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Principes Mathématiques de l’Adaptation de Posologie
Vincent JullienPharmacologie CliniqueHôpital [email protected]
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Pourquoi adapter la posologie d’un médicament?
• Parce qu’il existe souvent une relation entre la concentration plasmatique d’une molécule et son efficacité et/ou sa toxicité
Adapter la posologie = Optimiser le ratio Efficacité/Toxicité
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Quand adapter la posologie d’un médicament?
1. Il existe une relation concentration effet
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Quand adapter la posologie d’un médicament?
2. La marge thérapeutique est faible
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Quand Adapter la posologie d’un médicament?
0 5 10 15 20 25 30
0.01
0.02
0.05
0.10
0.20
0.50
1.00
Time, h
Teno
fovi
r O
bser
ved
Con
cent
ratio
ns, m
g/L
3. forte variabilité interindividuelle des paramètres PK
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Quand Adapter la posologie d’un médicament?
4. La variabilité intra-individuelle des paramètres PK est faible La ⇒concentration observée chez un individu varie peu d’un jour à l’autre pour une même dose donnée
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Quand Adapter la posologie d’un médicament
5. La dose recommandée ne permet pas d’obtenir des concentrations efficaces (ou alors bien tolérées) chez tous les patients
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Comment adapter la posologie d’un médicament pour un patient donné?
• Nécessite l’estimation des paramètres PK chez ce patient
• En pratique courante on ne dispose que de 1 ou 2 mesures de la concentration plasmatique (Cmin et Cmax)
Utilisation des modèles PK « simplifiés » ne prenant pas en compte tous les paramètres
• Si la simplification des modèles conduit à des résultats trop éloignés de la réalité utilisation des méthodes Bayesiennes
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Modèle monocompartimentalDose Unique : τ ≥ 6 t1/2
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IV Bolus
• C(t) = C0.e-ke.t
• CL = ke.Vd
•Vd = Dose/C0
• t1/2 = ln2/ke
•AUC = C0/ke = Dose/CL
Vd
ke
Dose
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En pratique : 2 concentrations mesurées, C1 à t1 et C2 à t2
T1 = 4h T2 = 18h
C0
C1
C2
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Calculs
• C2 = C1.e-ke.(t2-t1) ke =
• C0 = C1.e+ke.t1 = C2.e+ke.t2
• Vd = Dose/C0
lnC1 – lnC2
t2-t1
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Perfusion continue
Vd
ke
R0 (mg/h)
QdQ
dtinf = R0 – ke.Q
C(t) = (1-e-ke.tinf)R0
ke.Vd
C(t) = (1-e-ke.tinf)R0
CL
Concentration en cours de perfusion :
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Perfusion Continue : importance de t1/2
• C(t) = (1-e-ke.tinf)
• Si tinf = t1/2 C(t) = R0/CL (1-e-ln2) =0,5
• Si tinf = 2t1/2 C(t) = R0/CL (1-e-2ln2) = 0,75
• Si tinf > 6t1/2 C(t) = = Css
R0CL
R0CL
R0CL
R0CL
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ExempleR0 = 60 mg/h
ke = 0,139 h-1
Vd = 40 L
t1/2 = 5h
1t1/2 2t1/23t1/2
C1t1/2
4t1/2 5t1/2 6t1/2
C2t1/2
C3t1/2
C4t1/2C5t1/2
C6t1/2
C1t1/2 = 5,4 mg/L
C2t1/2 = 8,1 mg/L
C3t1/2 = 9,5 mg/L
C4t1/2 = 10,1 mg/L
C5t1/2 = 10,5 mg/L
C6t1/2 = 10,6 mg/L = Css
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Concentration après l’arrêt de la perfusion
1. Tinf < 6 t1/2
Cmax = Css.(1-e-ke.tinf)
Ct =Cmax. e-ke(t-tinf)
ttinf
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Concentration après l’arrêt de la perfusion
2. Tinf > 6 t1/2
Cmax = Css
Ct = Css.e-ke(t-tinf)
ttinf
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Calculs
Quelque soit tinf, Cmax et Ct mesurés :
• ke =
• Css =
• Cmax = .(1-e-ke.tinf) Vd =
lnCmax - lnCtt-tinf
⇒ t1/2 = ln2/ke
Cmax1-e-ke.tinf
⇒ CL = R0/Css
R0.(1-e-ke.tinf)ke.Cmax
R0
ke.Vd
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Adaptation de Posologie en perfusion continue
• Perfusion débutée au débit R1
• Mesure de la concentration plasmatique à t > 6 t1/2 ⇒ Css1 ( = R1/CL)• Si valeur cible = Css2• Le Débit nécessaire R2 = R1.(Css2/Css1)
n’est valable que si la PK est linéaire = CL indépendante de la dose
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Notion de dose de charge
Si t1/2 élevée + pathologie grave, le temps nécessaire pour arriver à Css cible peut être trop long ⇒ Nécessité d’administrer une dose de charge (Dc) pour arriver immédiatement à Css sans attendre 6 t1/2
Dc = Vd x Css = R0/ke
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Dose de charge (2)
Css
Cinétique de la dose de charge = Css.e-ke.t
Cinétique de la perfusion : Css.(1-e-ke.t)
Cinétique résultante = Css.(1-e-ke.t) + Css.e-ke.t = Css
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Voie Orale
Vd
ke
F, ka
Q
dQdt =F. ka.D – ke.Q
C(t) = F.D.ka
Vd.(ka-ke)(e-ke.t – e-ka.t)
CL/F = ke.Vd/F
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Voie orale : paramètres apparentsLa biodisponibilité F étant inconnue chez un sujet
donné, on ne peut estimer chez ce sujet que des paramètres apparents
• CLpo = CLiv/F = clairance apparente
• Vdpo = Vdiv/F = volume apparent
• CLpo > CLiv et Vdpo > Vdiv si F < 1
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En théorie, 3 paramètres PK à estimer : ka, ke, Vd
Impossible à partir de 2 prélèvements sanguins nécessite une simplification du modèle
On suppose ka >> ke approximation au modèle 1 CPT voie IV :
Problème de la voie orale
ouV
e-ketF.DC(t) = V/Fe-ketDC(t) =
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En Pratique2 concentrations plasmatiques mesurées à des temps ≥ Tmax (se référer aux données disponibles : VIDAL, publications…)
t2t1#Tmax
c1
c2
c0
![Page 26: Principes Mathématiques de l’Adaptation de Posologie](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062502/56814ac3550346895db7d8ee/html5/thumbnails/26.jpg)
Calculs
ke = lnC1 – lnC2
t2-t1
C0 = C1.e+ke.t1 = C2.e+ke.t2
Vd/F = Dose/C0
Vérifier la condition d’application de l’hypothèse de départ (ka>>ke) C1 # C0. Si non vérifiée, la méthode Bayesienne est préférable.
![Page 27: Principes Mathématiques de l’Adaptation de Posologie](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062502/56814ac3550346895db7d8ee/html5/thumbnails/27.jpg)
Exemple
ka = 2h-1
ka = 0,8h-1
ka = 0.35h-1
Les autres paramètres sont identiques:
ke = 0,173h-1
Vd = 175 L
![Page 28: Principes Mathématiques de l’Adaptation de Posologie](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062502/56814ac3550346895db7d8ee/html5/thumbnails/28.jpg)
Calculska
(h-1)Tmax
(h)Cmaxdosée
(mg/L)
C24hdosée
(mg/L)
Ke calculée
(h-1)
C0
calculée(mg/L)
Vd calculé
(L)
BiaisSur ke
(%)
2 1,3 1,93 0,0418 0,169 2,4 176 -2
0.80 2,4 1,59 0,0487 0,161 2,3 183 -7
0,35 4 1,22 0,0744 0,140 2,1 198 -20
Plus ka est faible, plus le biais sur les paramètres estimés est grand
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Modèle BicompartimentalDose Unique
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Voie IVbolus
k12
k21
ke
Dose
V1 V2
Q1 Q2
V1: volume du compartiment central
V2: volume du compartiment périphérique
k12: microconstante de transfert depuis le compartiment 1 vers le 2
k21: microconstante de transfert depuis le compartiment 2 vers le 1
ke: constante de vitesse d’élimination
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Concentration dans le compartiment central
C(t) = C1 e-λ1t + C2 e-λ2t
C1 = C2 =
λ1 = 0,5.[k12+k21+ke + {(k12+k+k10)2 – 4.k21.ke}1/2]
λ2 = 0,5.[k12+k21+ke - {(k12+k+k10)2 – 4.k21.ke}1/2]
D.(k21-λ1)
V1.(λ2-λ1)
D.(k21-λ2)
V1.(λ1-λ2)
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Cinétique bicompartimentale
AUC = C1
λ1+ C2
λ2
f1 = f2 = C1/λ1AUC
C2/λ2AUC
f1 : fraction de la dose éliminée au cours de la phase de distribution
f2 : fraction de la dose éliminée au cours de la phase d ’élimination
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Conceptualisation du modèle à 2 compartiments
• Peut se considérer comme la somme des cinétiques de deux molécules (1 et 2) de même CL mais t1/2 différentes
• Molécule 1 : C1(t) = C1.e-λ1t et vd1 = CL/λ1• Molécule 2 : C2(t) = C2.e-λ2t et vd2 = CL/λ2• Les doses respectives sont f1.D et f2.D
⇒ C(t) = f1.D.e-λ1t
CL/λ1+
f2.D.e-λ2t
CL/λ2
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En pratique• Modèle trop complexe pour une estimation rigoureuse de ces
paramètres à partir de 2 prélèvement sanguins (il faudrait en fait au moins 2 prélèvements pour chacune des phases) Méthodes Bayesiennes
• Simplification possible dans 2 cas :
f1 >> f2 # modèle à 1 compartiment C(t) = C1.e-λ1t
f2 >> f1 # modèle à 1 compartiment C(t) = C2.e-λ2t
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Exemple de simplification : la gentamicine
0 6 1 2 1 8 2 4T (h )
0 . 0 1
0 . 1
1
1 0
C(m
g/L)
D a ta s e t 1
D ataset 1
UndetectableOutl ier
Pour 1 dose de 100 mg :
C(t) = 7,1.e-0,42.t + 0,05.e-0,015.tf1 =
7,1/0,42
7,1/0,42 + 0,05/0,015
f1 = 0,83t1/2 = 1,6h
t1/2 = 46h
Simplification du modèle
C(t) = 7,1.e-0,42.t
![Page 36: Principes Mathématiques de l’Adaptation de Posologie](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062502/56814ac3550346895db7d8ee/html5/thumbnails/36.jpg)
Questions
• Quelle dose de gentamicine pour obtenir un Cmax = 20 mg/L?
• Avec cette dose quelles seront les concentrations à 12 et 24h?
• On souhaite réadminister une dose dès que C = 2 mg/L. Combien de temps se sera-t-il écoulé depuis la première administration?
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Calculs avec le modèle simplifié
• 2 concentrations plasmatiques mesurées à 1h et 6h lors de la première administration (D = 100 mg).
• C1h = 4,7 mg/L ; C6h = 0,62 mg/L• ⇒ ke = (ln4,7 – ln0,62)/(6-1) = 0,405• ⇒ C0 = C6h.e+ke.6 = C1h.e+ke.1 = 7,0 mg/L
• ⇒ Vd = Dose/C0 = 100/7,05 = 14 L
• ⇒ Pour obtenir C’0 = 20 mg/L, il faut une dose D’
D’ = VdxC’0 = 20x14 = 280 mg
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Calculs avec le modèle simplifié
• C’0 = 20 mg/L
• C12h = C’0.e-ke.12 = 20xe-0,405x12 = 0,16 mg/L
• C24h = C’0.e-ke.24 = 20xe-0,405x24 = 0.0012 mg/L
• Cx = C’0.e-ke.tx t⇒ X = (lnC’0 – lnCx)/ke = (ln20 – ln2)/0,405• tx = 5,7 h
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Calculs avec le modèle bicompartimental• Impossibilité de déterminer les paramètres du modèle bicompartimental
à partir de 2 concentrations plasmatiques utilisation des paramètres ⇒publiés
• Vc = Dose/(C1 + C2) = 100/(7,1+0,05) =14L• D’ = Vc.C’0 = 14x20 = 280 mg• C12h = 0,24 mg/L• C24h = 0,1 mg/L• tx = 5,6h• Les écarts de calculs entre le modèle complet et le modèle simplifié ont
une répercussion clinique négligeable ⇒ l’approximation par le modèle monocompartimental est satisfaisante pour la prise en charge du patient
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Perfusion Continue
• Le temps pour arriver à l’état d’équilibre depend de f1 et f2
Si f1 >> f2 6 t⇒ 1/2λ1
Si f2 >> f1 ⇒ 6 t1/2λ2
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Perfusion continue
• C = Css.[f1.(1-e-λ1tinf) + f2.(1-e-λ2tinf)]• Si f1 pas assez différent de f2 ⇒ impossibilité
d’extrapoler Css à partir d’un prélèvement réalisé avant l’état d’équilibre
• Si tinf > 6t1/2λ2 ou tinf > 6t1/2λ1 quand f1>>f2⇒ C = Css = R0/CL ⇒ Même principe d’adaptation de R0 que pour
le modèle monocompartimental