Pourquoi les femmes font-elles plus de
maladies auto-immunes ?
Jean Sibilia
Rhumatologie, CHU de Strasbourg
Centre national de référence "Maladies auto-immunes
systémiques"
1. Les facteurs d'environnement
• Toxiques
• Infectieux
• Mode de vie
2. Les facteurs hormonaux
Oestrogènes / androgènes
3. Les facteurs génétiques et épigénétiques
• Anomalies chromosomiques
• Défaut d'inactivation du chromosome X
• Microchimérisme
Pourquoi les femmes font-elles plus de maladies auto-immunes ?
Pourquoi les femmes font-elles plus de maladies auto-immunes ?
• 80% des maladies auto-immunes sont féminines
- Lupus : 9F/1H
- Thyroïdite : 9F/1H
- Sjögren : 7F/1H
- PR : 2-3F/1H
- SEP : 2-3F/1H
- Sclérodermie : 2-3F/1H
• Les maladies auto-inflammatoires n'ont pas de prédominance féminine
- Spondylarthropathie : 1F/2H
- Crohn
- Still
- Certaines vascularites (Horton)
Pourquoi les femmes font-elles plus de maladies auto-immunes ?
Une réalité … 80% sont des femmes
• Sex ratio : 1 à 9/1
• Pic entre 14 et 40 ans (PR, LES, sclérodermie) Variation du sex ratio avec l’âge (PR)
- 30-40 ans 3/1
- 53-64 ans 2/1
- > 75 ans ½
Variation géographique du sex ratio LES :
- UK 14/1
- Scandinavie 4/1
La prévalence des maladies auto-immunes est-elle mal
évaluée chez les hommes ?
Lleo et al. Autoimmun Rev 2008; 7 : 626-30
Le rôle de l'environnement
• Les facteurs toxiques / professionnels
- Rôle du vernis à ongle dans le lupus
OR : 10.5 (IC95 : 1.3-84.3) Cooper et al. ACR 2009
- Rôle des colorants capillaires (amines aromatiques) …
non confirmé Sanchez-Guerrero et al. Arthritis Rheum 1996; 39 : 657.
- Rôle du "lipstick" (> 3j/sem) dans le lupus ? Wang et al. Clin Rheumatol 2008; 27 : 1138.
Pourquoi les femmes font-elles plus de maladies auto-immunes ?
Les facteurs d'environnement peuvent varier selon les sexes
L'exemple de la SEP : une prédominance féminine qui varie
selon la géographie
Rôle de la vitamine D ?
• Les hommes s'exposent plus et se mettent moins de
protection solaire
• Les effets de la vitamine D peuvent être différents chez
l'homme
La vitamine D protège la souris femelle de l'EAE mais pas les
mâles
Song et al. J Nutrit 2004; 134 : 1857-61.
Spach et al. J Immunol 2005; 175 : 4119-26.
Pourquoi les femmes font-elles
plus de maladies auto-immunes ?
La réponse immunitaire chez la femme est-elle la même que
chez l’homme ?
La réponse immunitaire de l'homme et de la femme
Holdcroft A.
Gender biais in research : how does it affect evidence based
medicine. J R Soc Med 2007; 100 : 2-3.
La réponse vaccinale chez les femmes est plus importante
avec surtout plus d'effets secondaires
Beyer et al. Gender differencies in local and systemic reactions
to inactivated influenza vaccine, established by a meta-analysis
of fourteen independent studies. Eur J Clin Micro Immunol
1996; 15 : 65-70.
• La fréquence et la sévérité des infections virales,
bactériennes et parasitaires sont plus élevées chez les
hommes Klein et al. Neurosci Biobehav Rev 2000; 24 : 627-30.
La fréquence des infections sexuellement transmissibles
(HSV-2, HIV) est plus importante chez la femme
"Effets muqueux" des oestrogènes
- Effet anti-inflammatoire "protecteur" de l'action
"d'agression"
- Réponse humorale au détriment de la réponse cellulaire
Th2 Th1
La réponse immunitaire est différente
chez la femme et l'homme
• Production préférentielle d'IFN chez les femmes (vs hommes) via
TLR7 (p<0.0001 – 10-7)
Seul le TLR7 (et pas le TLR9) intervient !
Seul l'IFN (et pas le TNF) est surexprimé après stimulation
de TLRL7 ou 9
Les femmes produisent plus d'IFN via une "hypersensibilité" de
TLR7 Berghöfer et al. J Immunol 2006; 177 : 2088-96.
TLR7 TNF ?
IFN ? PAMPs
TLR9
PBL
sains (n=344)
175 femmes
169 hommes
Pas d'égalité des sexes … dans les maladies auto-immunes
!
Les maladies auto-immunes …
Pourquoi une prédominance féminine ?
… L'importance d'une signature IFN ??
CD TLR
Stimulus IFN
Pourquoi les femmes font-elles
plus de maladies auto-immunes ?
Rôle des hormones
Le rôle du sexe dans les maladies auto-immunes
Le rôle des oestrogènes
• Taux plus élevé de TCD4 chez la femme
Taux de LT reg fluctuant avec le cycle ovarien
LT reg pendant phase folliculaire (estrogène +++) et LT reg
pendant phase lutéale (estrogène +)
ER ER
oestradiol (E2)
LT, LB
Cellules dendritiques
Macrophages
NK
Neutrophiles
Cellules endothéliales
Fish. Nat Rev Immunol 2008; 8 : 737-44.
Le rôle des oestrogènes dans la réponse immunitaire
• sélection négative des LB
• survie des LB autoréactifs
• IgM et IgG Grimaldi et al. J Clin Invest 2002; 109 : 1325-33.
17 oestradiol
LB
Le rôle des hormones sexuelles
Une prédisposition spécifique dans le lupus
• Une puberté précoce (< 10 ans) risque de lupus
RR : 2.1 (IC95 : 1.4-3.2)
• Une ménopause précoce ou chirurgicale risque de lupus
RR : 0.6 (IC95 : 0.4-0.9) Costembader et al. Arthritis Rheum 2007; 56 : 1251-62.
• L'allaitement risque de lupus
OR : 0.6 (IC95 : 0.4-0.9) Cooper et al. Arthritis Rheum 2002; 46 : 1830.
Rôle des modifications oestrogéniques ?
Pourquoi les femmes font-elles plus de maladies auto-immunes ?
Pourquoi les femmes font elles plus de Maladies
Autoimmunes?
Les tissus sont « sexués »…
Les tissus sont différents chez la femme et l'homme
• Les glandes salivaires sont "sexuées"
Variation selon le sexe des marqueurs androgéniques (CRIS
P-3 et TMPR55-2) et oestrogéniques (LIV-1 et
CYR 61)
explique la prédominance féminine du Sjögren ?
• La prolifération des oligodencrocytes du SNC est "sexuée"
explique la prédominance féminine de la SEP
Mc Combe et al. Curr Mol Med 2009; 9 : 1058-79.
Rôle des facteurs génétiques et épigénétiques dans la
prédominance féminine des maladies autoimmunes
- Anomalies chromosomiques (monosomie, hyperploïdie,
mutations…)
- Défaut d’inactivation du chromosome X (Skewed X
chromosome inactivation)
- Modifications épigénétiques
- Microchimérisme
La transmission d'une maladie auto-immune peut etre
maternelle… ou paternelle
• Transmission maternelle dominante des AJI et la SEP Zeff et al. Clin Rheumatol 2008; 27 : 241-4.
Herrera et al. Neurology 2008; 71 : 799-807.
Hoppenbrouwers et al. Arch Neurol 2008; 65 : 345-8.
• Transmission paternelle dominante du DID Yu et al. Diabetologica 1995; 7 : 687-94.
La transmission d'une maladie auto-immune peut être
maternelle… ou paternelle
Mécanismes ?
• Transmission maternelle liée à des facteurs toxiques ou
épigénétiques survenue "in utero"
• Transmission maternelle liée au transfert d'ADN
mitochondrial comme l'haplotype K dans la SEP ou le lupus Vyshkina et al. Clin Immunol 2008; 129 : 31-5.
Ban et al. Plos One 2008; 3 : 12891.
• Transmission maternelle ou paternelle par l'expression de
gènes propres à l'un des 2 parents
Effet Carter ? Co-transmission de facteur génétique de
résistance et de risque à une maladie Carter et al. Br Med Bull 1969; 25 : 52-7.
Le rôle du chromosome X dans les maladies auto-immunes
Le gène Sry est exprimé dans les cellules gonadiques indifférenciées
il favorise la transformation de ce tissu en testicules sécréteurs
d'hormones mâles qui vont avoir un effet sur de multiples tissus
non gonadiques de l'embryon.
Smith-Bouvier et al. J Exp Med 2008; 205 : 1099-108.
XX
XY- (Sry -/-)
Les souris déficientes en Sry (-/-) ont des
ovaires avec une sécrétion hormonale femelle
Les souris transgéniques pour Sry ont des testicules
et une sécrétion hormonale autosomale mâle
XX Sry
XY- Sry
La génétique XX, indépendante du "climat" hormonal, confère une
sévérité accrue à un lupus induit par le pristane chez des souris SJC.
(A) XX Sry et XY-Sry castré
(B) XX et XY- ovariectomisée Smith-Bouvier et al. J Exp Med 2008; 205 : 1099-108.
mortalité chez XX
Secrétion hormonale mâle Secrétion hormonale femelle
Le rôle du chromosome X dans les maladies auto-immunes
Le rôle du chromosome X
dans les maladies auto-immunes
1) Affections génétiques par anomalie cytogénétique
• Syndrome de Turner anomalie du X (monosomie ou
micro/macrodélétion du X)
• Syndrome de Klinefelter XXY
2) Affections génétiques par mutation
• Syndrome IPEX1 mutation de Foxp3 (Xp11)
• Syndrome hyperIgM mutation CD40L (Xp26)
• Syndrome de Wiskott-Aldrich mutation WAS (Xp11)
Le rôle du chromosome X dans le lupus systémique
• Etude systémique de 981 lupus systémique dont 213
hommes
- 844 lupus de 378 familles multiples dont 76 hommes
- 137 lupus masculins non familiaux
étude génotype (microsatellite du X)
confirmation cytogénétique et FISH
Scofield et al. Arthritis Rheum 2008; 58 : 2511-7.
• Résultats : 5 syndromes de Klinefelter (47 XXY) parmi 213
lupus mâles
235/10.000 mâles dans le lupus (IC95 : 77-539) versus
17/10.000 mâles témoins
Le risque de lupus est 14 fois plus important chez les hommes
Klinefelter, càd comparable au risque de lupus chez la femme.
Valeur diagnostique de la question "Etes-vous stériles ?"
chez 137 lupus masculins 9 "oui ou ne sait pas" dont les
3 Klinefelter
Sensibilité : 100%
Spécificité : 30%
Le rôle du chromosome X dans le lupus systémique
Scofield et al. Arthritis Rheum 2008; 58 : 2511-7.
Rôle du chromosome X dans les maladies auto-immunes
• Le syndrome de Turner (X0)
• La monosomie (X0) acquise
Rôle du chromosome X dans les maladies auto-immunes
• Etude de 798 syndrome de Turner
12461 patients-années (1980-2004)
Risque d’auto-immunité : SIR : 2.1 (IC95 : 1.6-2.7)
Ce risque est plus important pour les maladies auto-immunes
à prédominance masculine (SIR : 3.9 (2.5-5.8)) que pour
celles à prédominance féminine (SIR : 1.7 (1.2-2.4)
¤ Thyroïdite de Hashimoto : SIR : 14.6 (IC95 : 6.7-27.1)
¤ Diabète de type 1 : SIR : 4.1 (IC95 : 2.5-2.7)
Jorgensen et al. Arthritis Rheum 2010; 62 : 658-66.
Rôle du chromosome X dans les maladies auto-immunes
• La monosomie (X0) acquise
Perte d’un X dans les lymphocytes de la femme avec l’âge Russel et al. Cytogenet Genome Res 2007; 116 : 181-5.
Rôle de l'haplo-insuffisance dans l’expression de certains
gènes (de l’immunité) porté par le chromosome X ?
Effet de l’haplo-insuffisance pour l’expression de gène du
chromosome X après perte du chromosome Y dans les CBP
chez l’homme Pasini et al. Digest Liver Dis 2009; 41 : A43.
Rôle de la monosomie (X0) acquise
dans les maladies auto-immunes ?
Taux de monosomie X0
Patients (n) Témoins sains (n) p
CBP 5.2 +/- 1.7 (n=100) 3.2 +/- 1.5 (n=50) p<0.0001
Thyroïdites 4.3 +/- 0.3 (n=44) 2.9 +/- 0.2 (n=73) p<0.0001
Sclérodermie 6.2 +/- 0.3 (n=44) 2.9 +/- 0.2 (n=73) p<0.00001
Pas de différence pour le lupus Invernizzi et al. Lancet 2004; 363 : 533-5.
Invernizzi et al. J Immunol 2005; 175 : 575-8.
Invernizzi et al. Ann NY Acad Sci 2007; 1100 : 84-9.
SVRYDYD et al AutoImmun Rev 2010
MIOZZO et al Hepatology 2007 16;256-61
Le rôle du chromosome X dans les maladies
Autoimmunes
L’inactivation aléatoire (X femme ou homme) d'un des 2
chromosome X formation d'un corps nucléaire de Barr
Certains gènes (région pseudoautosomale) ne sont pas
inactivés (15% des gènes)
Altération de ce phénomène d'inactivation avec l'âge (>10%
des femmes > 50 ans) … sans association pathologique
Le phénomène d'inactivation aléatoire (randomisée)
du 2ème chromosome X
• Chez la plupart des mammifères
inactivation aléatoire (random) du 2ème chromosome X dans
les cellules somatiques
Les femelles sont des "mosaïques" pour les gènes portés par le
chromosome X
Chez la mouche et le ver de terre, la compensation peut être
assurée par des up ou down regulation des gènes de l'X
Mécanisme de compensation
de l'évolution
Chromosome X
Gène 0 (dominant): poils Roux
Gène 0 (récessif): poils Noirs
Jumeaux monozygotes et épigénétique:
une dérive avec le temps
Fraga et al, PNAS 2005
Les jumeaux MZ les plus discordants
• les plus âgés
• les plus distants géographiquement sur
un temps prolongé
EPIGENETIQUE ENVIRONNEMENT
Jumeaux monozygotes et lupus
Profiles de méthylation différents
entre jumeaux monozygotes
discordants sur le lupus
Javierre et al, Genome Research, 2010
Déficit de méthylation du chromosome X à l’origine du lupus
• Hypothèse : chez la femme lupique, certaines régions du chromosome
X pourraient échapper à cette inactivation physiologique et ainsi
conduire à une surexpression des gènes correspondant par rapport
aux femmes normales ou aux hommes
Gène CD40L
Homme Femme
Sujet lupique
Régions pseudo autosomales
2 doses 1 dose
Un défaut d’inactivation (par méthylation) des 2
chromosomes X face à un rôle dans le lupus
Un défaut d’inactivation (par méthylation) des 2
chromosomes X face à un rôle dans le lupus
• Chez les sujets lupiques Niveau de méthylation de promoteur de CD40L moins important chez la femme lupique (25 %) par rapport aux témoins de sexe féminin (42 %) (p = 0,02)
SLEDAI Scores
SL
ED
AI
0
1
2
3
Femme Homme
CD
40
L
(pa
tie
nts
té
mo
ins
) CD40L expression
1
1,25
1,50
p = 0,009
Femme Homme
Surexpression de CD40L par les lymphocytes T des femmes lupiques versus
femmes témoins et versus homme lupique (à SLEDAI comparable) par
phénomènes d’hypométhylation
Pas d'égalité des sexes … dans les maladies auto-immunes
Les gènes de l'immunité du chromosome X sont plus exprimés chez les
femmes lupiques : un défaut de méthylation d'un chromosome X dans le lupus
CD40L
TLR7
CD40L
TLR7
CD40L
TLR7
1 dose
Sujet sain
Double dose
Lupus
Activation des LT
Production d'IFN
Lu et al. J Immunol 2007; 79 : 6352-8.
Marshak-Rothstein et al. Annu Rev Immunol 2007;25:419-41.
Le rôle de l'IFN dans le lupus
BXSB Yaa
C57BL/6 FcRIIB -/-
C57BL/6 Sle1b
Aggravation
du lupus
Lupus murin
Lupus murin Sle1b
= variante du Ly108
permettant l'apparition de LB
autoréactif immature
Yaa = locus du
chromosome Y,
accélérateur du
lupus murin
X
X
Lupus murin
mâle Yaa
Duplication
TLR7 TLR7
Kumar et al. Science 2006; 312 : 1665. Pisitkun et al. Science 2006; 312 : 1669.
Rôle de TLR7 dans le lupus chez l'homme
• Pas de modification du nombre de copies de TLR7 chez 190
lupus (femmes et hommes) caucasoïdes Kelley et al. Arthritis Rheum 2007; 56 : 7375-8.
Rôle de TLR7 dans le lupus chez l'homme
• 328 lupus juvéniles (méxicains) versus 403 ontrôles sains
Etude du variation in gene copy number de TLR7
chez les filles lupiques (p < 0.0001)
Les taux de mRNA de TLR7 et d'IFN sont corrélés au nombre de
copies Garcia-Ortiz et al. Ann Rheum Dis 2010; online.
• 9274 lupus asiatiques (Japon – Chine)
Etude du polymorphisme (3'UTR SNP, rs 8853839 (G/C))
p = 6.5 x 10-10
- Homme : OR : 2.33 (IC95 : 1.64-3.3); p = 4.1 10-4
- Femme : OR : 1.24 (IC95 : 1.14-1.34)
Shen et al PNAS 2010; 107: 15838
Déterminisme sexuel des maladies auto-immunes :
quel est le rôle du chromosome X ?
Défaut de méthylation du chromosome X
• dans le Sjögren Ozcelik et al. Clin Rev Allerg Immunol 2008
Pas dans la cirrhose biliaire primitive Miozzo et al. Hepatology 2007
Le rôle du chromosome X dans la sclérodermie
Inactivation non random du X (PBMC) chez 49% des sclérodermies
(versus 2% chez des témoins)
OR : 9.3 (IC95 : 4.3-20.6)
Pas d’anomalie équivalente dans la peau sclérodermique OZBALKAN et al Arthritis Rheum 2005; 52: 1564-70
Mc GRATH et al Arthritis Rheum 2005; 52: 3679
Uz et al Clin Rev Alley Immunol 2007
Gènes candidats du chromosome X dans la sclérodermie : - TIMP-1
- Collagène IV
- Bombesin – Like et gastrin – releasing peptide receptor
- TAK-1
- FoxP3
- IRAK1
- TLR7
Le microchimérisme foeto-maternel
dans les maladies auto-immunes
Rôle ou conséquence ?
Le microchimérisme foeto-maternel
Cellules fœtales
(XY)
Placenta
Fœtus mâle
(XY)
XX
• Le microchimérisme correspond à la
présence de cellules génétiquement
différentes chez un individu. Ces
cellules dites « microchimériques »
peuvent être transmises d’un individu à
l’autre lors d’une :
- grossesse avec un transfert entre la mère
et le fœtus via le placenta après
grossesse normale ou fausse couche
- transfusion
Le microchimérisme foeto-maternel
• Les PAPCs (pregnancy-associated progenitor cells)
persistent dans une "niche"
Origine ?
- stem cell
- hématopoïétique (lymphocyte, CD inactive)
- mésenchymale
- placentaire
- endothéliale
Capacité de transdifférenciation en cellules tissulaires
maternelles ? Leduc et al. Arch Immunol Ther Exp 2009; 57 : 325-9.
McNallan et al. Rheumatology 2007; 46 : 398-400.
Rôle des progéniteurs fœtaux microchimériques
dans les tissus maternels
Certains PAPCs sont CD34+ capables de former des colonies
hématopoïétiques qui participent à la lymphopoïèse Khosrotehrani et al. J Immunol 2008; 180 : 889-92.
colonisent le thymus et la moelle osseuse maternelle après la
grossesse pour devenir des LT et LB fonctionnels non alloréactifs
observation chez la femme (saine et malade auto-immune) de LT
d'origine fœtale
IL7R-
CD4+
CD8+
TCR low
Cellules fœtales
Moelle osseuse
Thymus
Souris RAG -/-
Peau
Sang
Clones T
1) Les clones T de sclérodermie sont le
plus souvent "autoréactifs" càd
prolifèrent en présence de cellules
autologues
2) 18% des clones T "autoréactifs"
sont d'origine fœtale (Y) dans les
prélèvements sclérodermiques
versus 9% des clones T
"autoréactifs" des femmes saines
3) Les clones T des sclérodermiques
produisent plus d'IL-4 profibrosant
Les cellules T fœtales du sang et de la peau sclérodermiques sont
potentiellement autoréactive avec un profil Th2 Scaletti et al. 2002
Sclérodermie débutante
avec 1 enfant mâle
versus contrôle
Le microchimérisme dans la sclérodermie
Rôle du microchimérisme
dans les autres maladies auto-immunes
• Pas de microchimérisme dans la CBP Corpechot et al. J Hepatol 2000
• Données controversées dans le syndrome de Sjögren (Aractingi et al.
2002)
• Pas de microchimérisme cutané dans le lupus (Khosrotehrani et al. 2005)
mais dans l'atteinte rénale (Kremer Hovinga et al 2006) et le cœur du lupus
néonatal (microchimérisme maternel) (Stevens et al. 2005)
Rôle du microchimérisme maternel
Démonstration de la migration de cellules myocytaires (cardiaques) d’origine maternelle dans le cœur fœtal
Cible d’une réaction immunitaire profibroblastique ?
Tentative de réparation par transdifférenciation de cellules maternelles circulant en cardiomyocytes ?
Stevens et al. Lancet 2004
Anti-Ro maternels
Cellules maternelles
(myocytes cardiaques) XX
Y
Cœur fœtal
Cellules fœtales
Cellules "actrices" produisant des cytokines
inflammatoires et/ou profibroblastiques ou
présentant un antigène (ex : HLA paternel)
Cellules "cibles" d'une réponse
immunologique
Cellules participant à la réparation
tissulaire en se différenciant mais n'ont pas
de rôle pathogène
Pas de preuve formelle du rôle pathogène du
microchimérisme dans les maladies auto-immunes
Le microchimérisme … transfert de l'épitope de susceptibilité
dans la PR
PR
1) Non HLA DRB1*01; n=33
2) Non HLA DRB1*04; n=48
3) Non HLA DQ1*02; n=23
4) Non HLA DRB1*15/16; n=26
Témoins
1) Non HLA DRB1*01; n=46
2) Non HLA DRB1*04; n=64
3) Non HLA DQ1*02; n=16
4) Non HLA DRB1*15/16; n=32
Recherche d'un microchimérisme (Real time PCR)
1) HLA DRB1*01
2) HLA DRB1*04
3) HLA DQ1*02
4) HLA DRB1*15/16
Appariement sujet/témoins
Sensibilité en PCR
1 génome équivalent (g Eq)/20000 cellules
PBL
Sexe – âge
Nb enfants (2/2)
Nb transfusion (17/13%)
Perte fœtale (37/47%)
Rak et al. Arthritis Rheum 2009; 60 : 73-80.
Le microchimérisme … transfert de l'épitope de
susceptibilité dans la PR
PR Témoins p
Non HLA DRB1*01 n = 33 / n = 46
30% HLA DRB1*01 34 +/- 65.9 gEg/M
4% HLA DRB1*01 2 +/- 8.2 gEq/M
p = 0.0015 p = 0.008
Non HLA DRB1*04 n = 48 / n = 64
42% HLA DRB1*04 932 +/- 2598 gEg/M
8% HLA DRB1*04 7 +/- 32 gEq/M
p = 0.00002 p = 0.002
Non HLA DQ1*02 n = 23 / n = 16
0.2% HLA DQB1*02 1 gEg/M
0% HLA DQ1*02 0 gEq/M
NS NS
Non HLA DRB1*15/16 n = 26 / n = 32
29% HLA DRB1*15/16 24 gEg/M
28% HLA DRB1*15/16 4 gEq/M
NS NS
Rak et al. Arthritis Rheum 2009; 60 : 73-80.
Le microchimérisme … transfert d'un HLA protecteur
dans la PR ?
• Des antigènes HLA (HLA DRB1 – DERAA) non maternels
pourraient protéger contre la PR ? Feitsma et al. Proc Natl Acad Sci 2007; 107 : 19960-70.
Origine des épitopes HLA ?
Microchimérisme ?
Le microchimérisme … transfert d'un HLA protecteur
dans la PR ?
• Des antigènes HLA fœtaux peuvent induire une rémission de
la PR pendant le grossesse Feitsma et al. Proc Natl Acad Sci 2007; 107 : 19960-70.
* HLA DRB fœtal intracellulaires (ER du trophoblaste) ? Ramella et al. Hum Immunol 2005; 66 : 43-51.
* HLA DRB apporté par cellules fœtales microchimérique ? Adams et al. JAMA 2004; 291 : 1127-31..
Les CD maternelles phagocytent des HLA fœtaux, ce qui permet
d'induire une tolérance
HLA fœtaux Réponse immunitaire maternelle
Le gène Agouti
Diabète
Cancer
Obésité
RIEN
Waterland et al, Mol Cell Biol 2003
Nous sommes ce que nous mangeons…
Waterland et al, Mol Cell Biol 2003