UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
INSTITUTO DE QUÍMICA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA:
MARIA CANDEIA KULIAKITA
PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS POLIFUNCIONAIS EMPREGANDO REAÇÕES
ORGANOCATALISADAS.
SÍNTESE DE DERIVADOS DE ÁCIDOS TRITERPÉNICOS
E ESTERÓIDES
SALVADOR, 2013
MARIA CANDEIA KULIAKITA
PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS POLIFUNCIONAIS EMPREGANDO REAÇÕES
ORGANOCATALISADAS. SÍNTESE DE DERIVADOS DE ÁCIDOS TRITERPÉNICOS E ESTERÓIDES
Orientador: Prof. Dr. Maurício Moraes Victor
Co-orientador: Prof. Dr.Jorge Maurício David
Dissertação apresentada ao Programa de Pós
Graduação em Química, Instituto de Química,
Universidade Federal da Bahia, como requisito
parcial para a obtenção do grau de Mestre
em Química.
Salvador, Abril, 2013
Sistema de Bibliotecas – IQ/UFBA
Kuliakita, Maria Candeia.
Preparação de compostos polifuncionais empregando reações organocatalisadas. Síntese de derivados de ácidos triterpénicos e esteróides /
Maria Candeia Kuliakita. - 2013.
126 f. : il.
Orientador: Prof. Dr. Maurício Moraes Victor
Co-orientador: Prof. Dr. Jorge Maurício David.
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal da Bahia, Instituto de Química, Salvador, 2012.
1. Síntese orgânica. 2. Catálise assimétrica. 3. Triterpenos. 4. Esteróides. I. Victor, Maurício Moraes. II. David, Jorge Maurício. III.
Universidade Federal da Bahia. Instituto de Química. IV. Título.
CDD - 547
CDU - 547:54.057
TERMO DE APROVAÇÃO
MARIA CANDEIA KULIAKITA
PREPARAÇÃO DE CADEIAS LATERAIS POLIFUNCIONALIZADAS EMPREGANDO REAÇÕES
ORGANOCATALISADAS. PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE TRITERPENOS E ESTERÓIDES
Dissertação aprovada como requisito parcial para a obtenção do grau de Mestre em Química,
Universidade Federal da Bahia pela seguinte banca examinadora:
Prof. Dr.Maurício Moraes Victor - Orientador________________________________________
Doutorado em Química Universidade Estadual de Campinas
Universidade Federal da Bahia
Prof.Dr.Sílvio do Desterro Cunha ___________________________________________
Doutorado em Química, Universidade Estadual de Campinas
Universidade Federal da Bahia
Prof. Dr. Marcio Weber Paixão _________________________________________
Doutorado em Química, Universidade de Santa Maria
Universidade Federal de São Carlos
Salvador, 02 de Abril de 2013
Existem coisas que têm seu valor
Avaliado em quilates,
Em cifras e fins
E outras não pagam o preço
Que valem para mim…
Gujo Teixeira
Agradecimentos
“Ndapandula Calua” é a expressão com que uma das tribos angolanas utiliza para expressar sua
gratidão significando muito obrigado(a) e mostrando a ineficiência e os perigos que corre o homem (a
mulher) solitário(a) e fechado em si mesmo. Em poucas palavras, nenhum(a) homem (mulher) pode
fazer alguma coisa importante sem o apoio e a solidariedade dos outros e quem o tentasse estaria
inexoravelmente destinado ao fracasso. É em função dessa verdade que não deixo de exprimir o meu
reconhecimento e gratidão aos grandes gestos de solidariedade á família brasileira e não só, sem os
quais teria sido difícil trazer a presente obra ao público.
Com filial gratidão agradeço o empenho dos meus pais, André Kuliakita e Lídia Mandeka que mesmo
temendo permitiram que a primeira flor de seu jardim saísse em busca de uma grande aventura, mesmo
sem entender o que quero porém sempre estiveram e estão do meu lado, confesso que precisei dos
vossos sábios conselhos, lágrimas não faltaram da vossa ausência em meu dia-a dia vos amo muito e
muito obrigada pelo carinho, apoio, incentivo, compreensão e tudo que vocês me ensinaram, sobretudo
por me ensinarem a ser e não a ter. Aos meus irmãos desculpem a ausência também vos amo muito.
Ao meu primo Daniel Mbambi pelo apoio moral e sua solidariedade.
Sinceramente, reconheço e agradeço muito ao Professor Doutor Maurício Moraes Victor meu
orientador por me acolher em seu grupo de pesquisa apesar das minhas dificuldades mesmo não me
conhecendo, pela paciência em ensinar-me despertando ainda mais meu interesse pela ciência muito
obrigada por tudo professor e perdão pelos erros cometidos no laboratório. Sei que meu muito
obrigado não é suficiente, mas o aceite com favor. Não posso deixar de parte a Professora Valéria
Riatto afinal quando o Professor se ausentava as dúvidas eram dirigidas a ela, também muito obrigada.
Ao Professor Jorge Maurício David muito obrigado pelas ricas contribuições a este trabalho pelos
reagentes emprestados, pela amizade, compreensão, e muito mais. (E aos alunos do seu grupo de
pesquisa, preciso destacar Mariluze e as Larissas).
Ao Professor Sílvio do Desterro Cunha agradeço por me aceitar em seu laboratório sempre com um
sorriso, pelos reagentes emprestados pela confiança e sem falar das sugestões para este trabalho muito
obrigada Professor. Devo agradecimentos também aos colegas do seu grupo de Pesquisa (Melise,
Raimundo, Amenson e outros) afinal de contas eram eles os facilitadores de minhas necessidades
laboratoriais muito obrigada. Agradeço a direção de Pós graduação em Química.
Não posso deixar de falar da Professora e Diretora do IQ, Maria de Lourdes Botelho a nova mãe que
ganhei nessa aventura me faltam palavras para agradecer, reconheço que muita das vezes tive que
incomodar mesmo. Agradeço também a sua secretaria Zenia. Aos administrativos e a secretaria da
Pós-graduação em Química preciso citar Cristovão, Charlize e Michel muito obrigada pela prestação.
Aos técnicos de laboratório do IQ, aos técnicos de RMN (Ivoneide e Heiter) muito obrigada pelo vosso
trabalho, aos porteiros pela segurança muitas vezes tive de sair tarde do laboratório, porém eles
estavam ai vigiando embora também temessem, pois a noite é um perigo para todos.
A Direção de Pós- graduação de Geoquímica -Petróleo e meio ambiente por fazer possível a minha
vinda ao Brasil (devo destacar os Professores António Fernando e Olivia Oliveira), desculpem os
transtornos causados ao programa a quando da minha saída.
A Claudia Yolanda Reis minha guia e grande amiga-mãe, mesmo sendo estrangeira não se importou
em me mostrar os lugares que por obrigação um estrangeiro devia conhecer muito obrigada e de igual
forma expresso minha gratidão aos meus colegas da POSPETRO os quais no momento mais critico
da minha transferência mostraram pra mim uma solidariedade que fortalecia minha esperança para
ultrapassar o então obstáculo.
Manifesto o meu grato reconhecimento ao Professor Marcio Paixão da UFSCAr pelas análises de
HPLC, a Professora Zénis por sua simpatia, pelos reagentes e materiais emprestados e principalmente
pelo filtro Schlenck, ao Professor Sérgio Ferreira por se envolver bastante no meu processo de
transferência e a Professora Heloisa pela força. Aos Professores Alailson e Jailson pela força muito
obrigada.
Aos Professores Francisco Pedro e Alfredo Peña da Universidade Agostinho Neto, ISCED do Lubango
meus pilares em Química Orgânica muito obrigada pelo vosso apoio em tudo .
Reitero meus agradecimentos aos Professores Márcio Paixão e Sílvio Cunha por aceitarem ser o corpo
de júri desta dissertação.
Agradecimentos especiais merecem os meus companheiros de laboratório do grupo de pesquisa em
síntese orgânica do Professor Maurício Moraes Victor (Éderson, Cintia, Marcelo, Jaqueline Rosa e
Jaqueline Reis, José Uchôa, Elizângela, Cissa, Marcelo, Ananda, Clarinha, Duane, Nathan, Jovan e
Nevinha proporcionando vários momentos de descontracção e conversas interessantes e inteligentes
com os quais muito aprendi durante a realização deste mestrado. Saibam que vossa amizade é um dos
legados que recebi nesse trabalho. Preciso ainda citar a Cíntia e a Professora Lourdes por meio delas
conheci o meu grande orientador muito obrigada!!!
Uchôa, Paulo Roberto e Larissa Pinto meus companheiros de estudo sou muito grata a companhia de
vocês. Aos senhores José e Joaquina Dungula, Edvar Gimenes e Glaúcia, Nilton Marcelino e Adna,
Delor e Analice e Karlinha muito obrigada. A minha IL querida, a todos os membros da Igreja Batista
da Graça muito obrigada por tudo. Ao meu tio Sabonete por ser a porta para a Carta de chamada ao
Brasil.
Agradeço imensamente ao INABE pela bolsa que serviu de sustento e para o sucesso desse mestrado, é
importante mencionar o senhor Joaquim Jesus, a senhora Marta Lourdes e a senhora Maria Joana do
Ministério de Ciência e Tecnologia, ao INCT e ao CNPq pelo financiamento do projeto. A minha
gratidão é também dirigida a todos aqueles que de uma ou outra maneira contribuíram moral ou
materialmente com o fim ver concluído o presente trabalho.
.
Dedicatória
Aos meus pais, com que aprendi a enfrentar os primeiros desafios da vida. Ao Alexandre Lucas
Sakukuma meu noivo e amor em pessoa, pela paciência, muito obrigada por tudo.
Ao Professor Doutor Maurício Moraes Victor, pela orientação, incentivo, apoio e principalmente pela
confiança no desenvolvimento de um projeto sem o qual este trabalho não teria êxito.
Até aqui o Senhor tem me ajudado. I Sm 7:12
Resumo
Desenvolveram-se neste trabalho atividades experimentais empregando as reações de Mannich,
utilizando-se o dímero di-hidróxi-acetona, um derivado da glicerina. A glicerina obtém-se como co-
produto da produção de biodiesel. Sem êxitos nas tentativas feitas para a reação de Mannich,
partiu-se então para reações aldólicas organocatalisadas.
Nesta rota preparou-se a di-hidroxi-acetona sililada (97% de rendimento), que foi empregada
como reagente na reação aldólica com o 4-nitrobenzaldeído. O aldol foi obtido como mistura
enantiomérica enriquecida, na proporção diastereoisomérica de 5:1 (syn/anti). Posterior
acetilação em 90% de rendimento permitiu avaliar, através de HPLC com coluna quiral, o excesso
enantiomérico em cerca de 90%. O aldol acetilado teve seu grupo TBS primário removido (96-100
% de rendimento). No entanto, as tentativas de oxidação e preparação do ácido não foram
exitosas.
Como alternativa, reações de redução para a obtenção de dióis foram feitas obtendo-se dióis com
estreoquímica relativa 1,3-anti em rendimento de 80%. Reações de redução por aminação
também foram realizadas, mas sem resultados satisfatórios.
Em paralelo a estas reações foram preparados derivados de ácidos triterpênicos (ácidos betulínico
e ursólico), triterpenos (lupeol) e esteroides (estigmasterol e β-sitosterol) com ácidos oleico e
hexanoico, preparando-se compostos com potencial atividade anticâncer e anti-AIDS.
Palavras chaves: Catálise assimétrica, síntese estereosselectiva, organocatálise e triterpenos.
ABSTRACT
We have developed in this work experimental activities using the Mannich reaction, using the
dimer 1,3-dihydroxy-acetone, a derivative of glycerine. The glycerine is obtained as a by-product
of biodiesel production. Unsuccessful in attempts to Mannich reaction, then broke for aldol
reactions organocatalisadas. On this route there was prepared dihydroxy-silylated acetone (97%
yield), which was used as a reactant in the aldol reaction with 4-nitrobenzaldehyde. The aldol was
obtained as enantiomeric mixture enriched in the diastereoisomeric ratio 5:1 (syn / anti).
Subsequent acetylation in 90% yield allowed evaluate via HPLC with chiral column, the
enantiomeric excess by about 90%. The acetylated aldol had removed his primary TBS group (96-
100 % yield). However, attempts to prepare the acid and oxidation were not successful.
Alternatively, reduction reactions for obtaining diols were made to give diols with stereochemistry
1,3- anti at 80% yield. Amination by reduction reactions were also tried but without satisfactory
results. In parallel to these reactions were prepared derivatives of triterpene acids (betulinic acid
and ursolic), triterpenes (lupeol) and steroids (stigmasterol and β-sitosterol) with oleic acid and
hexanoic, preparing compounds with potential anticancer activity and anti-AIDS.
Keywords: asymmetric catalysis, stereoselective synthesis, organocatalysis and triterpenes.
Lista de figuras
Figura 2 – Di-hidróxi-acetona ..................................................................................................... 2
Figura 2 – Exemplo de triterpenos ........................................................................................... 22
Figura 3-Ácido Betulínico e análogos ....................................................................................... 24
Figura 4- Expansão do espectro de RMN de 1H de 73 (300 MHZ, CDCl3) ................................ 29
Figura 5 –Cromatograma do composto acetilado 80 .............................................................. 33
Figura 6 – Espectro de RMN de 1H de 2 (300MHZ; CDCl3 ) ...................................................... 61
Figura 7 – Espectro de RMN de 13C de 2 (75 MHZ; CDCl3) ....................................................... 62
Figura 8 – Espectro de infravermelho de 2 .............................................................................. 63
Figura 9- Espectro de RMN de 1H de 73 ................................................................................... 64
Figura 10- Espectro de RMN de 1H de 73 extraído do material do Barbas ............................. 67
Figura 11 Espectro de RMN de 13C de 73 (300 MHZ, CDCl3) .................................................... 68
Figura 12- Espectro de RMN de 13C de 80 feito por Barbas... ................................................ 69
Figura 13 – Infravermelho de 73 .............................................................................................. 70
Figura 14 – Espectro de RMN de 13H de 80 .............................................................................. 71
Figura 15 – Espectro de RMN de 1H de 80 extraído do material Barbas ................................. 72
Figura 16- Espectro de RMN de 13C de 80 ( 75 MHZ, CDCl3) .................................................... 73
Figura 17- Espectro de RMN de 13C de 80 extraído do material de Barbas ........................... 74
Figura 18 – Espectro de Infravermelho de 80 .......................................................................... 75
Figura 19 – Espectro de RMN de 1H de 93 syn/ anti ( 500 MHZ, CDCl3) .................................. 76
Figura 20 – Espectro de RMN de 1H de 93, isômero syn ( 500 MHZ, CDCl3)............................ 77
Figura 21- Espectro expandido de RMN de 1H de 93 na região de 5.20-6.6 ppm ( 500 MHZ, CDCl3)
............................................................................................................................... 78
Figura 22- Espectro de RMN de 13C de 93 ( 125 MHZ, CDCl3) ................................................. 79
Figura 23- Espectro bidimensional HMQC de 93 .................................................................... 80
Figura 24- Espectro bidimensional HMBC de 93...................................................................... 81
Figura 25 – Espectro bidimensional HMQC do álcool .............................................................. 82
Figura 26 – Espectro bidimensional COSY(H,H) ....................................................................... 83
Figura 27 – Espectro de RMN DEPT 135 de 93 ....................................................................... 84
Figura 28- Espectro de infravermelho de 93 ........................................................................... 85
Figura 29 – Espectro expandido do 110 na região de 4.0-6,00 ppm (500MHZ,CDCl3) ............ 86
Figura 30 – Espectro de RMN de 1H de 110 (500MHZ, CDCl3) ............................................... 87
Figura 31 – Espectro de RMN de 13C de 110 (125MHZ, CDCl3) ................................................ 88
Figura 32- Espectro de infravermelho do 110 ......................................................................... 89
Figura 33- Espectro de RMN de 13C de 111 (125 MHZ, CDCl3) ................................................ 90
Figura 34- Espectro de RMN de 1H de 113 ( 500MHZ, CDCl3 ) ................................................. 91
Figura 35 – Espectro de RMN de 13C de 113 ......................................................................... 92
Figura 36 – Espectro de RMN de 1 H expandido de 111 na região de 4-10 ppm
(500 MHZ, CDCl3) ..................................................................................................................... 93
Figura 37 – Espectro de RMN de 13C de 111 (125MHZ, CDCl3) .............................................. 94
Figura 38- Espectro de infravermelho de 111 ........................................................................ 95
Figura 39- Espectro de RMN de 1H de 105 ( 500 MHZ, CDCl3) ................................................ 96
Figura 40- Espectro de RMN de 13C de 105 ( 125 MHZ, CDCl3) ................................................ 97
Figura 41 – Espectro de infravermelho do 105 ....................................................................... 98
Figura 42 – Espectro ampliado de RMN de 13H de 104 na região de 4,5-5,5 ppm ( 500 MHZ, CDCl3)
.................................................................................................................................................. 99
Figura 43- Espectro de RMN de 1 H de 104 ( 500 MHZ, CDCl3) ............................................. 100
Figura 44- Espectro de RMN de 13C do 104 ( 500 MHZ, CDCl3) ............................................ 101
Figura 45- Espectro ampliado de RMN de 1H do 100 na região de 4,5-5,5 ppm ( 500 MHZ, CDCl3)
............................................................................................................................. 102
Figura 46- Espectro de RMN de 13C do 100 ( 125 MHZ, CDCl3) .............................................. 103
Figura 47- Espectro de RMN de 13H do 102 ( 125 MHZ, CDCl3). ............................................ 104
Figura 48- Espectro de RMN de 13C do 102 ( 125 MHZ, CDCl3).............................................. 105
Figura 49- Espectro de infravermelho do 102 ....................................................................... 106
Figura 50- Espectro de RMN de 1H do 107 ( 500 MHZ, CDCl3 ................................................ 107
Figura 51- Espectro expandido de RMN de 1H do 107 .......................................................... 108
Figura 52- Espectro ampliado de RMN de 1H do 100 na região de 4,5-5,5 ppm ( 500 MHZ, CDCl3)
............................................................................................................................. 109
Figura 53- Espectro expandido de RMN de 1H do 107 na região entre 1,5-3,0 ppm
(500 MHZ, CDCl3 ) ................................................................................................................... 110
Figura 54- Espectro de RMN de 13C do 107 (125 MHZ, CDCl3) .............................................. 111
Figura 55- Espectro de RMN de 1H de 108 ( 125 MHZ, CDCl3) ............................................... 112
Figura 56- Espectro de RMN de 13C de 108 ( 125 MHZ, CDCl3) .............................................. 113
Figura 57- Espectro de infravermelho de 108 ....................................................................... 114
Figura 58- Espectro expandido de RMN de 1H de 96 (500MHZ, CDCl3 ) ............................... 115
Figura 59- Espectro de RMN de 1H de 96 na região de 1-2,5 ppm( 500 MHZ, CDCl3 ).......... 116
Figura 60- Espectro de RMN de 13C de 96 ( 125 MHZ,CDCl3 ) ................................................ 117
Figura 61- Espectro de infravermelho de 96 ......................................................................... 118
Figura 62- Espectro de RMN de 1H de 97 ( 500 MHZ,CDCl3 ) ................................................. 119
Figura 63- Espectro de RMN de 13C de 97 ( 125 MHZ,CDCl3 ) ................................................ 120
Figura 64- Espectro de RMN de 1H de 116 ( 500 MHZ,CDCl3 ) .............................................. 121
Figura 65- Espectro expandido de RMN de 1H do 116 na região de 3.5-6.0 ppm
( 500 MHZ,CDCl3 ) ................................................................................................................... 122
Figura 66- Espectro de infravermelho de 116....................................................................... 123
Figura 67- Espectro de RMN de 1H do triacetóxi-boridreto de tetrametil amônio
( 500 MHZ,CDCl3 ) ................................................................................................................... 124
Figura 68- Espectro de RMN de 1H de reação de Mannich ( 500 MHZ,CDCl3 ). .................... 125
Figura 69- Espectro de RMN de 1H de 95 ( 500 MHZ,CDCl3 ). ............................................... 126
LISTA DE SÍMBOLOS E ABREVIATURAS
ACM Ácido carboxílico metanofulereno
AcOEt Acetato de Etila
Ac2O Anidrido Acético
AcOH Ácido Acético
BAIB Biacetoxiiodobenzeno
CH2Cl2 Diclorometano
CHCl3 Clorofórmio
CDCl3 Clorofórmio deuterado
CSA Ácido cânforsulfônico
Chx Ciclohexil
DHA Dihidroxiacetona
DHA-TBS Di-hidroxi- acetona -sililada
DIC Di-isopropil carbodiimida
DMF Dimetil formamida
DMSO Dimetil sulfóxido
DMAP 4.4-dimetil amino piridina
t Tripleto
ee excesso enantiomérico
IBX Ácido o-iodoxibenzoíco
J Constante de Acoplamento
IV Infravermelho
m multipleto
MeOH Metanol
Me4NH(OAc)3 Triacetóxiboridreto de tetrametil amônio
NMP N-metil-pirrolidina
Oxone Peroximonosulfato de potássio
oC Graus celsius
PCC Clorocromato de piridínio
Ph3CCl Cloreto de trifenil metano
PMP p-metóxibenzeno
ppm partes por milhão
RMN Ressonância Magnética Nuclear
TBS Terc-butil dimetil silil
TEMPO radical livre 2,2,6,6- tetrametil-1-piperidiniloxoi
THF Tetrahidrofurano
TMS Tetrametil silano
1
Sumário
1-INTRODUÇÃO ................................................................................................................... 1
1.1-PROPRIEDADES DA DI-HIDROXI-ACETONA (DHA) ...................................................................... 2
1.2- A VERSATILIDADE DA DI-HIDROXI-ACETONA. USO DA DI-HIDROXI-ACETONA SILILADA (DHA- TBS) COMO
SUBSTRATO. ........................................................................................................................... 2
1.3- ORGANOCATÁLISE ........................................................................................................... 17
1.3.1- REAÇÃO ALDÓLICA DIASTEROSSELETIVA...................................................................................... 19
1.4- TRITERPENOS E SUA ATIVIDADE ANTI-ANGEOGÊNICA E COMO INIBIDORES DE PROTEASE .................... 20
1.4.1- RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE DOS TRITERPENOS .................................................................... 22
2-OBJETIVOS ..................................................................................................................... 25
3.RESULTADOS E DISCUSSÕES ............................................................................................ 26
3.1- REAÇÕES ORGANOCATALISADAS VISANDO PREPARAR COMPOSTOS ALTAMENTE FUNCIONALIZADOS ..... 26
3.1.1-PREPARAÇÃO DA DHA-TBS ..................................................................................................... 27
3.2-PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE TRITERPENOS E ESTERÓIDES ....................................................... 39
3.2.1- OLEATO DE ESTIGMASTERILA ................................................................................................... 40
3.2.2- OLEATO DE Β- SITOSTERILA ...................................................................................................... 41
3.2.3- OLEATO DE LUPEÍLA................................................................................................................ 42
3.2.4- HEXANOATO DE LUPEÍLA, URSOÍLA, BETULÍNICO E OLEATO BETULÍNICO E DE URSOÍLA ........................ 42
3.3- CONCLUSÕES .................................................................................................................. 45
3.3.1-PERSPECTIVAS ........................................................................................................................ 45
4-PARTE EXPERIMENTAL .................................................................................................... 45
4.1- MATERIAIS E MÉTODOS .................................................................................................... 47
4.2- GERAÇÃO DO GÁS ISOBUTILENO .......................................................................................... 47
4.3- PREPARAÇÃO DO CATALISADOR O-L- TREONINA TERC-BUTILADA ................................................. 47
4.4- SÍNTESE DE ALDOL A PARTIR DA DI-HIDROXI-ACETONA SILILADA .................................................. 48
4.5-ACETILAÇÃO DO ALDOL ...................................................................................................... 49
4.6- DESPROTEÇÃO DO TBS PRIMÁRIO ....................................................................................... 49
4.7-PREPARAÇÃO DO BORIDRETO DE TETRAMETIL AMÔNIO COM SEQUÊNCIA AO TRIACETÓXI BORIDRETO DE
TETRAMETIL AMÔNIO. ............................................................................................................. 50
4.8- SÍNTESE DO DIOL ........................................................................................................ 50
4.9-SÍNTESE DO CETAL ............................................................................................................ 51
4.10- AMINAÇÃO REDUTIVA .................................................................................................... 51
2
4.11- REAÇÕES DE ESTERIFICAÇÃO ............................................................................................. 52
1
1-Introdução
O aquecimento global é um dos efeitos ambientais que mais preocupa o
homem desde o início do século XXI estimulando várias discussões sobre novas fontes
de energia.
Em todo o mundo o petróleo é um fator de dependência ordinária fazendo
com que se discuta cada vez mais a viabilidade dos combustíveis renováveis, que
custariam um impacto reduzido no aquecimento do planeta, sendo que estes
diminuiriam as emissões de CO2, um dos principais vilões do efeito estufa.
Entre os combustíveis renováveis mais promissores, destaca-se o biodiesel,
produto que, em geral, obtém-se através da transesterificação de óleos vegetais com
metanol ou etanol em meio alcalino, na qual se utilizam bases de Brönsted-Lowry
como catalisadores ou pela esterificação desses materiais na presença de catalisadores
ácidos ou enzimáticos. Neste processo, além da produção da mistura de monoésteres
metílicos ou etílicos (biodiesel), também se produz a glicerina como co-produto, e para
cada 90m3 de biodiesel produzido pela reação de transesterificação de óleos vegetais,
são gerados aproximadamente 10m3 de glicerina, surgindo desse modo a necessidade
de dar um destino a esta produção.
A crescente demanda da produção do biodiesel só poderá ser viabilizada
economicamente se forem descobertas novas aplicações e mercado para a glicerina
produzida, buscando uma maior agregação de valor à cadeia produtiva. Assim, um
destes usos alternativos consiste na sua utilização, na forma pura ou na forma de
derivados.
A utilização da di-hidroxi-acetona (DHA) como material de partida tem
suscitado grande interesse aos pesquisadores para a preparação de compostos com
diferentes de aplicações motivo pelo qual resolvemos trabalhar com um derivado da
glicerina a di-hidroxi-acetona sililada (DHA)-TBS.
2
1.1-Propriedades da di-hidroxi-acetona (DHA)
O
O
OH
OHOH
OH
1
Figura 1
A DHA (1) é um açúcar simples de três carbonos, e apresenta baixa
toxicidade. É um subproduto do biodiesel e também um produto fisiológico do
organismo humano, formado e utilizado durante a glicólise.
A DHA usada em autobronzeadores é preparada, principalmente, pela
fermentação do glicerol, utilizando-se a enzima Gluconobacter oxydans.1 O sítio de
ação da DHA na pele é o estrato córneo. O processo de autobronzeamento ocorre nas
camadas mais externas da epiderme, através da reação de Maillard, responsável pelo
bronzeamento que ocorre entre o grupo amino da queratina da pele e o grupamento
hidroxila da DHA, formando um produto de cor marrom, conhecido como
melanoidina.2A DHA é um dímero e quando submetido a reações de sililação fornece o
produto na forma de monômero.
1.2- A versatilidade da di-hidroxi-acetona. Uso da di-hidroxi-acetona sililada (DHA-
TBS) como substrato.
A DHA-TBS é útil por suas enumeras aplicações. E em função de sua ampla
utilização nas reações químicas, ela pode ser utilizada como substrato em reações
organocatalisadas, química medicinal, síntese assimétrica, mimetizações, etc.
Em 1990, Shibasaki e colaboradores3 utilizaram pela primeira vez uma
solução do dímero de DHA em DMF a qual foi adicionada imidazol e cloreto de terc-
butil dimetilsilil à 00C. A mistura foi agitada a 230 C por uma hora e depois adicionou-
se água a 0 0 C. A mistura reacional foi extraída com éter lavada com brine seca com
Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (acetato de
1 Bauer, R.; Hekmat, D.; Biotechnol. Prog. 2006, 22, 278.
2 Garrabou, X.; Calveras, J.; Parella, T.;Bujons, J.; Clapés, P.Org.Biomol.Chem.2011,9, 8430-8436.
3 Sodeoka, M.; Yamada, H.; Shibasaki. M.; J.Am.Chem.Soc.1990, 112, 4906-4911.
3
etila/hexano, 1:25) sílica gel dando o 1,3-bis(terc-butildimetilsilil)oxi)-2-propanona
obtida com 94% de rendimento como mostrado no esquema 1.
O
O
OH
OHOH
OH
1
TBSCl
Imidadol, DMF
OTBSTBSO
O
2
94%
Esquema 1
A DHA-TBS (2) foi submetida a reações de Wittig e Diels-Alder para a
obtenção do produto desejado (1S, 2S, 3S,6S [(tercbutildimetisilil)oxi
carboximetoxibiciclo] [4.3.0] non-4-eno –composto 5) utilizando um novo
método de síntese esterocontrolada de éteres de dienol silil e tricarbonil cromo
(naftaleno) de isomerização catalisada como mostrado no esquema 2.
OTBS OTBS
NP-Cr(CO)3 20mol%
acetone, 200 C, 4h100%
OTBS OTBS
H
H
OTBS
3 45
OTBSTBSO
O
2
CO2H
Esquema 2
Desta época em diante a DHA-TBS é utilizada quimicamente de diversas
maneiras, podendo ter todos os seus carbonos funcionalizados dependendo do que se
deseja obter.
Para a síntese de espaçadores empregados na preparação de monômeros
C60 radialenos altamente estáveis, Gross4 e equipe empregaram a DHA-TBS em
condições laboratoriais normais como mostrado no esquema 3.
4Nierengaeten, J.F; Tykwinsk, A. H. R; Ruttimann, M.; Diderich, F.; Boudon C.; Gisselbarecht J. P.; Gross M.; Helv .Chim. Acta 1997,
80, 293-315.
4
OTBSOTBS
O
2
a)
OTBSTBSO
6
BrBrb( ou c)
OTBSTBSO
7
CCCHHC
OHHO
CCCHHC
8
d)
a) CBr4, PPh3, PhH, t.a;38%
b) Me3 SiC2 [Pd(PPh3)2], CuI, Et3N, t.a, 73%
c) (i-Pr)3 SiC2 [Pd(PPh3)2], CuI, Et3N, t.a, 86%
d) Bu4 NF (5 equiv.)água, THF, ) 0oC, 66%
Esquema 3
Uma vez preparados, os espaçadores foram acoplados aos derivados C60
através de reações de esterificação, levando a preparação dos radialenos 9 e 10 como
mostrado no esquema 4.
O
O
OO
OO
OO
O
O
O
O
O
+
O
OH
OO
O
O
O
9
10
C
CDCM, DMAP
CH2 Cl2, t.a 25% e 23%
OHHO
CCCHHC
8
C
C
CH
CH
CH
CHACM
Esquema 4
Buscando a síntese do intermediário avançado da Pseurotina A um
metabolito secundário altamente funcionalizado, Tamm e colaboradores 5 utilizaram a
DHA-TBS como material de partida para a obtenção deste como apresentado no
esquema 5 .
5 Shao, X.; Dolder, M.; Tamm, C.; Helv .Chim .Acta; 1990, 73, 483-491.
5
OR
CN
R=HR=THP
+
TBSO OTBS
O OTBSRO
CN
OH
OTBS
OR
O
R=HR=Me3Si
OSiMe3
OTBS
OTBS
O
O
O
OTBS
OTBS
2
11
12 13
1415
OTBS OTBS
O
1,2 equiv.LDA
(i- Pr)2 NH, BuLi
-78OC
THF
PyTsOH, MeOH
40OC, 61%
THF,NaOH, 81%
PhCOCl
MeOH, TsOH,
40 0C,56%
OTBS
OTBS
RO
O
R=Me3Si
+ H
O
O OSiMe3
OTBS
OTBS
OH
O
O
O OSiMe3
OTBS
OTBSO
O
O
OCOCH3
OTBS
O
Intermediário avançado da Pseurotina A
13
16
17
19
18
OO
OO
O
Esquema 5
Desenvolvendo a síntese de um dihidrofurano fosforilado, Sunay e sua equipe6
utilizaram a DHA-TBS como reagente que conduziu a formação do produto desejado
com grande estabilidade radioquÍmica.O esquema reacional é indicado abaixo:
6 Kinder, F. R.; Tang Y.S.; Sunay, U. B.; J.Labelled.CompDRaD, 1992,10 ,829-835.
6
O
OTBS
OTBS
CH2OTHPLi OTBS
OTBSHO
OTHP
LindlarCatalystic
OH
OTHP
OTBS
TBSO
H2
MgBr2. Et2O
OH
OTBS
TBSO
MsCl/ Et3NO OTBS
OTBS
TBAFO OH
OH Pd/BaSO4
3H2 / 1H2
O OH
OH
3H3H
n -C18H37 Br
NaOH/ H2O
O
OH
3H3H
1.POCl3 /Et3N
2.Cholina, tosilato3.H2O
O-n-C18H37
O
3H3H
O-n-C18H37
PO
O O
O- N
220 21
22
2324
2526
27
83%
83%
69%
53%31% 46%
25%
OH
Esquema 6
Russell e colaboradores7 trabalharam com a DHA-TBS em reações de
metilenação de Wittig, além de outras reações para a preparação de ciclopropanos
intermediários para a síntese de penicilina como mostrado no esquema 7.
O
OTBSTBSOOTBS
TBSO
2 28
PhP3, MeBr, BuLi
THF, 0oC,70%
CHBr3, KOt Bu,
C5H10, -20O a t.a
72%
CBr2
TBSO OTBS
29
NH4F, MeOH
50OC, 80%
CBr2
OH OH
30
NaH, THFTBSCl,84%
CBr2
OH OTBS
31
CBr2
SePh
32
NH2 O
ZHN
Esquema 7
Em reações de biocatálise Santaniello e outros 8 utilizaram a DHA-TBS como
estratégia essencial para a preparação de compostos enantiomericamente puros. Pelo
7 Baldwin, J.E.; Adlington, Robert, M.; Marquess, D.G.; Pitt, Andrew R.; Porter, Michael J.; Russell, A.T.
Tetrahedron 1996, 52(7), 2537-56.
8 Ferraboschi, P. Elahi, S.R.; Verza, E.; Rivolta, F. M; Santaniello, E. Synlett ,1996 12, 1176-1178.
7
que, a DHA e seus derivados foram utilizados para a obtenção do (2S)-3-benziloxi-2-
metil-1-propanil como mostrado no esquema 8 .
O
OTBSTBSO OTBSTBSO OTBSHO
ORBnO
R=TBDSR=H
233
34
35
a) b)
c) e d)
60%52%
50%
a)Ph3PCH3Br, BuLi,THF, t.a,48hb)LiBF4 ,CH3CN/CH2Cl2,t.a,18hc) BnBr, NaH, THF, t.a, 24h e d) LiBF4 ,CH3CN/CH2Cl2,t.a,18h.
e)
e) Fermento, 30oC, 14 dias, 80%, >98 % ee
OHBnO
36
Esquema 8
Preparando novos dideoxinucleosideos, Chun e colaboradores 9 utilizaram a reação
de Horner-Emmons, compostos com substituinte azida ou amino partindo da DHA-TBS
e um catalisador ácido conjugado 1,4 como passo chave. Avaliou-se atividade antiviral
que infelizmente não apresentou atividade contra HIV-1, HSV-1,2 e poliovirus como
mostramos no esquema 9.
OTBSTBSO
O
R=TBS
(EtO)2P(O)CH2COOEt
NaH/THF80%
COOEt
RO
RO
ON3
OTBSOAc
2 36
37
A+ B (esquemas 10 e 11
Esquema 9
9 Jeong, L.K; Lee, Y.A, Moon, R.H e Chun M.W.Nucleos. Nucleot, 1998, 17(8):1473-87.
8
Novos nucleosídeos com grupos azido foram sintetizados a partir da
condensação do composto 37 intermediário chave para a síntese dos respectivos
isômeros como mostrado nos esquemas 10 e 11.
Esquema 10
ON3
N
N
O
NHBz
+
N N
O
NHBz
Método A=
OH2N
N
N
O
NH2
RO
HO
38 39
4041
O
N3OR
N N
OO
H2N OR
NH2
+
9
N
ON3
RO
N
N
Cl
N N
N
Cl
O
N3
HO
+
Método B =
42 43
44 45
NN
N N
N
NH2
O
H2N
HO
N
N
OH2N
RO
N
N
NH2
N +
Esquema 11
Utilizando a DHA-TBS Jacobson e equipe 10 sintetizaram receptores P2 Y1
(receptor purienergético) cuja função é mediar às respostas de Ca2+ no interior da
célula em resposta ao trifosfato de adenosina cuja resposta e característica do Ca2+
variam significativamente em diferentes tipos de células. Abaixo é mostrado o
esquema 12 da reação:
10
Kim, H. S.; Barak D.; Kendall, T.H.; Boyer J. L.; Jacobson, K. A.;J.Med.Chem. 2001, 44, 3092-3108.
10
TBSO OTBS
OH
N
N
Cl
Cl
N
N
TBSO OTBS
N
N
Cl
Cl
N
N
HO OH
N
N
NH-CH3
Cl
N
N
H2C
OP
PO
OTBSTBSO
O
2 48
49 50
51
NaBH4 , EtOH,0oC2,6-dicloropurina,
30min, 91% DEAD,PPh3, THF,overnight,t.a,68%
CH3NH2, THF,t.a,
4h, 88%
Esquema 12
Dando continuidade a síntese utilizaram a DHA-TBS para a obtenção do
composto 53 como mostrado no esquema 13.
TBSO
O
OTBSTBSO OTBS
OtBu
O
2
52
53
CO2Et
O-P-O tBu
EtO2 CCH2 P(O)(OEt)2
NaH, THF, t.a
BuOt
N
N
N
NCl
NHCH3
OP
ButO O
Esquema 13
Kim e cooperadores11 utilizaram a DHA-TBS para a síntese de novos
dideoxinucleosideos fluoro-substituídos via olefinação de Horner-Emmons como passo
fundamental mostrado no esquema 14. A ciclização do éster de fluoro em condições
fez-se em favor da trans-fluorlactona devido ao favorável estado de transição com o
substituinte hidroximetila em equatorial. Estes prepararam novos nucleosideos com
ação semelhante a da neoplacina A que é o combate á diferentes tipos de neoplasias
que acometem o homem. Estas foram submetidas à atividade antiviral e
apresentaram-se favoráveis contra poliuvirus, mas no final os nucleosideos se
mostraram inativos contra vários vírus como HIV-1, HSV-1, HSV-2 E HCMV.
11. Choi, M.H.; Lee, C.K.; Jeong, L.S.; ,M.. Chun W; Kim, H.D.. Nucleos. Nucleot. Nucl, 2001, 20, 681–684.
11
O
OTBSTBSO
n-BuLi(ETO)2P(O)CHFCO2Et
THF89%
OTBSTBSO
F CO2C2H5
2 54
HO
HO
F
Base
Adenina;2-amino-6-cloropurina;Guanidina
55
Esquema 14
Buscando sintetizar e estudar conformacionalmente a 2-tritiloxi-metil-
tetrahidrofurano como chave para nucleosÍdeos antivirais Kim e sua equipe 12
utilizaram a DHA-TBS submetendo-a a olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons com
trietil fosfonoacetato em DMF e NaH e reações intermediárias aconteceram até chegar
a lactona(2-tritiloximetiltetrahidrofurano) como mostrado abaixo no esquema 15.
O
OTBSTBSO
NaH, DMF(ETO)2P(O)CHFCO2Et
74% OTBSTBSO
H2|Pd|C, EtOH
93%
Bu4 NF,THF
77%
OO
OC(Ph)3
(Ph)3 CCl
Pridina 93%
255
56 58
OO
OH
57
OC2H5
O
OTBSTBSO
OC2H5
O
Esquema 15
Marco13 e colaboradores utilizaram a DHA-TBS produzindo enolatos de boro
(esquema 15) para a obtenção de aldoís. Os resultados destas reações são explicados
comparando os modelos de Felkin-Ahn e Cornforth em paralelo ao estado de transição
de Zimmerman-Traxler como mostrado no esquema 18.
12 Choi, H. Y; Kim, H.D.; Pharm Res 2005, 28, No 1, 16-21,
13 Díaz-Oltra, S.; Carda, M.; Falomir, J. M. E.; Marco, J.A.; Chem. Eur. J, 2008, 14, 9240-9254.
12
OTBSTBSO
OChx2BCl, Et3N
Et2O, 00C
OTBS
OTBS
OBChx2 Cl
2 59
Esquema 16
O enolato de boro obtido reagiu com diferentes aldeídos quirais formando
aldóis como mostrado no esquema 17.
OTBS
OTBS
OHCOTPS
OTBSTBSOOHC
Ph
NBn2
O
TBSO OTBS
OH
OHCOBn
OBn
OHCOBn
F
77%
51%88%
73%
59
60
61
62 63
O
TBSO OTBS
OH
OBn
OBn
O
TBSO OTBS
OH
OBn
F
Ph
NBn2
OH
OTPS
OBChx2
O
Esquema 16
No estado de transição dos aldoís obtido no esquema anterior incluiu-se os modelos
de Felkin-Ahn e Cornforth onde se apresenta a face preferencial do aldeído como
mostrado abaixo:
13
H
O
BO
Chx
Chx
OTBS
OTBS
O
BO
TBSO
HChx
Chx
TBSOH
MeOTPS
TPSO
Me
H
H
O
BO
Chx
Chx
TBSO
OTBS
Ph
Bn2N
H
O
BO
OTBS
HChx
Chx
TBSOH
Bn2N
Ph
OTBS
OH
OTBSTBSO
O OTPS
Felkin-AhnAtaque face Si do aldeído
Anti-Felkin-AhnAtaque face Re do aldeído
Majoritário
CornforthAtaque face Si do aldeído
Felkin-AhnAtaque face Re do aldeído
OTBS
OH
NBn2TBSO
O Ph
Majoritário
OTBS
OH
OTBSTBSO
O OTPS
OTBS
OH
NBn2TBSO
O Ph
(dr 85:15)
60
CHO
OTPS
Ph
NBn2
(dr 80:20)
Minoritário Minoritário
ET3
ET4ET2
ET1
H
O
61
60
62
63
Esquema 18
O esquema 19 apresenta o estado de transição com os modelos de Felkin-Ahn e
Cornforth e considerando a possibilidade do elemento X do enolato ser o oxigênio ou
flúor fornecendo produtos com estereoquímica diferentes.
14
O
BOH
TBSO
Chx
Chx
OTBS
H
X R
Cornforth TS-15
O
BO
Chx
Chx
H
TBSO
RX
H
OTBS
O OH
OTBS XTBSO
Felkin-Anh
Minoritário para X=O não se forma quando X=F
O OH
OTBSXTBSO
Majoritário para X=O, único isomero quando X=F
Ataque do aldeído face Si
Ataque do aldeído face Re
59 X=O ou F
RH
O
F
Esquema 19
Utilizando um método que depende da separação cromatográfica,
decarbonilação e anelação para chegar a um produto específico com configuração
relativa definida, fazendo análises conformacionais dos produtos obtidos, Gallucci14 e
colaboradores empregaram a DHA-TBS como substrato para a construção de
hidrofuranos. A síntese foi realizada empregando às reações de Wittig, Swern,
decarbonilação dentre outras como representado no esquema 20.
14
Paquette, L.A; Hilmey, D. G.; Gallucci, J. C.; Org. Lett, 2006, 8,2635-2637.
15
OTBS
OTBS
O
1.CIMg(CH2)3)OMgCl
THF, -780
2.TsCl; Et3N, DMAP, CH2Cl2(82%)
O
OTBS
OTBS
O
OH
OTBS
2.CIMg(CH2)3)OMgCl
THF, -780
O
O
OTBS
H
OO
OTBS
H
3.TsCl; Et3N, DMAP, CH2Cl2(82%)
1.SwernTBAF,THF, (99%)
OO
OH
HSwern
(quant.)O
O
H
H
O
1.TBAF, THF
2.TBSCl,NaH,THF(84%)
+
OO
H
H
OO
OH
O
+
264
65
66 67
68 69 7170
H
Esquema 20
Barbas15 e equipe utilizaram a DHA-TBS imitando as aldolases L-rhamnulose
1-fosfato e a D-frutose 1,6-difosfato, uma estratégia para a preparação de
carbohidratos e derivados polióis. Foram utilizados catalisadores diferentes como a L-
treonina, L-triptofano, L-prolina e O-t-Bu-L-treonina que auxiliaram na preparação de
aldóis como mostrado no esquema 21.
OTBSTBSO
O
+ H
O
NO2
H2O(3vol%)
NMP 1,0M OTBSTBSO
O
NO2
OH
272
73COOHH2N
OtBu
74
85%
Esquema 21
15
Utsumi, N.; Imai, M.; Tanaka, F.; Ramasastry, S. S. V.; Barbas III, C. F.; Org. Lett. 2007, 9, 3445-3448.
16
A DHA-TBS foi utilizada por Dasser16 e outros para a síntese da (S)-(-)-
fosfonotrixina um herbicida antibiótico em que a reação de dessimetrização do 2-
isopropenilpropano-1,2,3-triol foi fundamental. Abaixo é mostrado o esquema 22.
TBSO OTBS
O
TBSO OTBS
OH
OH OH
OH
Cl Cl
Cl Cl
O
TBAF, 81%
6M NaOH
OH P
O
OH
OHO OH
(S)-fosfonotrioxina
2
7576
77
78
79
THF
OH
Brometo de isopropenilmagnésio
THF,0-200C
3M HCl,
84-87%
THF,0-200C
3M HCl,
84-87%
73%
Brometo de isopropenilmagnésio
Esquema 22
Uma outra reação semelhante a de Barbas III foi realizada por Chimni17 e
colaboradores utilizaram a DHA-TBS. A diferença residiu na metodologia empregada e
o produto aldol foi obtido na forma acetilada como mostrado no esquema 23.
OTBSTBSO
+ H
1)1g/TCA(10mol%)água 15uL,250 C
Ac2 OPiridina,DCM
80722
OO
NO2
OTBSTBSO
O
NO2
OAc
Esquema 23
16
Chênevert, R.; Simard, M.; Bergeron, J. Dasser, M.; Tetrahedron-Asymmetry, 2004, 15, 1889-1892.
17 Kumar, A.; Kumar, S. S.; V. Chimni, S. S.; Org. Biomol. Chem, 2011, 9, 2731.
17
1.3- Organocatálise
A organocatálise é um processo em que moléculas orgânicas, de baixo peso
molecular (compostas normalmente por C, H, O, N, S e P), catalisam reações
orgânicas, sem necessitar da presença de qualquer traço metálico. Em especial, na
síntese assimétrica, essa forma de catálise se apresenta como uma poderosa
ferramenta para a preparação de substâncias complexas de forma seletiva18.
O primeiro exemplo destas reações começou em 1912 quando Fiske19 e Bredig
reportaram uma modesta enantiosseletividade (ee ‹ 10%) na adição do ácido
cianídrico ao benzaldeído reação catalisada por alcaloides ( quinina e quinidina).
Na década de 70 dois grupos industriais liderados por Hajos20 e Wiechter
publicaram a primeira reação aldólica enantiosseletiva. Neste exemplo os autores
utilizam o aminoácido L-Prolina como catalisador em uma reação aldólica
intramolecular como mostrado no esquema 24. Esta reação ficou conhecida como
reação de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechter.
O
O
O NH
COOH
3mol%
DMF, 20h, t.a O
O
0H
99%(93 %ee)81
82
Esquema 24
Apesar dos impressionantes resultados obtidos, tanto em rendimento quanto em
excesso enantiomérico, a organocatálise não recebeu a merecida atenção nesta época,
pelo que somente 30 anos depois com a publicação de dois artigos de List e
MacMillan21 intensificou-se a pesquisa nesta área. List e Barbas22 mostraram que uma
18 Amarante, G. W.; Coelho, F.; Quim. Nova, 2009, 32, 2, 469-481.
19 Fiske, W.S.; Bredig, G.; Biochemisch Zeitschrift, v.46, p7-23, 1912.
20 List. B, Tetrahedron, 2002, 58, 5573-5590.
21 MacMillan, D. W. C.; Ahrendt, K. A.; Borths, C. J.; JACS. 2000, 122, 4243-4244.
18
série de reações aldólicas diretas catalisadas pela L-prolina poderia fornecer produtos
com altos rendimentos e excessos enantioméricos. Enquanto MacMillan demonstrou
que aldeídos α,β- insaturaturados poderiam ser ativados para promover reações de
Diels-Alder.
A organocatálise observou então um crescimento exponencial no número de
publicações e grupos de pesquisas levando ao desenvolvimento de novos catalisadores
e metodologias. Como por exemplo, reações multicomponentes, tandem, dominó,
cascata, em meio aquoso, em sistemas bifásicos e a utilização de organocatalisadores
suportados por polímeros.
O
+ H
NO2
ONH
COOH
30 mol %
DMSO4h, t.a
O OH
NO2
62% (60% ee)
8372
84
Esquema 25
A utilização de organocatalisadores apresenta grandes vantagens pelo
seguinte: na maior parte dos casos as moléculas utilizadas como organocatalisadores
são estáveis ao ar, passiveis de estocagem, baratas, de fácil obtenção, baixa toxicidade
e em muitos casos não precisam atmosfera inerte ou solventes anidros.
As metodologias que envolvem reações em cascata, dominó e sequenciais
apresentam-se como uma ferramenta bastante eficaz. Uma das vantagens dessas
reações é a realização de duas ou mais transformações em uma única etapa sintética
sem a necessidade de empregar grupos de proteção.
Esses alvos podem ser facilmente alcançados através do emprego da
organocatálise assimétrica. Este processo, que utiliza pequenas moléculas orgânicas
para introduzir estereosseletividade, vem crescendo exponencialmente nos últimos
22 Braga, A.L; Silveira, C. C; Wessjohann, L. A; Schineider, P.H, Tetrahedron, 2002, 58, 10413-10416.
19
anos.O emprego da organocatálise é extremamente útil quando se planeja construir
moléculas com centros assimétricos.
Vale ainda ressaltar, que as condições reacionais em organocatálise seguem
os princípios da Química Verde (economia atômica, ausência de metais, reações
sequenciais e a não necessidade de empregar condições anidras).
1.3.1- Reação aldólica diasterosseletiva
As reações aldólicas assimétricas podem apresentar excelentes níveis de
estereosseletividade quando envolvem o uso de aldeídos quirais, aminoácidos ou
enolatos contendo auxiliares quirais ligados covalentemente. O emprego de auxiliares
quirais, em tese, permite a obtenção de todos os estereoisômeros possíveis com alta
estereosseletividade, mas requer etapas adicionais de introdução e remoção do
auxiliar.
Da mesma forma, a utilização de enolatos e aldeídos aquirais com bases ou ácidos de
Lewis quirais têm como limitação o uso de quantidades estequiométricas do ligante
quiral.23O desenvolvimento de reações aldólicas assimétricas catalíticas que
apresentem alta diastereo- e enantiosseletividade tem sido um constante desafio em
síntese orgânica.24
A reação entre um enolato proquiral e um aldeído aquiral pode formar dois
aldoís diasteroisoméricos denominados aldol syn e aldol anti e cada um desses aldoís
nas suas duas formas enantioméricas.
O mecanismo mais aceitável para explicar a estereoquimica desses produtos é
o modelo de Zimmermann-Traxler em que o aldeído se coordena reversivelmente com
o metal do enolato de tal maneira que a adição aldólica se dá através de um estado de
transição cíclico de seis membros (esquemas 26 e 27).
23 Kim, B. M.; Williams, S. F.; Masamune, S. Em Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M.; Fleming, I., eds.; Pergamon Press:
Oxford, 1991,vol. 2, p. 239; Heathcock, C. H. Em Asymmetric Synthesis; Morrison, J.D., ed.; Academic Press: New York, 1984, vol. 3,
p. 111; Evans, D. A.;Nelson, J. V.; Taber, T. R.; Top. Stereochem. 1982, 13, 1. 24 Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H.; Comprehensive AsymmetricCatalysis, Springer: Heidelberg, 1999.
20
R1
OM
R2
R3CHO
OR3
H
MH
R2
O
R1
OH
R3
H
R2
O
R1
M
R3 R1
R3
OH O
R2
R1
OH O
R2
produto favorável
syn
anti
85
86
87
Esquema 26
R1
OMR3CHO
OR3
H
MR2
H
O
R1
OH
R3
MR2
H
O
R1
R3 R1
OH O
R2
R3 R1
OH O
R2
produto favorável
syn
anti
R2
88
89
90
Esquema 27
Estes estados de transição em geral apresentam-se mediante a conformação
de cadeira em analogia aos anéis de seis membros, embora a geometria eficiente do
estado de transição de cadeira, pode diferir consideravelmente do estado de transição
do ciclohexano normal. Este modelo simplificado pode explicar muitas relações
estereoquímicas que se observam nas reações aldólicas.
1.4- Triterpenos e sua atividade anti-angeogênica e como inibidores de protease
Na utilização de produtos naturais com atividade biológica como ponto de
partida para o desenvolvimento de novos fármacos, a indústria farmacêutica se
depara, em geral, com a baixa concentração das substâncias selecionadas nas fontes
naturais, o que muitas vezes inviabiliza a exploração comercial.
Porém, a síntese destas substâncias e derivados planejados permite
frequentemente que se estabeleça o fármaco e que se module o perfil biológico,
21
representando uma excelente oportunidade para a atuação de químicos orgânicos
sintéticos e químicos medicinais.
Com o intuito de imitar o que a natureza apresenta, o homem aproveita a
multiplicidade de substâncias naturais, e, partindo destas, prepara derivados e
análogos na busca de uma substância com a atividade biológica melhorada.
Os triterpenos são compostos caracterizados por exibir uma ampla faixa de
atividades biológicas incluindo atividade antioxidante, antialérgica, anti-inflamatória,
antitumoral, antibacteriana, antinociceptiva, gastroprotetiva, hepatoprotetiva e
cardioprotetiva. Os triterpenos são largamente distribuídos entre o reino vegetal,
especialmente nas plantas clorofiladas.
Os terpenos são classificados25 por unidades de isopreno como
hemiterpenos C5H8, monoterpenos C10 H16; sesquiterpenos C15 H24; diterpenos C20H32;
sesterpenos C25H40; triterpenos C30H48 aos quais os esteroides estão intimamente
relacionados e, a partir de oito unidades, temos os politerpenos. A presença de
triterpenos em espécies vegetais é grande, porém as modificações estruturais e
preparo de análogos são estratégias fundamentais no estudo destas moléculas ativas,
contribuindo para o aumento do conhecimento de suas propriedades biológicas e ao
esclarecimento dos mecanismos de ação. Os triterpenoídes podem ser divididos em
quatro classes:
1. Triterpenos;
2. Esteroides são triterpenos baseados na estrutura do
ciclopentanoperidrofenantreno. Ocorrem livres ou como glicosídeos;
3. Saponinas são glicosídeos de esteroides ou triterpenos que têm ação
surfactante e propriedades afro- gênicas e de hemólise;
4. São também triterpenos os cardenolídeos ou glicosídeos cardiotivos.
A literatura indica para os triterpenos uma diversidade muito ampla quanto
ao esqueleto carbônico e funcionalização. Os grupos funcionais, predominantemente
oxigenados, podem ser de qualquer espécie e é comum a ocorrência de triterpenos
com mais de um grupo funcional oxigenado.26
25
Dewick, P.M., Medicinal natural products: a biosynthetic approach. Chichester: John Wiley & Sons, 2002 pp 172-240.
26 Olea, R. S.G; Roque, N.F., Quím. Nova, 1990, 4,31.
22
Os triterpenos consistem na sua maioria de compostos de estrutura
policíclica sendo tetracíclicos ou pentacíclicos. Alguns deles são substâncias alifáticas
totalmente saturadas e muitos têm caráter olefínico, possuindo uma, duas e até três
ligações duplas, acompanhadas na maior parte dos casos de grupos funcionais
oxigenados como -OH, -OR, -OAc, -COOH, -COOR, =O. Alguns esqueletos básicos de
triterpenos são mostrados na figura 2.
HO
A B
C D
E
1
6
9
25
12
29
27
1628
21
30
HO
A B
C D
E
1
6
9
25
12
27
16
21
Ursano
28
2930
oleano
HO
A B
C D1
6
9
25
12
27
16
2029
28
E
LupanoFriedooleano
30
Figura 2: Exemplo de triterpenos
1.4.1- Relação estrutura-atividade dos triterpenos
Pesquisas com produtos naturais são alternativas promissoras para
obtenção de compostos biologicamente ativos.27
Os triterpenos são compostos com um esqueleto carbonado construído a
partir de seis unidades de isopreno. Essas moléculas geralmente tetracíclicas ou
pentaciclicas derivam biogeneticamente do esqualeno23, um hidrocarboneto acíclico
com trinta carbonos. Esta é uma vasta classe de produtos naturais cuja diversidade
estrutural inclui uma larga disposição de grupos funcionais. Muitos compostos deste
grupo possuem interessantes atividades biológica, farmacológica ou medicinal.
Uma vez determinada a estrutura de um composto, este pode orientar o
trabalho para estudos envolvendo a relação entre a estrutura e a atividade biológica
27 Salzwedel, K.; Martin, D.E.; Sakalian, M.; AIDS Rev. 2007, 9, 162-1772.
23
do mesmo. As relações estrutura-atividade geralmente são determinadas fazendo-se
pequenas alterações na estrutura do composto, seguidas da avaliação do efeito que as
alterações tem sobre a atividade biológica.
Contudo, em função da estrutura do substrato, pode-se simplificar,
conservar e aumentar a estrutura do composto pela incorporação de novas estruturas.
Estas modificações podem alterar as propriedades físico-químicas da molécula como a
hidrofobicidade, densidade eletrônica, conformação estrutural e propriedades
farmacocinéticas.
O ácido betulínico, por exemplo, é um triterpeno cujas atividades biológicas
têm sido empregues para o tratamento de melanoma e neuroblastoma. A AIDS é a
manifestação clínica da infecção pelo vírus HIV-1, uma das maiores pandemias da
história. Estudos mostraram que, a partir da modificação estrutural ácido betulínico,
obteve-se o Bevirimat, apresentando um novo mecanismo de ação anti-HIV. Este
derivado do acido betulinico tem sido utilizado como inibidor de maturação da
AIDS.28Na figura 3, por exemplo, as modificações podem ser feitas nos carbonos 3, 28 e
30. A substituição por 3,3’-dimetil-sucinil na posição 3 origina o Bevirimat, composto
essencial para a atividade anti-HIV; movendo parte da posição 4’ decresce a atividade
anti-HIV e a substituição bioisotérica do éster no C-3 com a função amida também
diminui a atividade.Utilizando parte de uma amina secundária como a piperidina (C-30
) de modo a formar cadeias laterais a estabilidade metabólica aumenta
significativamente, a ligação do grupo amina e o C-28 são necessários para melhorar a
atividade da cadeia lateral.A substituição na posição C-30 é improvável que seja
formado um farmacoforo para a atividade anti-HIV, mas pode servir como um bom
lugar para incorporar partes solúveis em água e a substituição de éter em C-30, é
tolerável podendo não acomodar ligações de hidrogênio.
28
Goto, N.K; Koji, Y. K.; Taniguchi, M; Tokuda, H; Lee, K.H; J. Med.Chem.2009, 19,3378-3381.
24
COOH
O
1
2
34
23
24
5 6 7
89
10
11
12
13
14 15 16
172625
1819
2030
29
21
22
28
27HO
O
O
HN X
R2
O
R1
R3
2819
30
2029
3O
Bevirimat
Figura 3: Ácido Betulínico e análogos28
25
2-OBJETIVOS
Uma das estratégias mais importantes para introduzir a quiralidade em um composto
envolve a habilidade de um catalisador em desenvolver faces enantiotópicas de um
grupo funcional pró-quiral como os grupos C=C e C=O. Nesta diferenciação facial
imposta pelo catalisador a adição ao catalisador seja ela C=C ou C=O ocorre
seletivamente em uma das faces. De modo que a adição pode ocorrer em uma das
faces (Re ou Si) fornecendo um ou outro enantíomero.
A grande virtude da catálise assimétrica se baseia no fato de que pequenas
quantidades do catalisador assimétrico conseguem induzir a formação seletiva de um
enantíomero em grandes quantidades. Isso se deve a contínua regeneração do
catalisador no ciclo catalítico.29 As reações organocatalisadas são excelentes
estratégias para a construção de compostos com ligação C-C.
A reação aldólica como exemplo de reação organocatalisada tem sido empregada na
síntese de diversas classes de produtos naturais com atividades biológicas
importantes, por exemplo, policetídeos, polipropionatos, macrolídeos e
poliéteres.30Evans e colaboradores prepararam a ferensimicina B da classe dos
poliéteres, através de uma síntese assimétrica convergente.31
Em função do exposto a presente pesquisa teve os seguintes objetivos:
1. Utilizar reações organocatalisadas visando preparar compostos altamente
funcionalizados partindo da di-hidroxi-acetona;
2. Transformar os produtos funcionalizados em ácidos carboxílicos;
3. Realizar o acoplamento dos ácidos carboxílicos funcionalizados com produtos
naturais(triterpenos e esteroídes);
4. Preparação de derivados de triterpenos de modo a comparar sua atividade com
os ácidos funcionalizados.
29
Noyori, R. Asymmrtric Catalysis in Organic Synthesis p.2, John Wiley & Sons New York, 1994.
30 Caddick, S.; Parr,N. J.; Pritchard, M. C. Tetrahedron 2001, 57, 6615.
31 Evans, D. A.; Polniaszek, R. P.; De Vries, K. M.; Guinn,D. E.; Mathre, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7613.
26
3.Resultados e discussões
3.1- Reações organocatalisadas visando preparar compostos altamente
funcionalizados
Em função dos objetivos traçados nossa análise retrossíntética baseou-se na preparação de
um ácido carboxílico devidamente funcionalizado, na forma de derivado hidróxi-acilado ou
aminado, como forma de modular e modificar as propriedades biológicas dos ácidos
triterpênicos e/ou esteroides.32 Este ácido seria obtido por oxidação de uma hidróxila
primária, através de desproteção seletiva seguida de oxidação. Este derivado funcionalizado
poderia ser obtido ou através de uma reação de Mannich ou de uma reação aldólica entre o
4-nitrobenzaldeído (72) e a DHA-TBS (2), empregando-se reações organocatalisadas. A DHA-
TBS seria obtida diretamente do dímero DHA, sendo este derivado da glicerina.No esquema
28 apresentamos a análise retrossintética da pesquisa.
O2N
O
OOH
HO R
R= OH, NH2
O2NOTBSTBSO
AcO R
R=O=O, NHPMP
O2N
H
O
+
O
TBSO OTBS
O
O
OH
OHOH
OH
72 2
1
Esquema 28
Para o cumprimento deste objetivo preparamos previamente a DHA-TBS baseando-
se no trabalho de Shibasaki14. Efetivamente nossas pesquisas foram iniciadas preparando-se o
aldol de acordo ao descrito na literatura, seguido de acetilação e outras reações como explicado
nos paragráfos seguintes.
32
Lee, K.H.; Goto, K.N.; Yamada, K.: Taniguchi, M.;Tokuda,H.;Bioorg.Med.Chem.Lett. 2009, 19, 378-3381.
27
3.1.1-Preparação da DHA-TBS
Começamos preparando a DHA-TBS, partimos do dímero DHA utilizando a
metodologia descrita por Shibasaki2. O composto foi preparado e purificado por cromatografia
em sílica-gel, obtendo-se em rendimento de 97%. O esquema da reação é mostrado abaixo:
OTBSTBSO
O
2
DMFImidazol, TBSCl
O
O
OH
OHOH
OH
1
96%
Esquema 29
A análise espectroscópica por RMN de 1H do produto obtido permite destacar o sinal
referente aos quatro hidrogênios ligados aos carbonos carbinólicos com deslocamento
químico de 4,40 ppm, que se mostrou como um singleto, além dos sinais em 0,06 e 0,92
ppm dos hidrogênios dos grupos TBS. No espectro de RMN de 13C destacamos a presença da
carbonila em 208,8 ppm, além de outros quatro tipos de carbonos (um carbinólico e três do
TBS). As bandas de absorção referentes ao estiramento da ligação C=O no espectro de
infravermelho apareceram na região de 1735 cm-1, região típica de carbonila.
Uma vez preparada a DHA-TBS, a próxima etapa seria o produto de reação aldólica e
a reação de Mannich. Nossa primeira escolha foi à reação de Mannich, utilizando como
catalisador a treonina e/ou prolina, ou ainda leucina, de acordo ao que foi descrito por
Cordova33. Foram realizadas várias reações com variação do catalisador ( prolina, leucina,
glicina e ) e do solvente(DMF, DMSO, NMP, AcOH) onde como exemplo mostramos no
esquema 30, utilizando esta metodologia, no entanto todas as reações feitas lograram
insucesso.
33 Cordova, A.; Ibrahem, I.;Dziedzic, P.; Tetrahedron Letters , 2008, 49, 803-807.
28
HO OH
O
+
NH2
OMe
+ H
O
NO2
Catalisador 20 mol %AcOH, 10 mol %
72 hOH OH NO2
HN
OMe
O
Esquema 30
Em função dos maus resultados obtidos na reação de Mannich, passamos para a reação
aldólica utilizando a metodologia de Barbas.34
Começamos por preparar o catalisador, a O-tBu-L-treonina, utilizando a metodologia de
Wang35. Obtivemos um sólido branco, mas como o ponto de fusão não foi igual ao descrito na
literatura não empregamos o produto obtido (vide experimental). Em paralelo a esta preparação
fez-se a compra do catalisador e começou-se a fazer as reações. Foram realizadas várias
tentativas utilizando como solvente o DMF, DMSO e NMP, numa primeira fase sem água, e mais
tarde utilizando a água em 3% até que observamos que, a utilização da NMP e a água à reação
funcionou, isto é, obtivemos o produto desejado em 85 % de rendimento. A reação aldólica foi
realizada utilizando a N-metil-Pirrolidina e água como solvente, em presença de um catalisador
quiral, o aminoácido O-tBu-L-treonina , a DHA-TBS como substrato e o aldeído aromático como
mostrado no esquema 31.
34
Utsumi, N.; Imai, M.; Tanaka, F.; Ramasastry , S. S. V.; Barbas III, C. F. Org. Lett. 2007, 9, 3445-3448.
35 Wang, J.; Okada Y.; Li , W.; Yoko, T. i; Zhu, J.;J.Chem. Soc., Perkin Trans. 1997,1, 621-624
29
COOHH2N
O
TBSO OTBS
NMP, H2O (3%)
O
TBSO OTBS
OH
NO2
+
(5:1) syn/anti
O
NO2
2 7273
OtBu
85%
Esquema 31
O espectro de RMN de 1H apresenta sinais em: 0,09 ppm (d, J=5,8 Hz) e 0,06 ppm (d,
J=2,2Hz) referentes aos 12 hidrogênios de metilas ligadas aos átomos de silício. Em 0,89 ppm e
0,93 ppm estes referentes aos hidrogênios das metilas ligadas ao carbono quaternário (t-butilas),
enquanto em 4.48 ppm observa-se um conjunto de sinais que podem ser atribuídos aos dois
hidrogênios ligados ao carbono 1 sendo estes diasterotópicos. Os sinais em 4.96 ppm (d, J=6.2
Hz) e 5.17 ppm (d, J=2.0 Hz), pertencentes ao hidrogênio benzílico, foram importantes para a
determinação da relação diastereoisomérica. Esta é a região onde melhor se visualiza a
separação dos diastereoisômeros, como mostrado na figura 4.
Figura 4: Expansão do espectro de RMN de 1H de 73 ( 500 MHZ,; CDCl3 )
30
Barbas e colaboradores não propuseram um mecanismo da reação aldólica utilizando
aminas primárias, mas sugerem que o mesmo siga propostas anteriores36 em que se utiliza a L-
prolina como catalisador. Em função disso, apresentamos neste trabalho uma sugestão
baseando-se na proposta apresentada por Zhang37. Neste processo, forma-se uma imina que se
converte em enamina. Zhang apresenta os diferentes confôrmeros da enamina formada de
acordo ao seu composto, além da geometria otimizada e faz o cálculo da energia relativa destes
estereoisômeros de enaminas intermediárias.
No mecanismo da reação aldólica ressalta-se a presença da enamina atuando como
nucleófilo, e pode-se notar a atuação da O-tBu-L-treonina como catalisador devido a porção
carboxila do ácido que atua como uma base de Bronsted, realizando uma ligação de hidrogênio
entre a carbonila do aldeído e o grupo carboxila do aminoácido, e outra ligação de hidrogênio
entre o hidrogênio ligado ao nitrogênio da enamina com o oxigênio ligado ao TBS primário
conduzindo assim a estabilização do estado de transição. A enamina apresenta-se com todos
seus isômeros tal como apresentado por Zhang . No esquema 32 apresentamos a nossa proposta
utilizando o nosso composto.
O
TBSO OTBS
+
H2N COOH
OtBuMeN
TBSO OTBS
COOH
Me OtBu
-H2O
HN
TBSO OTBS
COOH
Me OtBu
HN
TBSO
COOH
Me OtBu
OTBS
+ N
OTBS
COOH
Me OtBu
HN
OTBS
COOH
Me OtBu
TBSO
TBSO
H
syn -E anti-Zsyn -Z anti-E
+ +
Esquema 32
Dos estereoisômeros apresentados, reage preferencialmente a enamina com geometria
anti-Z, por ser a mais estável energeticamente (Erel=0,0), uma vez que os outros
36
List, B.; Tetrahedron, 2002, 58, 553-5590.
37 Sun, X.; Zhu, R., Gao, J.;Zhang, D.;* Feng, D.; J. Phys. Chem. A 2012, 116, 7082−7088.
31
estereoisômeros apresentam energia relativa superior a 0.0 Kiljoule, segundo o que explica
Zhang. A enamina selecionada como favorável reage pela sua face Re com o aldeído também na
face Re, e desta forma o produto majoritário obtido será o aldol syn, e quando o aldeído reage
utilizando a face Si, mantendo-se a face da enamina, obtém-se o aldol anti como produto
minoritário como mostrado no esquema 33.
N
OTBS
COOH
Me OtBu
TBSO
H
O
R H
NO
O
OtBuMe
OTBS
H
H
TBSO
H
OH
R H
OTBSTBSOH+/H2O
O
OTBSTBSO
O OH
NO2
RS
Enamina face ReAldeído face Re
O
H R
NO
O
OtBuMe
OTBS
H
H
TBSO
H
OH
H R
OTBSTBSO
O
Enamina face ReAldeído face Si
OTBSTBSO
O OH
NO2
R R
anti-Z
syn -majoritário
anti-minoritário
H
NO2
O
H+/H2O
Esquema 33
Após a síntese do aldol, partiu-se para a reação de acetilação. A reação foi realizada
conforme descrito por Barbas e colaboradores como apresentado no esquema 34.
32
Piridina, Ac2O
CH2Cl2 (90%)
48h
O
TBSO OTBS
OH
NO2
O
TBSO OTBS
OAc
NO2
73 (5:1 syn/anti) 80 (5:1 syn/anti)(90 % ee)
Esquema 34
A reação de acetilação foi acompanhada por CCD e fez-se a sua análise por IV, RMN de 1H e
13C como mostrado nas figuras 10-15. O desaparecimento da banda de hidroxila no espectro de
IV e a presença de duas carbonilas no espectro de RMN de 13C permitiu-nos concluir que o
produto desejado foi formado. O espectro de RMN de 1H do acetilado difere do aldol pelo
aparecimento do sinal em 2.20 ppm da metila ligada ao éster e o sinal em 6.15 ppm do
hidrogênio benzílico como um dubleto com J = 9.4Hz, que passou de um campo alto para um
campo mais baixo. De maneira interessante observou-se que os sinais benzílicos dos produtos
majoritários e minoritários mudaram de posição. Neste composto, segundo Barbas, os sinais
correspondentes aos hidrogênios benzílicos dos compostos minoritários e majoritários foram
obtido em 6.07 e 6.14 ppm, respectivamente. Já no espectro de RMN de 13C a presença das duas
carbonilas, uma de éster com sinal em 169.4 ppm e a outra de cetona em 210.3 ppm,
confirmaram a formação do composto. O composto formado manteve a relação
diastereoisomérica de 5/1 (syn:anti) observada no aldol.O nosso composto apresentou excesso
enantiomérico de 90%, este determinado por HPLC com os seguintes tempos de retenção: Tr1:
9.08, Tr2: 10.25 ,Tr3: 13.13,Tr4: 23.72 cujo cromatograma é mostrado na figura 5. A coluna
utilizada é do tipo CLAE com fase estacionaria quiral, hexano/i-PrOH . Os sinais do cromatograma
se referem aos isômeros (3R,4S); (3S,4R); (3R,4R) e (3S,4S), cujas estruturas são apresentadas
abaixo:
O
TBSO OTBS
OAc
NO2
O
TBSO OTBS
OAc
NO2
O
TBSO OTBS
OAc
NO2
O
TBSO OTBS
OAc
NO2
(3R, 4S)syn-majoritário
(3S,4R)syn-minoritário
(3S, 4S)anti-majoritário
(3R, 4R)anti-minoritário
33
Figura 5: Cromatograma de 80 (coluna, tipo CLAE com fase estacionaria quiral, ,
hexano/i-PrOH).
O próximo passo seria a desproteção seletiva do TBS primário. Várias metodologias38 estão
descritas na literatura, como HF-piridina; TBAF; ácido acético em THF; e HF em CH3CN. Todas
foram empregadas, mais sem resultado satisfatório. Buscando alternativas, observou-se que a
melhor opção para esta reação é utilização do CSA, CH2Cl2 e MeOH. A reação foi realizada a t.a,
adotando a metodologia adaptada de Ghosh,39 e a reação ocorreu durante três a quatro horas,
quando observamos a formação de um composto mais polar. O esquema 35 mostra a reação.
38 Nelson, T.D.; Crouch, David.R.; Synthesis, 1031 -1037.
39 Ghosh, A.K.; Ren, G.B; JOC, 2012, 77, 2559–2565.
34
O
TBSO OTBS
OAc
NO280
CH2Cl2.CSA
MeOH, 100%
3-4h
O
OH OTBS
OAc
NO293
Esquema 35
Para a identificação do álcool, o aparecimento da banda de - OH observado no espectro de
infravermelho e desaparecimento de um grupo TBS no espectro de RMN de 1H levou-nos a crer
que o álcool foi obtido. É importante destacar que durante a purificação foi possível obter o
álcool somente em seu isômero syn, o que pode ser visualizado melhor pelo sinal em 6,00 ppm
como um dubleto mostrado na figura 25. Isto levou-nos a fazer outras análises como COSY, DEPT,
HMBC e HMQ como mostrado nas figuras (20-24). O mesmo se observou no espectro de RMN
de 13C, mantendo-se a proporção.
MCK49_F9_H1
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
Norm
alized Inte
nsity
19.955.101.694.280.842.871.002.753.01
Figura 21: Espectro de RMN de 1H do isômero syn (500 MHZ,CDCl3)
35
Na figura 21, observa-se a correlação do hidrogênio benzílico com os carbonos: benzílico, do
anel, carbonila do éster e a carbonila de cetona. Os hidrogênios ligados ao carbono 1 H1 e H1’ se
relacionam com o carbono da carbonila.No espectro de Cosy (figura 26) observa-se a correlação
dos hidrogênios H1 e H1’ com a hidroxila, o H4 e os hidrogênios da metila. Verifica-se também que
os hidrogênios aromáticos acoplam entre si. A interpretação da figura 27 leva-nos a concluir que
estão presentes no espectro um carbono metilênico, uma metila, dois carbonos metínicos, e
carbonos metínicos de um anel aromático. Obtido o álcool nosso objetivo foi sintetizar o ácido
mostrado no esquema 36.
O
OTBS
OAc
NO2
HO
O
95
O
OH OTBS
OAc
NO293
O
OTBS
OAc
NO2
H
O
94
O O
Esquema 36
A oxidação poderia ser feita de forma direta ou em duas etapas. Primeiro tentamos uma
oxidação direta do acetilado (80) utilizando o reagente Jones como oxidante, uma vez que este
quando adicionado lentamente e sob-resfriamento permite a desproteção seletiva e sua
consequente oxidação, como descrito por Evans40. No entanto, não obtivemos resultados
satisfatórios. Também tentamos o oxidante Jones sobre o álcool. Os resultados foram tão
frustrantes quantos os obtidos na oxidação direta.
O reagente Jones de concentração 8M foi preparado de acordo com Diertrich41 (6,68g de
CrCO3; 103 g deH2SOé água até 25 mL) e adicionado aos poucos sobre uma solução de álcool em
acetona a 00C sob agitação magnética. Tentamos ainda a temperatura ambiente, mas
fracassamos em todas as reações.
Após estes insucessos na oxidação direta, resolvemos buscar um método de oxidação em
etapas, e em condições mais brandas. Deste modo várias metodologias de oxidação (como PCC,
Swern, IBX, BAIB e TEMPO, hipoclorito de sódio, ciclohexeno e hidrogenofosfato de sódio,
40 Evans, P.A; Roseman, J.D.; Garber, L .T.; Synth Commun, 1996, 26, 4685.
41 Diertrich, K. Liebigs.Ann.Chen.1990,789.
36
acetonitrila/ H2O, 2-IBA, oxone e IBX) foram empregadas. Porém, em nenhuma delas fomos bem
sucedidos. Com exceção da reação com BAIB E TEMPO, todas as outras reações foram testadas a
t.a e à 00C. Em quase todos os casos observou-se descarboxilação ou decarbonilação, conduzindo
deste modo a uma retro-aldol que julgamos ser causada pela presença da carbonila que se
encontra na posição alfa, tornando deste modo o composto lábil. Uma provável explicação seria
a clivagem in situ do grupo TBS, já que os sinais do aldeído eram bem pronunciados nos
espectros de RMN.
Apresentamos, no entanto alguns espectros que sustentam o não funcionamento das
reações de Mannich e a não formação do ácido funcionalizado (vide figuras 67-69).
Face a esta situação tivemos duas alternativas. Em uma delas, optamos por reduzir a
cetona do aldol a um diol, utilizando para o efeito o redutor de Evans (triacetoxiboridreto de
tetrametilamônio). Esta redução foi realizada com sucesso, e conseguimos obter o produto
desejado com 80% de rendimento após 24 horas de reação a temperatura ambiente como
mostrado no esquema 37.
O
TBSO
OH
NO2OTBS
Me4NH B(OAc)3
CH3CN, AcOH
t.a, 18 horas
OH
TBSO
OH
NO2OTBS
73
96
80%
Esquema 37
Foram realizadas tentativas parecidas a -100 C, mais não tivemos êxito. Apesar de
comercialmente disponível, sintetizamos o reagente de Evans. Para a obtenção do triacetóxi-
boridreto de tetrametilamônio começamos preparando o boridreto de tetrametilamônio, que
sob reação com o benzeno, ácido acético e éter, permitiu-nos obter o redutor triacetóxi como
um sólido branco, higroscópico, com ponto de fusão entre 116-1200C, em cujos dados de RMN
de 1H observamos visivelmente dois singletos, sendo um em 3,28 ppm de hidrogênios das
metilas ligadas ao nitrogênio, e outro em 1,96 ppm dos grupos triacetóxi. Estes sinais estão
descritos por Evans e colaboradores12 em 3.34 e 2.02 ppm, respectivamente. Na figura 58
37
mostramos o espectro de RMN de 1H.
C H
BO
OAc
OAcArNO2
OHH
NO2
O OH
OTBSTBSO
Me4NHB(OAc)3
Me4NHB(OAc)3
NO2
HO OH
OTBSTBSO
NO2
HO OH
OTBSTBSO
1,3-anti
1,3-syn
Minoritário
Majoritário
R= R'=OTBS
C H
BOAc
OAc
OH
R
H
ArNO2
R'
R
R'
Esquema 38
Com o objetivo de obter o mesmo diol, algumas tentativas utilizando a mesma metodologia
foram feitas, mudando-se o redutor para cianoboridreto de sódio num caso e boridreto de sódio
no outro caso, mas não obtivemos resultados satisfatórios.
Na perspectiva de determinar a estereoquímica relativa do diol (1,3) obtida na redução, partimos
para a cetalização deste utilizando o 2,2–dimetóxi-propano sob catálise de PPTS (esquema 39).
Consultando os trabalhos anteriores de Evans,42 concluímos que o nosso composto era anti tal
como previsto por Evans13 e Rychnovsky43: quando se trata de dióis 1,3-acetonídeos, no espectro
de RMN de 13C o carbono do cetal apresenta deslocamento químico acima de 100 ppm. Como o
composto em análise apresentou no espectro de RMN de 13C um sinal em 101,08 ppm
corroborando assim com a formação do diol com estereoquímica relativa anti, como mostrado
na figura 62.
42 Evans D.A.; Rieger, D. L., Gage. J. R.; Tetrahedron Letters, 1990, 31,7099-7100.
43 Rychnovsky, S.t D. ; Skalitzky, D. J.; Tetrahedron Letters, 1990, 31,945-948.
38
.
OTBSTBSO
O O
NO2
OTBSTBSO
OH OH
NO2
CH2Cl2 2,2 DMP PPTS, 24h
69%
96 97
Esquema 39
Figura 62: Espectro de RMN de 13C do cetal ( 125MHZ, CDCl3 )
A segunda alternativa foi à realização da aminação redutiva, utilizando o boridreto de sódio
como redutor, como é mostrado no esquema 40. Para realizarmos esta reação, adaptamos o
trabalho de Potter e colaboradores44. No espectro de RMN de 1H observou-se uma grande
mistura como mostrado na figura 64.
44 Bailey, H.V; Heaton, W.; Vicker, N.; Potter, B.V.L.; Synlett ,2006, 15,2444-2448.
39
OTBSTBSO
OAc
NO2
O
AnisidinaCH2Cl2, 24 h
AcOHNaBH4
80One-pot OTBSTBSO
OAcHN
OMe
NO2116
Esquema 40
Esta reação também foi feita em micro-ondas. Para as duas condições (micro-onda e t.a)
utilizou-se também o redutor ciano-boridreto de sódio, mas este último não deu resultados
favoráveis.
3.2-Preparação de derivados de triterpenos e esteróides
As plantas possuem dois tipos básicos de polímeros: os ácidos nucléicos (DNA e RNA) e
as proteínas. Na entanto, cada unidade básica dos terpenos assemelha-se mais a uma
peça de lego, do que propriamente um monômero. Aproveitando a analogia com esse
conhecido brinquedo, o equivalente a cada peça de lego seria uma molécula de cinco
carbonos denominada isopreno ou isopentenilpirofosfato.
Para a preparação dos derivados de triterpenos utilizamos como precursores os esteroides
estigmasterol e β-sitosterol, os triterpenos ácidos betúlinico e ursólico e como terpeno o
lupeol. Os precursores utilizados para a preparação destes derivados possuem
características hidrofóbicas que permitem sua interação com a membrana lipofidica
mediadora de sua penetração no interior da célula.
Todos os triterpenos/ esteroides utilizados foram obtidos comercialmente com exceção do
lupeol que foi isolado da planta Cratylia mollis por uma aluna de doutorado do grupo do
Professor Jorge Maurício David do IQ/ UFBA e a explicação sobre o isolamento encontra-se
na tese de Juck45.
Estes derivados foram preparados utilizando a metodologia de esterificação de Steglich46
empregando o DMAP como catalisador, DIC e o CH2Cl2.
45 Juck, D.B.F.; Estudos dos constituintes químicos da Cratylia mollis de Bowdichia Virgilioides (leguminosae); 2003.
46 Neisses, B.; Steglich, W.; Angew.Chem.Int. Ed.Engl, 1978, 17,522
40
Na prática reações de ácidos carboxílicos e DIC levam a formação de aminas e amidas sem
problemas, enquanto a adição de DMAP é crucial para a formação eficaz de ésteres. Uma
explicação comum para a aceleração do DMAP sugere que o DMAP é um forte nucleófilo, que se
utiliza para a ativação do ácido,e o álcool reage então com a acil-ureia, levando à formação de
uma amida reativa, que reage facilmente com os alcoóis. O DMAP atua como um reagente acil de
transferência, e consequentemente reage com o álcool, formando o respectivo éster. A principal
desvantagem deste tipo de reações é a formação da diisopropil-ureia como produto secundário.
O mecanismo destas reações é apresentado abaixo:
R OH
O
+ N C NN C N
HR O
O
+
R O
O
C
N:
NHH+
R O
O
C
NH
NH
R N
O
N
R N
O
N
H-O-R1
-DMAP/ H+R OR1
O
NMe2N
R O
O
C
NH
NH
N N
O
H H
R= Ácido hexanoíco ou oleico
R1 =Triterpeno
A explicação e identificação dos espectros destas reações são dadas baseando-se na análise
estrutural da referida substância, que permite identificar os grupos envolvidos, e como os efeitos
estéricos e eletrônicos afetam no deslocamento químico e na constante de acoplamento.
3.2.1- Oleato de Estigmasterila
A reação para a obtenção deste éster foi realizada a t.a durante 48horas. O produto
obtido em 72 % de rendimento, foi purificado por coluna cromatográfica utilizando como
eluente acetato/ hexano.
41
12
3
45
67
89
10
1911
12
13
14
15
1617
18 20
2122
23
24
25
26
27
2829
1'2'
3'4'5'
6'
7'
8'
9'
110
O
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
O espectro de RMN de 1H do oleato de estigmasterila apresenta sinais entre 0,69 -2,30 ppm,
referentes a grupos de hidrogênios metínicos, metilênicos e metílicos. Um multipleto em 2,30
ppm, que pode ser do hidrogénio carbinólico ligado ao C-3, e sinais olefinícos entre 4,60 a 5,30
ppm, correspondentes as olefinas do estigmasterol e do grupo oleico. O conjunto destes sinais e
a presença do sinal em 4,35 ppm confirmam a formação do éster, uma vez que os sinais originais
dos hidrogênios carbinólicos de C3 tem deslocamento químico próximo a 3,50 ppm.
No espectro de RMN de 13C destacam-se os sinais referentes aos carbonos olefínicos em
122,8; 129,5; 129,8; 130,0; 130,2 138,50, 139,9 ppm correspondentes a C-5, C-6, C-10’ , C-11’, C-
22 e C-23, respectivamente, além do carbono oximetínico em 73,9 ppm e o sinal em 173,5 ppm,
característico de carbonila de éster. Estes sinais estão de acordo com os obtidos por Lima e
colaboradores47. Essa explicação vale para o β-Sitosterol, tendo em conta a ausência dos sinais
olefínicos em C-22 e C-23.
3.2.2- Oleato de β- sitosterila
Como a área de absorção de um dado sinal, obtida por integração, é proporcional à
quantidade de matéria48 das espécies envolvidas permitem-nos saber a quantidade de
matéria relativa a cada um dos constituintes do β-Sitosterol.
O β-sitosterol difere do estigmasterol pelo grupo olefínico que existe na cadeia lateral
do estigmasterol (C22-C23), fazendo com que os sinais dos átomos de hidrogênio deste
grupo apareçam separados e não sobrepostos a outros sinais do espectro. O sinal em 4,60
é indicativo da formação de ésteres evidenciando assim a formação do éster. O sinal entre
47 Lima, R. S.; Burger, M. C.; Oliveira, G.; Oliveira, C. R. .; Ramos, L.; Lião, L.; Menezes, A.C.S; Identificação e determinação estrutural
de triterpenos isolados de Vochysia Cinnamomea Pohl (Vochysiaceae)
48 Silverstein, R. M.; Webster, F. X. Identificação Espectrométrica de Compostos Orgânicos, 6 ed., Rio de Janeiro: Editora LTC, 2000.
42
2,20-2,40 ppm atribui-se aos hidrogênios H-2’,H-3’ e H4’ enquanto o sinal em 0,96 refere-
se ao H-6’.
3.2.3- Oleato de lupeíla
1'2'
3'4'5'
6'
7'
8'
9'
O
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
105
12
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
192021
22
23
25 26
27
28
29
30
24
A análise do espectro de RMN de 1H mostrou padrões de deslocamento característicos
do lupeol, como a presença de um singleto largo em 5,24-5,35 ppm (H-24) pertencente ao
hidrogênio olefínico. Observaram-se sinais entre 0,73 e 2,30 ppm, correspondentes a sinais
de hidrogênios metílicos, metilênicos e metínicos, além do sinal em 1,67 ppm (1H, singleto,
H-30) que corresponde ao deslocamento químico dos hidrogênios de metila ligada a C-sp2.
Os sinais em 4,10-4,35 ppm (1H, dd J=7,1 Hz; J=7,1 Hz; H-29) foram atribuídos aos
hidrogênios vinílicos e o sinal em 4,50 ppm (1H, m) que se atribui ao dubleto H-3.
A análise dos dados de RMN de 13C permitiu confirmar a formação do éster, pela
presença do sinal em 173,84 ppm, que se atribui a carbonila(C1’) de éster nessa região. É
importante ressaltar a presença adicional de uma metila no lupeol quando o mesmo é
comparado ao ácido betulínico que possui oxidação na metila 28.
3.2.4- Hexanoato de lupeíla, ursoíla, betulínico e oleato betulínico e de ursoíla
Para os hexanoato de lupeíla, ursoíla, betulínico e oleato de ursoíla e betulínico
observaram-se os sinais prognósticos que, por analogia aos anteriores, permitiram-nos
concluir a formação dos respectivos ésteres.
43
Hexanoato de lupeíla
1'2'
3'4'
5'6'
O
O1
2
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
192021
22
23
25 26
27
28
29
30
24
104
Oleato betulínico
COOH1
2
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
192021
22
23
25 26
27
28
29
30
24
100
1'2'
3'4'5'
6'
7'
8'
9'
O
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
Hexanoato betulínico
1'2'
3'4'
5'6'
O
O
COOH1
2
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
192021
22
23
25 26
27
28
29
30
24
102
44
Oleato de ursoíla
107
12
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
20
23
25 26
27
28
2930
24
COOH
19 21
22
H
1'2'
3'4'5'
6'
7'
8'
9'
O
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
Hexanoato de ursoíla
1'2'
3'4'
5'6'
O
O
108
12
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
20
23
25 26
27
28
29
30
24
COOH
19 21
22
H
É importante salientar que os compostos 100, 102, 105, 107 e 108 não foram encontrados
descritos na literatura sendo, portanto, inéditos.
45
3.3- Conclusões
A análise aos resultados obtidos permite inferir algumas generalizações e
particularidades. A DHA como derivado da glicerina foi utilizada como um dos
componentes para a preparação de um aldol. Este aldol foi submetido a varias reações
para a obtenção de um intermediário avançado. Os espectros de RMN de 1H e 13C
permitiram determinar a estereoquímica do intermediáio avançado como anti.
Propomos neste trabalho um mecanismo para obtenção de aldóis utilizando aminas
primárias. Concomitantemente reações de esterificação foram realizadas empregando-
se alguns triterpenos e esteróides em presença de ácidos graxos.
De modo que a pesquisa conduziu as seguintes conclusões:
1. É possível preparar um intermediário avançado para posterior aplicação na síntese do
ácido funcionalizado;
2. Foram preparados dez ésteres sendo que cinco deles não foram encontrados descritos na
literatura;
3. Não foi possível reproduzir a reação de Mannich utilizando a metodologia de Cordova;
4. Não conseguimos sintetizar o ácido polifuncionalizado.
3.3.1-Perspectivas
1. Como perspectivas para o trabalho têm-se:Dar término a preparação do ácido
polifuncionalizado;
2. Fazer o acoplamento do ácido polifuncionalizado com os triterpenos e
esteróides;
3. Avaliar a atividade biológica contra protease e inibição de câncer, dos ésteres
triterpénicos e do ácido polifuncionalizado;
4. Comparar a atividade biológica dos ésteres triterpénicos e esteroides com
relação ao ácido polifuncionalizado.
4-Parte experimental
Neste trabalho foram utilizadas substâncias adquiridas da Aldrich R, Acros R,
solventes da Tedia R, VetecR e da Merck, onde todos continham grau de pureza
46
adequado. Alguns solventes utilizados para fins sintéticos e preparativos foram
previamente tratados por processo descritos na literatura.
THF – A remoção de água foi feita mediante refluxo em Na (metálico )na
presença da benzofenona como indicador com subsequente destilação a pressão
normal. Ácido acético, anidrido acético, DMF, piridina, DMSO foram previamente
destilados e guardados sob peneira molecular. O benzeno e o diclorometano foram
também destilados antes da sua utilização. A remoção dos solventes no decorrer dos
processos de purificação foi feita em rota-evaporador. Em todos os casos, a completa
remoção de traços de solventes foi feita em sistema de alto vácuo. Os métodos de
revelação empregados para visualização em CCD foram permanganato de potássio e
vanilina.
Os espectros de infravermelho foram obtidos em um espectrofotômetro SHIMADUZU
Varian-1000 FT-IR. As frequências de absorções foram expressas em número de onda,
empregando o centímetro recíproco (cm-1 ), pastilhas de KBr e janelas de NaCl.
Os espectros de RMN foram obtidos de um aparelho de 300 e 500MHZ em
clorofórmio deuterado (CDCl3) utilizando-se o tetrametilsilano (TMS) como referência interna.
Os valores de deslocamento químico foram referidos em ppm em relação ao TMS e
as constantes de acoplamento em Hertz(Hz). Os desdobramentos químicos referentes ao
acoplamento dos hidrogênios são expressos da seguinte forma: singleto (s), singleto largo(sl),
dubleto (d), tripleto(t), sexteto (sex), dubleto (d), duplo dubleto (dd), duplo duplo dubleto (ddd)
e multipleto (m). Os deslocamentos químicos (δ) foram medidos em partes por milhão (ppm) e
as constantes de acoplamento (J) em Hertz (Hz). As medidas de rotação ótica especifica foram
efetuadas a 200C em um polarímetro Perkin Elmer 343, sendo o caminho ótico de 0.1 dm à 598
nm
47
4.1- Materiais e Métodos
Síntese da DHA-TBS
OTBSTBSO
O
2
Num balão de 25 mL com agitador magnético adicionaram-se (395 mg; 4mmol) de
di-hidroxi-acetona, imidazol (1194 mg, 17mmol ) deixou-se passar argónio por 20 minutos com
auxílio de papel de alumínio adicionaram-se o cloreto de terc-butil dimetilsilil (1658mg,15 mmol)
e a reação ficou sob agitação magnética durante 24 horas. A reação foi interrompida com brine,
extraída com acetato de etila( 3x5mL) a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e
concentrada no vácuo, fornecendo o composto sililado 2 (1,35g, 97%) como um óleo incolor. IV,
1745 cm-1; RMN de 1H (300 MHZ, CDCl3 )δ, 0.09(s, 12H), 0.99(s, 18H) e 4.42 (s, 4H); RMN de 13C
(75 MHZ, CDCl3 )δ, -5.5, 18.3, 25.8,67.9, 208.8.
4.2- Geração do gás isobutileno
OH Ácido oxálico
- H2O
11564
O gás isobutileno para posterior uso na preparação do catalisador O-L- treonina terc-
butilada foi preparado de acordo a metodologia de Cunha e colaboradores49.
4.3- Preparação do catalisador O-L- treonina terc-butilada
Num balão de 100 mL com agitador magnético adicionaram-se L-treonina (1190mg,
10mmol), hidróxido de sodio (400 mg,10mmol, 5mL de metanol e sob argônio, adicionaram-se
0,5mL de benzeno e após 1hora colocou-se no rota evaporador, ficou 15 horas concentrado no
49
Cunha, S.; Lião, M. L.; Bonfim, R. R.; Bastos, R. M. ; Monteiro, A.P. M.; e Alencar,K. S. ; Quim. Nova, 2003, 26, , 425-427.
48
vácuo a 10 mba e 830 C e guardou-se o sal na geladeira.O sal ficou a temperatura ambiente,
sob argônio e saida, adicionou-se 15mL de THF recolhido no mesmo instante.Destilou-se o
trifluoreto de boro eterado e adicionaram-se 7mL a reação em curso sob banho de gelo tirou-
se o banho e observou-se que a reação tinha aspecto gelatinoso deixou-se até o dia seguinte sob
agitação magnética e em atmosfera de argônio. Colocou-se a reação em banho de óleo a
temperatura de 45-50 0 C durante 2H30 minutos, concentrou-se no vácuo durante 1hora e
40minutos e observou-se que a reação tomou coloração marrom, adicionou-se dioxano e a
reação se dissolvia lentamente sob agitação manual e após isso ficou 15 minutos sob agitação
magnética adicionaram-se 500mg do ácido fósfórico a 98% e 4mL de dioxano evitando que a
agitação magnética fosse impedida porque a reação se convertia numa massa pastosa, esperou-
se 15 minutos e fez-se borbulhar o gás isobutileno na reação deixou-se por mais duas horas,
tiramos o borbulhador do gás isobutileno tampou-se o balão, tirou-se o banho de gelo, esperou-
se o balão adquirir a temperatura ambiente, a reação parecia um creme e foi se dissolvendo
aumentando desta forma o volume e a pressão uma vez que o balão esteve tampado.
Após 3 horas adicionaram-se 80 mL de hidróxido de sódio e sob agitação magnética
ficou durante 30 minutos em banho de gelo e sal a -50 C, tampou-se a reação e guardou-se na
geladeira. Evaporou-se a reação e obteve-se um sólido amarelado (cor de leite) dissolveu-se o
sólido com 30mL de água destilada lavou-se três vezes com 15mL de éter dietilíco. A solução
aquosa recolhida por ser a interessante teve pH inicial igual a 8,14 e colocou-se a reação a pH
igual a 6.06 utilizando HCl 1N e o potenciômetro. Após isso se purificou a reação utilizando
resina xady e como eluente etanol /água(4/1) recolheu-se 12 frações e obteve-se um sólido
branco com ponto de fusão de 238-240 0 C.
4.4- Síntese de aldol a partir da di-hidroxi-acetona sililada
COOHH2N
O
TBSO OTBS
NMP, H2O (3%)
O
TBSO OTBS
OH
NO2
+
(5:1) syn/anti
O
NO2
2 7273
OtBu1-5 dias
85%
Num pot com agitador magnético dentro adicionaram-se o composto 2 (127.4mg, 0.4
mmol) 0,2mL NMP, 6µL de água, de O-terc-butil-L-treonina (7mg, 0.04mmol) e a reação ficou
49
sob agitação magnética de 1-5 , a reação foi interrompida com 1mL de água extraída com
acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com brine, seca com sulfato de magnésio anidro, e
concentrada no vácuo. A mistura bruta foi purificada em coluna cromatográfica com sílica gel
utilizando como eluente uma mistura acetato de etila/hexano (1:4). O produto foi obtido em 81
% , 151 mg.IV 3471, 07 cm-1; RMN de 1H δ 0.81 (s,9H), 0.86 (s, 9H), 0,91 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 4.3
(m, 1H), 4.96 (d, J=3,2Hz), 5.17 (d, J=2.0 Hz), 7.52 (d,J=8.8 Hz), 8.23 (d, J=8.7 Hz); RMN de 13C δ -
5.6, -5.5, -5.3, -5.2, -5.2, -5.1, -5.0, -4.9, 18.2, 18.6, 25.7, 25.8, 25.9, 25.9, 25.9, 66.7, 67.8,
68.6, 68.9, 73.9, 79.6, 80.1, 123.4, 128.2, 147.1, 147.6, 148.6, 208.9.
4.5-Acetilação do aldol
Pyridine, Ac2O
CH2Cl2 (90%)
48h
O
TBSO OTBS
OH
NO2
O
TBSO OTBS
OAc
NO2
73 (5:1 syn/anti) 80 (5:1 syn/anti)(90 % ee)
Num pot com agitador magnético dentro adicionaram-se 73 (100mg, 0.2 mmol), 2mL de
CH2Cl2, 0.6mL de piridina, 0.6mL de anidrido acético, a reação ficou sob agitação magnética
durante 48 horas. A reação foi interrompida com ácido clorídrico 1N extraída com AcOEt a fase
orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro, concentrada no vácuo e a mistura bruta foi
purificada em coluna sílica gel utilizando como eluente uma mistura AcOEt/hexano . O produto
foi obtido em 90% , 92.5 mg . IV 1750cm-1 ; RMN de 1H δ ,0.88(s,9H), 0.89,(s, 9H), 0,91(s, 9H),
0.93(s, 9H), 4.3(m, 1H), 2.13(d), 4.96(d, J=3,2Hz), 6.14(d, J=3.4 Hz), 6.07(d, J=4.8 Hz), 7.52(
d,J=8.8 Hz),8.23(d, J=8.7 Hz);RMN de 13C, δ -5.5, -5.3, -5.2, -5.2,-5.1,-5.0,-4.7, 18.2, 18.2,
18.3,18.6,21.0, 21,1 25.8,25.8,25.9,25.9, 26.0, 68.1,68.3,68.4,68.7, 79.0,123.5,123.7,128.1,
128.9,143.3, 144.3,148.0,169.3. 169.6, 170.4, 207.2, 207.4.
4.6- Desproteção do TBS primário
O
TBSO OTBS
OAc
NO280
CH2Cl2.CSA
MeOH,100%
3-4h
O
OH OTBS
OAc
NO293
50
Num pot com agitador magnético adicionaram-se 80 (20mg, 0.04mmol),CH2 Cl2
(0.4mL), MeOH (0,4 mL) e CSA (10 mg, 0.04 mmol). Após três horas a reação foi interrompida
com NaHCO3, extraída com AcOEt, seca com sulfato de magnésio, concentrada no vácuo e
purificada com AcOEt/hexano 20%, o produto foi obtido em um rendimento de 100% (16.1 mg).
IV 3745 cm-1; RMN de 1H δ -0.05 (s, 6H), 0.91(s,9H), 4.34 ( J=5.1, 1H ), 4.45 (d, J=4.6, 1H), 4.48 (d,
J=3.5, 2H), 6.01 (d, J=3,5, 1H), 7.52 (d, J=8.6, 2H),8.24 (d, J=8.6, 2H), RMN de 13C δ -5.9,-5.6, 13.8,
17.2, 20.5, 22.4, 67.3,75.7, 78.5,123.3, 127.7,142.9,147.8, 169.0, 209.9.
4.7-Preparação do boridreto de tetrametil amônio com sequência ao triacetóxi
boridreto de tetrametil amônio.
Num balão de 250 mL adicionaram-se boridreto de sódio (5.25g, 0.13mol) ,
hidróxido de tetrametil amônio (50.60g, 0.55mol), água deionizada (100 mL) , fez-se
agitação manual, evaporou-se e com auxílio de um funil sinterizado filtrou-se o sólido
obtido com etanol onze vezes sendo a primeira com 50 mL e as outras com 20 mL. No
final o sólido obtido foi concentrado na estufa- vácuo por oito horas, resultando num
sólido branco com 9.04 g correspondentes a 73% de rendimento e ponto de fusão
entre 126-130 0C. Num outro balão de duas entradas com agitador magnético,
adicionaram-se o boridreto de tetrametil amônio (3,6g, 0,04mol), benzeno ( 100 mL) e
conectou-se o filtro Schlenk com saída e argônio , sob banho de gelo a 10 oC ,
adicionaram-se gota a gota 8,1 mL de ácido acético, a reação demorou três horas, foi
lavada três vezes com Et2O e concentrou-se o produto no vácuo, obteve-se 7,44 g
correspondente a 70% de rendimento e ponto de fusão entre 97-98 0C do triacetóxi-
boridreto de tetrametil amônio.
4.8- Síntese do diol
O
TBSO
OH
NO2OTBS
Me4NH B(OAc)3
CH3CN, AcOH
t.a, 18 horas80%
OH
TBSO
OH
NO2OTBS
73 96
51
Num pot com agitador magnético adicionaram-se composto 73 (0.05 mmol,
26mg), o triacetoxiboridreto de tetrametilamónio (0.19mmol, 50 mg), AcOH (1mL),
CH3CN (0.5 mL). Após 18 horas interrompeu-se a reação com NaHCO3 , extraída com
CH2Cl2 seca com sulfato de magnésio, purificada com AcOEt/ hexano e concentrada
no vácuo . O produto foi obtido em 80% de rendimento. IV 3514.30 cm-1 , RMN de 1H δ
0.7 (s, 6H), 0.94 (s, 18H), 3.54-4.15 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 5.4 (sl,1H), 7.55 (m, 3H), 8.22
(d, J=8.6 Hz, 3H) RMN de 13C δ -5.8, -5.4, -4.7, 18.0, 18.3, 25.7, 25.8, 29.7, 62.8, 63.8,
70.1, 72.6, 73.7, 75.2, 123.2, 127.3, 147.2, 147.3, 149.8.
4.9-Síntese do cetal
OTBSTBSO
O O
NO2
OTBSTBSO
OH OH
NO2
CH2Cl2 2,2 DMP PPTS, 24h
69%
96 97
Num pot com agitador magnético adicionaram-se o composto 96 (19mg,
0.04mmol), CH2Cl2 (0.5 mL), 2, 2 DMP (0.5 mL) e PPTS (± 0.1 mmol, 2,4 mg). A reação
foi interrompida após 24 horas adicionando-se NaHCO3 , extraída com CH2Cl2 seca com
sulfato de magnésio, purificada com AcOEt/ hexano e concentrada no vácuo . O
produto foi obtido em 69% de rendimento. IV, RMN de 1H δ 0.7 (s, 12H), 0.96 (s, 18H),
3.82 (m, 4H), 4.96 ( m, 1H), 5.31 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 8.22 ( m, 2H); RMN de 13C δ -5.2,
14.3, 180, 18.7, 22.9, 24.2, 25.9, 26.2,26.9, 29.9, 32.2, 64.0, 71.6, 73.7, 76.9, 101.08,
123.8, 123.7, 146.8, 147.5.
4.10- Aminação redutiva
OTBSTBSO
OAcHN
OMe
NO2
OTBSTBSO
OAc
NO2
O
3.Anisidina4.CH2Cl2, 24 h98%
1.AcOH2.NaBH4
80
116
52
Num pot com agitador magnético adicionaram-se o composto 80 (0.1 mmol,
50mg), anisidina (0.11 mmol, 13.5 mmol) ,AcOH (1mL), boridreto de sódio (± 0.1mmol,
4.0mg), e CH2Cl2 (0.5 mL). Após 24 horas interrompeu-se a reação com NaHCO3 ,
extraída com CH2Cl2, seca com sulfato de magnésio, purificada com AcOEt/ hexano e
concentrada no vácuo . O produto foi obtido em 98% de rendimento. IV, RMN de 1H δ
0.83 (s, 12H), 0.94 (s, 18H), 2.23 (s, 3H), 3.65 (m, 3H), 6,15 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 6.07 (d,
J=4.8 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 8,25 (s, 1H).
4.11- Reações de Esterificação
As reações de esterificação foram feitas seguindo o modelo descrito
abaixo:Num pot com agitador magnético adicionaram-se ácido betulínico (10 mg,
0.02mmol), ácido oleico (11.28 mg,0.04 mmol), e num outro pot adicionaram-se
diclorometano 0,5mL, DMAP (4.88,0.04mmol), DIC(5.12mg, 0.04 mmol), 0.5mL de
diclorometano canulou-se para o pot inicial, a reação ocorreu em 48 horas.
Interrompeu-se a reação diluindo-a com diclorometano, concentrou-se no vácuo e fez-
se a purificação do produto com AcOEt/ hexano. O produto foi obtido em 80% de
rendimento (11.5 mg).
12
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
192021
22
23
25 26
27
28
30
HO
24
+
DMAP,DIC
CH2Cl2, t.a80%
COOH1
2
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
192021
22
23
25 26
27
28
29
30
24
98
99
100
COOH
1'2'
3'4'5'
6'
7'
8'
9'
OH
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
1'2'
3'4'5'
6'
7'
8'
9'
O
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
Dados: RMN de 1H δ 0.77- 1.20 ( m, CH3), 1.23-1.70 (m,CH2), 2.38 (t, J=), 5.31 (m, 1H),
5.36 (m, 1H); RMN de 13 C δ 13.8, 14.4,15.8, 16.3, 17.9,19.1, 20.6,22.4,23, 24.9, 26.9,
27.7,29.5,31.6,31.9, 34.6,36.9,37.6, 38.2, 40.5, 42.2, 46,7.49.1, 50.2, 55.2, 56.1, 80.4,
109.5, 129.5, 129.7,150.1, 173.4, 180.23.
53
Reação do ácido betúlinico com o ácido caproíco
1'2'
3'4'
5'6'
OH
101
O
COOH1
2
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
192021
22
23
25 26
27
28
29
30
HO
24
+
99
DMAP,DIC
CH2Cl2, t.a94%
1'2'
3'4'
5'6'
O
O
COOH1
2
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
192021
22
23
25 26
27
28
29
30
24
102
Dados : RMN de δ RMN de 1H δ 0.80-1.70 (m, CH3), 1.90-2.37 (m, CH2 e CH) , 4.5 ( m,
1H), 5.3 (s, 3H); Dados:RMN de 13C δ 13.9, 14.7,16.2, 16.6, 18.2,19.4, 20.9, 22.3, 23.8,
24.8, 25.6, 28.1, 29.7, 30.6, 31.4, 32.3, 34.8,37.1, 37.9,38.5, 40.8, 42.5, 46.9, 49.4, 50.5,
55.6, 56.4, 80.66, 109.7, 150.4, 150.4, 173.7, 181.2.
54
Esterificação do ácido Ursólico com o ácido oleico
12
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
20
23
25 26
27
28
29
30
HO
24
+
DMAP,DIC
CH2Cl2, t.a90%
98
106
107
COOH
19 21
22
H
12
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
20
23
25 26
27
28
2930
24
COOH
19 21
22
H
1'2'
3'4'5'
6'
7'
8'
9'
OH
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
1'2'
3'4'5'
6'
7'
8'
9'
O
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
Dados: RMN de 1H δ 0.80-2.30 (m CH3, CH2, CH), 4.11 (m, 3H), 5.36 (m,2H); RMN de
13C δ 14.4, 15.8, 17.1, 17.3, 18.5, 21.4,22.9, 24.4, 25.4, 27.4,28.4,29.4, 29.9,30.9, 31.5,
32.2, 33.2, 37.0, 38.4 ,39.1, 39.3, 47.8, 48.2, 52.9, 55.6, 59.8, 80.8, 126.1, 130.0, 130.3,
138.3, 173.9,182.1.
Esterificação do ácido Ursólico com o ácido Capróico
55
1'2'
3'4'
5'6'
OH
101
O
+
106
DMAP,DIC
CH2Cl2, t.a94%
1'2'
3'4'
5'6'
O
O
108
12
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
20
23
25 26
27
28
29
30
HO
24
COOH
19 21
22
H
12
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
20
23
25 26
27
28
29
30
24
COOH
19 21
22
H
Dados: RMN de 1H 0.70 -2.37( m, CH3, CH2, CH), 4.1 ( dd, J= 4.2 ,2H), 4.5 (m, 1H), 5.36
(m.1H); RMN de 13C δ 13.6, 15.3, 16.5, 16.7, 16.9, 17.9, 20.9, 23.1 23.4, 24.6 27.9 30.4,
34.6, 36.5, 36.7, 37.5, 38.6, 38.8, 39.5, 41.9, 47.3, 47.8, 52.5, 55.2, 59.4, 125.9, 137.8,
173.8, 182.1.
56
Esterificação do Lupeol com o ácido oleico
12
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
1920
21
22
23
25 26
27
28
29
30
HO
24
+
DMAP,DIC
CH2Cl2, t.a 48h, 61%
12
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
1920
21
22
23
25 26
27
28
29
30
24
103
105
1'2'
3'4'5'
6'
7'
8'
9'
OH
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
1'2'
3'4'5'
6'
7'
8'
9'
O
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
Dados: RMN de 1H 0.80 -2.39( m, CH3, CH2, CH), 4.50 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.35
(m,2H); Dados: RMN de 13C δ 14.1, 14.5, 16.2, 16.8, 18.0, 18.2, 19.28, 20.9,22.7, 23.8,
25.1, 25.2, 27.9, 29.2, 29.7, 29.9, 31.6, 34.5, 35.6, 37.1, 38.1, 38.4, 40.0, 40.9, 42.84,
48.0, 48.3, 50.4, 53.4. 55.4, 80.6, 109.3, 129.8, 129.9, 150.9, 173.6.
Esterificação do Lupeol com o ácido caproíco
1'2'
3'4'
5'6'
OH
101
O 12
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
192021
22
23
25 26
27
28
29
30
HO
24
+
103
DMAP,DIC
CH2Cl2, , 48h, t.a72%
1'2'
3'4'
5'6'
O
O1
2
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
192021
22
23
25 26
27
28
29
30
24
104
Dados: RMN de 1H δ 0.80 -2.30( m, CH3, CH2, CH (81H),4.44 (m, 2H), 5.31 ( s, 2H), RMN
de 13C δ 13.9, 14.6, 16.0, 16.6, 18.3, 19.3, 21.0, 22.3, 23.8,24.8, 25.2, 27.5, 29.7, 31.2,
31.9, 34.3, 34.8, 35.6, 37.2, 38.1, 40.0, 43.0, 48.0, 48.4, 50.4, 53.4, 55.5, 80.7, 109.3,
150.9, 173.6.
Esterificação do Estigmasterol com o ácido oleico
57
12
3
45
67
89
10
1911
12
13
14
15
1617
18 20
2122
23
24
25
26
27
2829
+ HO
12
3
45
67
89
10
1911
12
13
14
15
1617
18 20
2122
23
24
25
26
27
2829
48h, t.a72%
CH2Cl2
DMAP, DIC
98109
110
1'2'
3'4'5'
6'
7'
8'
9'
OH
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
1'2'
3'4'5'
6'
7'
8'
9'
O
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
Dados: RMN de 1H δ 0.71-2.29 (m, CH3, CH2, CH), 4.5 (m, 1H), 5.13 (m, 2H), 5.22 (m,
2H); RMN de 13C δ 12.05, 12.24, 14.1, 19.0, 19.3, 21.1, 31.9, 34.7, 36.6, 37.0, 38.1, 39.7,
40.5, 42.2, 50.1, 51.2, 55.9, 56.8, 73.7, 122.6, 129.3, 129.8, 129.9, 138.3, 139.7, 173.3.
Esterificação do Estigmasterol com o ácido caproíco
O
O1'2'
3'4'
5'6'
12
3
4
5
67
89
10
1911
12
13
14
15
1617
1820
2122
23
24
25
26
27
28 29
HO
12
3
4
5
67
89
10
1911
12
13
14
15
1617
1820
2122
23
24
25
26
27
28
O
1'2'
3'4'
5'6'
OH+
18h, t.a90%
CH2Cl2
DMAP, DIC
101
109
111
29
Dados: RMN de 1H δ 0.71-2.35(m , CH3, CH2, CH), 4.68 (m,1H), 4.86 (m, 2H), 5.38
(sl,1H); RMN de 13 C δ 12.2, 12.4, 19.2, 19.5, 21.2, 21.3, 21.4, 21.5, 28.0, 29.1, 31.5,
32.1, 34.9, 36.8, 37.2, 38.4, 39.8, 50.2, 51.4, 56.1, 57.0, 73.8, 122.8, 129.5, 138.5,
139.9, 173.5.
58
Esterificação do β-Sitosterol com o ácido oleico
12
3
45
67
89
10
1911
12
13
14
15
1617
18 20
2122
23
24
25
26
27
2829
HO
12
3
45
67
89
10
1911
12
13
14
15
1617
18 20
2122
23
24
25
26
27
2829
48h, t.a87%
CH2Cl2
DMAP, DIC
98
112
113
1'2'
3'4'5'
6'
7'
8'
9'
OH
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
1'2'
3'4'5'
6'
7'
8'
9'
O
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
Dados: RMN de 1H δ 0.67-2.27 (m, CH3, CH2, CH), 4.56 (m,1H) , 5.38 (m, 2H), 5.15 (m,
1H); RMN de 13C δ 11.6, 13.8, 15.1, 19.0, 20.8, 22.4, 26.9, 27.6, 28.8, 29.0, 31.0, 33.4,
34.4, 36.3, 36.8, 37.9, 39.5, 42.0, 45.6, 49.8, 50.9, 55.7, 55.8, 56.4, 56.5, 73.4, 122.3,
129.4, 129.6, 129.7, 138.0, 139.4, 172.0.
Esterificação do β-Sitosterol com o ácido caproíco
O
O1'2'
3'4'
5'6'
12
3
4
5
67
89
10
1911
12
13
14
15
1617
1820
2122
23
24
25
26
27
28 29
HO
12
3
4
5
67
89
10
1911
12
13
14
15
1617
1820
2122
23
24
25
26
27
O
1'2'
3'4'
5'6'
OH+
48h, t.a86%
CH2Cl2
DMAP, DIC101
112
114
29
59
Dados de RMN de 1H δ 0.69-2.33 (m, CH3, CH2, CH), 4.59 (m, 1H), 5.38 (d, J= 4.6 Hz);
RMN de 13C δ 11.9, 13.9, 15.4, 19.0, 19.3, 21.0, 22.3, 24.3, 24.7, 27.8, 31.3, 31.9,
33.9,34.7, 37.0, 38.1, 39.8, 40.5, 42.3 45.7, 51.2, 55.9, 56.0, 56.7, 73.7, 122.6, 129.3,
138.3, 139.7, 173.3.
Tabela 1: Dados dos ésteres
Triterpeno/Esteroíde Ácido Proporção do
Triterpeno/Esteróide /
ácido
Tempo
de
reação
Rendimento
(%)
[α]D (C 1,0)
CHCl3. 200C
literatura
[α]D(C 1,0)
CHCl3 , 200C
Experimental
A. Betulínico A.O 1/2 48h 80 + 14
A. Betulínico A.C 1/2 48h 94 +3
Lupeol A.O 1/2 48h 61 +8
Lupeol A.C 1/2 48h 72 + 31 +31
A. Ursólico A.O 1/2 48h 90 +19
A.Ursólico A.C 1/2 48h 94 -
Estigmasterol A.O 1/1.08 18h 72 -49.9 - 49
estigmasterol A.C 1/1.08 48h 90 -37.7 -37
β- Sitosterol A.O 1/1.5 24h 87 -37.5 -36
β- Sitosterol A.C 1/1.5 48h 86 -28 -28
60
OTBSTBSO
O
2
Figura 6: Espectro de RMN de 1H de 2( 300 MHZ; CDCl3 )
61
OTBSTBSO
O
2
Figura 7: Espectro de RMN de 13C de 2 ( 75 MHZ; CDCl3 ).
62
OTBSTBSO
O
2
Figura 8: Espectro de Infravermelho de 2
63
O
TBSO OTBS
OH
NO2
(5:1) syn/anti
73
12
34
56
7
9
10
Figura 9: Espectro de RMN de 1H de 73( 300 MHZ, CDCl3).
64
Figura 3: Expansão do espectro de RMN de 1H de 73( 300 MHZ, CDCl3).
65
MCK27_H1
14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
Norm
alized Inte
nsity
13.0229.843.871.160.021.003.052.69
Figura 10: Espectro de RMN de 1H de 73
66
Figura 10’: Espectro de RMN de 1H de 73 extraído do material de Barbas
67
O
TBSO OTBS
OH
NO2
(5:1) syn/anti
73
12
34
56
7
9
10
Figura 11: Espectro de RMN de 13C de 73 (300 MHZ, CDCl3).
68
Figura 12 : Espectro de RMN de 13C de 73 extraído do material de Barbas.
69
O
TBSO OTBS
OH
NO2
(5:1) syn/anti
73
12
34
56
7
9
10
Figura 13: Infravermelho de 73.
70
O
TBSO OTBS
OAc
NO280
MCK33_H1
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Norm
alized Inte
nsity
38.346.813.121.660.041.003.323.10
Figura 14: Espectro de RMN de 13H de 80 ( 300 MHZ, CDCl3).
71
Figura 15: Espectro de RMN de 1H de 80 extraído do material de Barbas.
72
Figura 16: Espectro de RMN de 13C de 80 ( 75 MHZ, CDCl3).
73
Figura 17: Espectro de RMN de 13C de 80 extraído do material de Barbas
74
Figura 18: Espectro de Infravermelho de 80.
75
O
OH OTBS
OAc
NO293
Figura 19: Espectro de RMN de 1H de 93 syn/ anti ( 500 MHZ, CDCl3).
76
Figura 20: Espectro de RMN de 1H de 93, isômero syn ( 500 MHZ, CDCl3).
77
O
OH OTBS
OAc
NO293
MCK49_F9_H1
6.6 6.5 6.4 6.3 6.2 6.1 6.0 5.9 5.8 5.7 5.6 5.5 5.4 5.3 5.2
Chemical Shift (ppm)
0
0.005
0.010
0.015
0.020
0.025
0.030
Norm
alized Inte
nsity
0.02
Figura 21: Espectro expandido de RMN de 1H de 93 na região de 5.20-6.6 ppm ( 500 MHZ, CDCl3).
78
O
OH OTBS
OAc
NO293
Figura 22: Espectro de RMN de 13C de 93 ( 125 MHZ, CDCl3).
79
Figura 23: Espectro bidimensional HMQC de 93.
80
O
OH OTBS
OAc
NO293
Figura 24: Espectro bidimensional HMBC de 93.
81
O
OH OTBS
OAc
NO293
Figura 25: Espectro bidimensional HMQC do álcool
82
O
OH OTBS
OAc
NO293
Figura 26: Espectro bidimensional COSY(H,H)
83
Figura 27 : Espectro de RMN DEPT 135 de 93
84
Figura 28: Espectro de infravermelho de 93.
85
12
3
45
67
89
10
1911
12
13
14
15
1617
18 20
2122
23
24
25
26
27
2829
110
1'2'
3'4'5'
6'
7'
8'
9'
O
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
MCK52_H1
6.0 5.5 5.0 4.5 4.0
Chemical Shift (ppm)
0
0.005
0.010
0.015
0.020
Norm
alized Inte
nsity
Figura 29: Espectro expandido do 110 na região de 4.0-6,00 ppm (500MHZ,CDCl3).
86
12
3
45
67
89
10
1911
12
13
14
15
1617
18 20
2122
23
24
25
26
27
2829
110
1'2'
3'4'5'
6'
7'
8'
9'
O
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
Figura 30: Espectro de RMN de 1H de 110 (500MHZ, CDCl3)
87
12
3
45
67
89
10
1911
12
13
14
15
1617
18 20
2122
23
24
25
26
27
2829
110
1'2'
3'4'5'
6'
7'
8'
9'
O
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
Figura 31 : Espectro de RMN de 13C de 110 (125MHZ, CDCl3)
88
Figura 32: Espectro de infravermelho do 110
89
12
3
4
5
67
89
10
1911
12
13
14
15
1617
1820
2122
23
24
25
26
27
28 29
111
O
O1'2'
3'4'
5'6'
MCK77_C13
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Norm
alized Inte
nsity
Figura 33: Espectro de RMN de 13C de 111 (125 MHZ, CDCl3)
Oleato de β- sitosterila
90
12
3
45
67
89
10
1911
12
13
14
15
1617
18 20
2122
23
24
25
26
27
2829
113
1'2'
3'4'5'
6'
7'
8'
9'O
10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
O
MCK80_1H_21_01_13
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
Norm
alized Inte
nsity
Figura 34: Espectro de RMN de 1H de 113 ( 500MHZ, CDCl3 ).
91
12
3
45
67
89
10
1911
12
13
14
15
1617
18 20
2122
23
24
25
26
27
2829
113
1'2'
3'4'5'
6'
7'
8'
9'O
10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
O
MCK80_13C_21_01_13
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
Chemical Shift (ppm)
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
Norm
alize
d In
tensi
ty
Figura 35: Espectro de RMN de 13C de 113 (125MHZ, CDCl3).
Hexanoato de β-sitosterila
92
O
O1'2'
3'
4'
5'
6'
12
3
4
5
67
89
10
1911
12
13
14
15
1617
1820
2122
23
24
25
26
27
28 29
111
MCK74_H1
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Chemical Shift (ppm)
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0.06
0.07
0.08
0.09
0.10
0.11
0.12
Norm
alized Inte
nsity
Figura 36: Espectro de RMN de 1 H de 111 (500 MHZ, CDCl3).
93
O
O1'2'
3'
4'
5'
6'
12
3
4
5
67
89
10
1911
12
13
14
15
1617
1820
2122
23
24
25
26
27
28 29
111
Figura 37: Espectro de RMN de 13C de 111 (125MHZ, CDCl3)
94
Figura 38: Espectro de infravermelho de 111
95
Oleato de lupeíla
12
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
192021
22
23
25 26
27
28
29
30
24
105
1'2'
3'4'5'
6'
7'
8'
9'
O
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
MCK71_H1
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Chemical Shift (ppm)
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0.06
0.07
0.08
0.09
0.10
0.11
0.12
Norm
alized Inte
nsity
Figura 39: Espectro de RMN de 1H de 105 ( 500 MHZ, CDCl3).
96
12
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
192021
22
23
25 26
27
28
29
30
24
105
1'2'
3'4'5'
6'
7'
8'
9'
O
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
MCK71_C13
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
Norm
alized Inte
nsity
Figura 40: Espectro de RMN de 13C de 105 ( 125 MHZ, CDCl3).
97
Figura 41: Espectro de infravermelho do 105
98
2'1'
3'4'
5'6'
12
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
192021
22
23
25 26
27
28
29
30
24
104
O
O
MCK88_F_2_4_H1_05_02_2013
5.5 5.0 4.5 4.0
Chemical Shift (ppm)
-0.005
0
0.005
0.010
0.015
0.020
0.025
0.030
0.035
0.040
0.045
0.050
0.055
Norm
alized Inte
nsity
0.730.800.802.00
M02(m)M03(m)
M01(m)
M04(s)
5.3
0
Figura 42: Espectro ampliado de RMN de 13H de 104 na região de 4,5-5,5 ppm ( 500
MHZ, CDCl3).
99
MCK88_F_2_4_H1_05_02_2013
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Chemical Shift (ppm)
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0.06
0.07
0.08
0.09
0.10
0.11
0.12
Norm
alized Inte
nsity
Figura 42: Espectro ampliado de RMN de 13H de 104 ( 500 MHZ, CDCl3).
100
MCK88_F_2_4_13C_05_02_2013
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
Chemical Shift (ppm)
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0.06
0.07
0.08
0.09
0.10
0.11
0.12
Norm
alized Inte
nsity
Figura 43: Espectro de RMN de 13C de 104 ( 500 MHZ, CDCl3).
Oleato betulinico
101
COOH1
2
34 5
67
89
10
11
1213
1415 16
1718
192021
22
23
25 26
27
28
29
30
24
100
1'3'4'5'
6'
7'
8'
9'
O
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
MCK113_H1_25_02_13
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Chemical Shift (ppm)
0.005
0.010
0.015
0.020
0.025
0.030
Norm
alized Inte
nsity
Figura 44: Espectro de RMN de 13H do 100 ( 500 MHZ, CDCl3).
102
COOH1
2
34 5
67
89
10
11
1213
1415 16
1718
192021
22
23
25 26
27
28
29
30
24
100
1'3'4'5'
6'
7'
8'
9'
O
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
MCK113_H1_25_02_13
5.5 5.4 5.3 5.2 5.1 5.0 4.9 4.8 4.7 4.6 4.5
Chemical Shift (ppm)
0
0.001
0.002
0.003
0.004
0.005
0.006
0.007
0.008
0.009
Norm
alized Inte
nsity
Figura 45: Espectro ampliado de RMN de 1H do 100 na região de 4,5-5,5 ppm ( 500
MHZ, CDCl3).
103
COOH1
2
34 5
67
89
10
11
1213
1415 16
1718
192021
22
23
25 26
27
28
29
30
24
100
1'3'4'5'
6'
7'
8'
9'
O
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
MCK_119_150_H1_11_03_13
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Chemical Shift (ppm)
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
Norm
alized Inte
nsity
Figura 46: Espectro de RMN de 1H de 102(500 MHz , CDCl3 )
104
MCK113_13C_25_02_13
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
Chemical Shift (ppm)
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
Norm
alized Inte
nsity
Figura 47: Espectro de RMN de 13C do 100 ( 125 MHZ, CDCl3).
105
Hexanoato betulínico
6'
12
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
192021
22
23
25 26
27
28
29
30
24
102
O
O
1'2'4'
3'5'
MCK_119_150_13C_11_03_13
220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 -20
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
Norm
alized Inte
nsity
Figura 48: Espectro de RMN de 13C do 102 ( 125 MHZ, CDCl3).
106
Figura 49: Espectro de infravermelho do 102.
107
Oleato de Ursoíla
1'2'
3'
4'
5'
6'
7'
8'
9'
10'11'
12'
13'
O
O
14'
15'
16'
17'
18'
107
12
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
20
23
25 26
27
28
2930
24
COOH
19 21
22
H
MCK114_1H
14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Norm
alized Inte
nsity
Figura 50: Espectro de RMN de 1H do 107 ( 500 MHZ, CDCl3).
108
107
12
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
20
23
25 26
27
28
2930
24
COOH
19 21
22
H
1'3'4'5'7'
8'
9'
O
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
6'
MCK114_1H
6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
Norm
alized Inte
nsity
Figura 51: Espectro expandido de RMN de 1H do 107 na região entre 3,5-6,0 ppm (500
MHZ, CDCl3).
109
MCK114_1H
3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
Norm
alized Inte
nsity
Figura 52: Espectro expandido de RMN de 1H do 107 na região entre 1,5-3,0 ppm (500
MHZ, CDCl3 ).
110
107
12
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
20
23
25 26
27
28
2930
24
COOH
19 21
22
H
1'3'4'5'7'
8'
9'
O
O10'
11'
12'
13'
14'
15'
16'
17'
18'
6'
MCK114_13C_25_02_13
220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 -20
Chemical Shift (ppm)
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0.06
0.07
0.08
0.09
0.10
0.11
0.12
Norm
alized Inte
nsity
Figura 53: Espectro de RMN de 13C do 107 (125 MHZ, CDCl3)
111
Hexanoato de Ursoíla
1'2'
3'
4'
5'
6'
108
COOH1
2
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
20
23
25 26
27
28
29
30
24
19 21
22
H
O
O
MCK_120_152_H1_11_03_13
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Chemical Shift (ppm)
0.005
0.010
0.015
0.020
0.025
0.030
0.035
0.040
0.045
0.050
0.055
0.060
Norm
alized Inte
nsity
Figura 54 : Espectro de RMN de 1H de 108 ( 125 MHZ, CDCl3).
112
1'2'
3'
4'
5'
6'
108
COOH1
2
34 5
67
89
10
1112
13
1415 16
1718
20
23
25 26
27
28
29
30
24
19 21
22
H
O
O
MCK_120_152_13C_11_03_13
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
Norm
alized Inte
nsity
Figura 55: Espectro de RMN de 13C de 108 ( 125 MHZ, CDCl3).
113
Figura 56: Espectro de infravermelho de 108.
114
OH
TBSO
OH
NO2OTBS
96
MCK90_H1_19_02_13
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Chemical Shift (ppm)
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0.06
0.07
0.08
0.09
0.10
0.11
0.12
Norm
alized Inte
nsity
Figura 57: Espectro expandido de RMN de 1H de 96 (500MHZ, CDCl3 ).
115
OH
TBSO
OH
NO2OTBS
96
MCK90_H1_19_02_13
2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
0.55
0.60
0.65
Norm
alized Inte
nsity
Figura 58: Espectro expandido de RMN de 1H de 96 na região de 1-2,5 ppm( 500 MHZ,
CDCl3 ).
116
MCK90_13C_19_02_13
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
Chemical Shift (ppm)
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Norm
alized Inte
nsity
Figura 59: Espectro de RMN de 13C de 96 ( 125 MHZ,CDCl3 ).
117
Figura 60: Espectro de infravermelho de 96
118
OTBSTBSO
O O
NO2
97
MCK115_H1_25_02_13
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Chemical Shift (ppm)
0.005
0.010
0.015
0.020
0.025
0.030
0.035
0.040
0.045
0.050
0.055
0.060
Norm
alized Inte
nsity
Figura 61: Espectro de RMN de 1H de 97 ( 500 MHZ,CDCl3 ).
119
MCK115_13C_25_02_13
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.005
0.010
0.015
0.020
0.025
0.030
Norm
alized Inte
nsity
Figura 62: Espectro de RMN de 1H de 97 ( 125 MHZ,CDCl3 ).
120
OTBSTBSO
OAcHN
OMe
NO2116
MCK131_143_H1_18_02_13
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Chemical Shift (ppm)
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0.06
0.07
0.08
0.09
0.10
0.11
0.12
Norm
alized Inte
nsity
Figura 63: Espectro de RMN de 1H de 116 ( 500 MHZ,CDCl3 ).
121
OTBSTBSO
OAcHN
OMe
NO2116
MCK131_143_H1_18_02_13
6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5
Chemical Shift (ppm)
0
0.005
0.010
0.015
0.020
0.025
0.030
0.035
0.040
0.045
0.050
0.055
0.060
0.065
Norm
alized Inte
nsity
Figura 64: Espectro expandido de RMN de 1H do 116 na região de 3.5-6.0 ppm( 500
MHZ,CDCl3 ).
122
OTBSTBSO
OAcHN
OMe
NO2116
Figura 65: Espectro de infravermelho de 116
123
MCK126_1H
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0N
orm
alized Inte
nsity
3.3
2
2.0
01.9
9
Figura 66: Espectro de RMN de 1H do triacetóxi-boridreto de tetrametil amônio (
500 MHZ,CDCl3 ).
124
Figura 67: Espectro de RMN de 1H de reação de Mannich que não funcionou ( 500
MHZ,CDCl3 ).
125
O
OTBS
OAc
NO2
HO
O
95
Figura 68: Espectro de RMN de 1H de 95 ( 500 MHZ,CDCl3 ).
126
O
OTBS
OAc
NO2
HO
O
95
Figura 69: Espectro de RMN de 1H de 95 ( 500 MHZ,CDCl3 ).