliche
■ isomeria strutturale di composti carbonilici, che si interconvertono rapidamente (tautomeri) mediante una reazione
intramolecolare (tautomerizzazione).
■ In soluzione si raggiunge un equilibrio tra i vari tautomeri.
■ L'esatta frazione di ciascun tautomero dipende da numerosi fattori quali la temperatura, il solvente e il pH (catalisi acida
o basica).
O
RH
H
H
:B- O
C-
R
H
H
O-
RH
H
O
R
H
H
H
H-B+
■ IIb. Addizioni Nucleofiliche al C=O (AN carbonilica)
- Tautomeria e reazioni di ioni enolato
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3.2 Reazioni nucleofiliche■ IIb. Addizioni Nucleofiliche al C=O (AN carbonilica)
- Costanti di equilibrio della tautomerizzazione carbonile/enolo
Forma
carbonilicaForma enolica 𝑲 =
[𝒆𝒏𝒐𝒍𝒐]
[𝒄𝒂𝒓𝒃𝒐𝒏𝒊𝒍𝒆]% enolo
6 x 10-7 0.00006
5 x 10-9 0.0000005
1 x 10-8 0.000001
8 x 10-5 0.008
9 x 10-2 8
3 76
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3.2 Reazioni nucleofiliche■ IIb. Addizioni Nucleofiliche al C=O (AN carbonilica)
- Reazioni di ioni enolato: pKa di acidi C-H e di acidi all’azoto
O
R1
R
HH
Aldeide o chetonepKa = 20
O
OR
HH
R1
EsterepKa = 25
NR
HH
NitrilepKa = 25
O
HH
O
Pentan-2,4-dionepKa = 9
O
O
HH
O
Etil acetoacetatopKa = 11
O
O
HH
O
O
DIetil malonatopKa = 13
Sodio ammiduropKa = 38
N-
Litio diisopropilammiduro (LDA)
pKa = 38
Sodio idruropKa = 35
Na+
H-
Na+
NH2-
Li+
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3.2 Reazioni nucleofiliche■ IIb. Addizioni Nucleofiliche al C=O (AN carbonilica)
- Reazioni di ioni enolato: alchilazione
OH
H Na+
NH2-
O
H Na+
NH3
-Br
O
HBr
-+ Na
+
O-
H
62%
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3.2 Reazioni nucleofiliche
Meccanismo:
1) La base OH- rimuove un protone dal
carbonio a del gruppo aldeidico. L’equilibrio
favorisce i reagenti poiché la base
coniugata dell’aldeide è più forte dello ione
idrossido;
2) Comunque, all’equilibrio è presente
abbastanza ione enolato per fare un attacco
nucleofilo al carbonio carbonilico
elettrofilico di una seconda molecola di
aldeide.
3) Infine ione alcolato intermedio strappa un
protone da una molecola di acqua per dare
l’aldolo.
■ IIb. Addizioni Nucleofiliche al C=O (AN carbonilica)
- Reazioni di ioni enolato: condensazione aldolica
C
O
CH3H
75%
Na+
OH-
C
O
CH2HCH
OH
CH3
2
3-idrossibutanale o aldolo
O
H
H
H
H
O
CH
H
H Na+-
O-
HH
H
C
O
CH3 H
Na+
OH-
C
O
CH2 HCH
O-
CH3
Na+
OH2C
O
CH2 HCH
OH
CH3
1)
2)
3)Na
+OH
- +
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IIIa. Sostituzioni Nucleofiliche al C=C
(SN C=C)
IIIb. Addizioni Nucleofiliche al C=C e CC
(AN C=C, CC)
3.2 Reazioni nucleofiliche
L
Z
C C
L+ :Nu + L
++
+
L
Z
C C
Nu
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IV. Sostituzioni Nucleofiliche aromatiche
(SNAr)
3.2 Reazioni nucleofiliche
L
N+
O-
Ogruppo
elettronattrattore
+ :Nu
Nu:
N+
O-
O
+
gruppoelettronattrattore
L
+
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