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Principe de biothérapies: Classification &
mécanismes d’action
Michaela Semeraro, MD PhDURC-CIC Paris Descartes Necker Cochin
Hôpital Necker
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DIU 02Mar2018
Les grands étapes du médicament
INTRODUCTION
Préhistoire : «Médecine »
empirique
->XVIIIè s: plantes médicinales, tissus animaux, et dérivés
XIXè s: chimie de synthèse ou d’hémisynthèse
1930 Antibioticera
XXè s Biothérapies
Du galénique préparé à partir d’un extrait végétal
Pharmacologie Approches moléculaire
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Biothérapie = Biotechnologie• La biotechnologie trouve ses racines aux débuts de l’agriculture (fermentation ). • Au XIX siècle, elle devient une « science » en démontrant le rôle de la cellule vivante dans la transformation biochimique. • A partir de 1950, le développement de la technologie de l’ADN recombinant fonde la biotechnologie contemporaine.
< -3000 La fermentation alcoolique (Egypte, Bible)
VIè siècle Brassage, fermentation du pain
Vers 1680 Microscope : observation des cellules (Leuwenhoek)
1860-1890 Premiers procédés de culture (Pasteur, Koch)
1900-1920 Utilisation d’enzymes pour applications techniques (Rohm, Takamine)
1929 Découverte de la pénicilline (A Fleming)
1949 Utilisation des transformations microbiennes à l’échelle industrielle
1954 Structure de l’ADN (Watson & Crick)
1973 Recombinaison génétique (Cohen & Boyer)
1975 Anticorps monoclonaux (Kohler & Milstein)
2000 Séquençage du génome humain
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Les grands étapes du médicament: les biothérapies
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Ensemble des thérapeutiques basées sur l’utilisation demolécules conçues à partir d’un organisme vivant ou deses produits
•Emploi d'organismes vivants (levures, ferments, certainsmicrobes, gènes, cellules, tissus)•Substances (ou mimétiques) prélevées sur desorganismes vivants (hormones, anticorps, interleukines...)
Les biothérapies: définition (1)
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Les biothérapies recouvrent
•les thérapies cellulaires (cellules souches ou différenciées),•les thérapies tissulaires (différentes greffes de tissus
vivants),•les thérapies géniques (transfert de gènes, intervention sur lesgènes)•les thérapies utilisant des médicaments copiant des moléculesnaturelles du corps humain et synthétisés par des bactéries ou descellules, tels que des anticorps, des protéines bioactives (facteurs decroissance, IL, protéines recombinants).
Les biothérapies: définition (2)
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Les étapes de développement d’une biothérapie?
Explorer les mécanismesmoléculaires de la maladie
Décrypterun processus physiopathologique
Identification d’une cible clé dans le développement de lamaladie
Développement de la forme thérapeutique la plus adaptée pouragir sur cette cible,
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Tim
e
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FORME THÉRAPEUTIQUE
• Thérapie génique et cellulaire
• Thérapie tissulaire
• Anticorps (Ab)
• Cytokines, pharmacologies innovantes (protéines rec ombinantes...)
cellules souches genes
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CLASSIFICATION DES BIOTHERAPIES
ProduitsBiologiques
Produits non issus de l’ADN
recombinant
Produits issus de l’ADN
recombinant
•Vaccins
•Toxines & Antibiotiques•Enzymes, Hormones, Anticorps polyclonaux
•Médicaments dérivés du sang
•Thérapies Cellulaires & Tissulaires
Acides Nucléiques
Protéines Recombinantes
Oligonucléotides & plasmides
Vaccins à ADN
Thérapies géniques
Anticorps monoclonaux
Vaccins recombinants & thérapeutiques
Protéines thérapeutiques
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CLASSIFICATION DES BIOTHERAPIES
ProduitsBiologiques
Produits non issus de l’ADN
recombinant
Produits issus de l’ADN
recombinant
•Vaccins
•Toxines & Antibiotiques•Enzymes, Hormones, Anticorps polyclonaux
•Médicaments dérivés du sang
•Thérapies Cellulaires & Tissulaires
Acides Nucléiques
Protéines Recombinantes
Oligonucléotides & plasmides
Vaccins à ADN
Thérapies géniques
Anticorps monoclonaux
Vaccins recombinants & thérapeutiques
Protéines thérapeutiques
LES OBJECTIVES
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LES OBJECTIVES
AGIR « AU COEUR » DE LA MALADIE
Bloquer une cytokine pro-inflammatoire (ex TNFa, IL-1b)
Identifier une molécule d’expression à cibler pour
neutraliser la cellule (ex CD20)
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LES PROTÉINES RECOMBINANTES
• Une protéine recombinante est une protéine produite par une cellule dontle matériel génétique a été modifié par recombinaison génétique.
• Les anticorps et les hormones (dont les insulines) représentent plus de40% des protéines recombinantes utilisées en thérapeutique humaine.
• Plus d’1/3 des applications médicales concernent le traitement du cancer.
Anticorps(20%)
Hormones(12%)
Vaccins(11%)
Insulines(11%)
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� Un anticorps (Ac), ou immunoglobuline (Ig), est une protéine
produite par le système immunitaire en réponse à un antigène (Ag).
� Un anticorps monoclonal (AcM) est un anticorps reconnaissant
un seul épitope sur un antigène donné : il est par définition
produit par un seul clone de plasmocyte.
Plasmocyte B
Plasmocyte A
Antigène
anticorps
Fab
Fc
• Les anticorps monoclonaux constituent une classe particulière de protéine thérapeutique.
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LES PROTÉINES RECOMBINANTESLes anticorps monoclonaux
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LES PROTÉINES RECOMBINANTES : NOMENCLATURE
1. Ac monoclonaux
• chimérique « XI »: Infliximab, rituximab
• humanisé 90% « ZU »: tocilizumab, certolizumab
• humanisé 100% « MU »: golimumab, adalimumab, canakinumab
2. Protéines thérapeutiques :
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• cept: abatacept, etanercept
• tin : inhibiteur de tyrosine kinase
• zom : inhibiteur du protéasome (bortezomib, Velcade)
• cicl : inhibiteur des kinases dépendants des cyclines
• par : inhibiteur de PARP (olaparib)
• limus : activités dans les voies de signalisation m-Tor
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LES PROTÉINES RECOMBINANTES : UNE ACTION A DIFFÉRENTES ÉTAPES
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Une efficacité démontrée dans de nombreuses pathologies
�Rhumatologie � PR, AJI, uvéite, SPA... anti TNF, anti IL6, anti IL1, abatacept
�Gastro-entérologie� Maladie de Crohn, RCH... Anti TNF principalement
�Dermatologie� psoriasis, sdNetherton.... antiTNF, secukinumab
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Risques immédiats
�Anaphylaxie (Hypersensibilité de type I)�Plus fréquent avec les Ac monoclonaux non humanisés
/ Premières injections
�Réactions modérées pendant l’injection (Ac développés contre la molécule)
�Douleur au point d’injection (SC)
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Risque infectieux
� Immunodépression� Bactéries et Virus� Infections sévères et infections opportunistes
�Facteurs de risque identifiés � Charge thérapeutique, ATCD d’infection évolutive, terrain...
� Age ≥ 65 ans, durée maladie ≥ 10 ans, pathologie respiratoire associée, corticothérapie concomitante > 5 mg/j (equivalent prednisolone)
« Effectiveness and safety of tocilizumab: postmarketing surveillance of 7901 patients withrheumatoidarthritis in Japan, Koike T, J Rheumatol, 2014 Jan
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CLASSIFICATION DES BIOTHERAPIES
ProduitsBiologiques
Produits non issus de l’ADN
recombinant
Produits issus de l’ADN
recombinant
•Vaccins
•Toxines & Antibiotiques•Enzymes, Hormones, Anticorps polyclonaux
•Médicaments dérivés du sang
•Thérapies Cellulaires & Tissulaires
Acides Nucléiques
Protéines Recombinantes
Oligonucléotides & plasmides
Vaccins à ADN
Thérapies géniques
Anticorps monoclonaux
Vaccins recombinants & thérapeutiques
Protéines thérapeutiques
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LA THÉRAPIE GÉNIQUE ET CELLULAIRE
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La Cellules souche présente une capacité à se transformer (plasticité) en différents types de cellules.
Cellules souches -> tous les tissusembryonnaires
Cellules souches -> nombreux tissusadultes
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LA THÉRAPIE GÉNIQUE ET CELLULAIRE
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• La thérapie cellulaire vise à remplacer des cellules déficientes ou disparues par des cellules saines.
� CSP L1211-21 : produits biologiques à effet thérapeutique issus de préparation de cellules vivantes ou animales.
Médecine régénératrice
Ingénierie tissulaire
Améliorer ou remplacer les fonctions biologiques grâce à la combinaison de cellules, de matériaux et de facteurs biologiques appropriés.
Thérapie cellulaire
Prévenir ou traiter les pathologies humaines par l’administration de cellules choisies, multipliées et traitées ou modifiées en dehors du corps (ex vivo).
Thérapies cellulaire
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injection
Culturecellulaire
Modification génique
Mise en contact avec le vecteur
Contrôle de l’expression du ou des
transgènes
Culturecellulaire
� Les cellules à modifier sont transformées en dehors de
l’organisme puis réintroduite (foie, cellules sanguines).
Biopsie de cellules
Thérapies génique
• La thérapie génique peut être réalisée ex vivo.
Sélection des cellules génétiquement modifiées
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vecteur
Injection locale
Injection systémique(nécessite ciblage)
Administration dans le tissu ou
l’organe
poumon
� Le vecteur contenant le gène d’intérêt est injecté directement
dans l’organisme en ciblant le tissu à traiter.
• La thérapie génique peut être réalisée in vivo.
Thérapies génique
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Thérapie génique à base d'unvecteur virale. Un nouveau gèneest inséré dans un vecteurdérivé d'un virus, lequel estutilisé pour introduire l'ADNmodifié dans une cellulehumaine. Si le transfert sedéroule correctement, lenouveau gène élaborera uneprotéine fonctionnelle qui pourraalors exprimer son potentielthérapeutique.
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THERAPIE GENIQUE POUR LES MALADIES MONOGENIQUES
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THERAPIE GENIQUE POUR LE CANCER
1. On prend les cellulesimmunitaires du patient(lymphocyte T)
2. On les modifiegénétiquement à l’aide d’unvecteur lentiviral de typeHIV-1 qui permet letransfert de gènes codantpour des protéines quifacilitent la reconnaissancedes cellules tumorales àéliminer.
3. On les réinjecte au patient
CAR-T cell «transfert adoptif de cellules »:Carl H. June
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THERAPIE GENIQUE POUR LE CANCER
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Thérapies génique
La thérapie génique est autorisée uniquement pour le transfert de gène dans les cellules somatiques.
cellule somatique Thérapie génique
Seules les cellules du tissu ayant reçu le transgène sont modifiées. Le transgène n’est pas transmis à la descendance.
cellule embryonnaire Animal transgénique
L’ensemble des cellules de l’individu seront modifiées par l’incorporation du transgène. Le transgène est transmis à la descendance.
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Sang
LeucémieBeta thalassémieDrépanocytose
cerveau
ParkinsonAlzheimer
coeur
Cardiopathie
muscle
Myopathie
pancréas
Diabète
Os/cartilage
ArthroseOstéoporose
Moelle epinière
Blessure
foie
CirrhoseHépatite
peau
Brûlure
• Exemples d’applications potentielles de la thérapie cellulaire basée sur les cellules souches.
Thérapies génique et cellulaire
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Thérapies génique et cellulaire
• La modification des cellules reproductrices• Le risque de cancers secondaires (leucémies apparues aprèsthérapie génique des enfants)• La réaction du système immunitaire face au vecteur viral• Coûts
Les contraintes
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• Les biothérapies visent à produire des médicaments et des stratégiesthérapeutiques, basés sur le vivant .
• Les biothérapies sont des substances produites à partir d’une sourcebiologique ou en sont extraites. Leurs procédés de fabrication et decontrôle sont parfaitement établis. Ils présentent des propriétés trèsdifférentes des médicaments issus de la synthèse organique.
• Parmi les biomédicaments issus du génie génétique , les protéinesrecombinantes (hormones, anticorps monoclonaux, …) constituent unepart de plus en plus importante des médicaments utilisés enthérapeutique humaine. Les thérapies génique et cellulaire font partiedes nouvelles stratégies thérapeutiques à fort potentiel.
Points clés
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MERCI
�Questions?
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LECTURE CONSEILLE (site ANSM)http://ansm.sante.fr/L-ANSM/Medicaments-de-therapie-innovante-et-preparations-cellulaires-a-finalite-therapeutique/Les-medicaments-de-therapie-innovante-MTI-ATMP/(offset)/4