Polymorphisme et état solide : impact sur les études de
bioéquivalence
A H U O U E S L A T I H A N È N E : C H E F D E S E R V I C E A N A L Y S E S C H I M I Q U E S , L N C M
D R . H A Y K E L G A L A I : M A I T R E D E C O N F É R E N C E S I N R A P
1
Congrès international du Laboratoire National du Contrôle de Médicaments« Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Sommaire
Introduction
Etat solide
Polymorphisme
Molécules peu solubles/Interaction excipients-PA
Aspect réglementaire
Conclusion
2H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Recherche Développement AMMFabrication +
Commercialisation
Introduction
Propriétés physicochimiques de la MP et du PF
3H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Etude clinique randomisée
12 volontaires sains
Deux traitements, dose unique, deux périodes, cross-over.
Echantillons plasmatiques et urinaires
Méthode d'analyse LC-MS.
Comparaison : forme cristalline / forme amorphe.
A quoi sert l'étude du polymorphisme ?
Exp : Rifaximine
4H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Drug Design, Development and Therapy 2015:9 1–11
A quoi sert l'étude du polymorphisme ?
Exp : Rifaximine
5H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Plusieurs lots : Non conformes par rapport aux spécifications de l'essai de dissolution.
Une forme II a été mise en évidence = (-) 50% de la solubilité intrinsèque de la forme I.
Impact de l'état solide du PA sur la dissolution la biodisponibilité
A quoi sert l'étude du polymorphisme ?
Exp : Ritonavir
6H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Propriétés spécifiques liées à la molécule
Propriétés spécifiques liées aux arrangements des molécules (état
solide)
+
Etat solide
7H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Dissolution
Biodisponibilité
Bioéquivalence
incompatibilité /excipients
Comportement conformationnel
Hygroscopicité Morphologie et granulométrie
Cristallinité
Polymorphisme
Stabilité Thermique
Etat solide : propriétés physiques
8H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Etat solide
9H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
≠ formes solides
polymorphesAnhydrate / Hydrate /
solvate Amorphe
Complexe, Sels Co-cristaux
Solution solide (continu, discontinu)
Enantiomères, Conglomérates, racemique
Etat solide
10H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Une substance chimique est dite polymorphe lorsqu'elle existe sur deux ou plusieurs formes cristallines.
Forme cristalline : arrangements ≠ et/ou conformations des molécules
Forme Amorphe : arrangement désordonné des molécules
Solvates : Molécules hôte+ solvant stœchiométriques ou non stœchiométriques (généralement cristallin)
Etat solide
11H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Polymorphisme
1788 1ère notion de polymorphisme
Heinrich :
1822 définition Mitscherlich
1832
composé organique
Wölmer
1965Définition Mc Crone
12H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Polymorphisme
Une substance chimique est dite polymorphe lorsqu'elle existe sur deux ou plusieurs formes cristallines.
Les formes cristallines ≠ arrangements ou conformations des molécules dans le réseau cristallin.
Domaine pharmaceutique : le polymorphisme concerne plus de 60% des molécules de principe actif
13H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Polymorphisme
Polymorphism in Pharmaceutical Compounds , Department of Physics, University of Lucknow, India
Formes cristallines du paracétamol
Formes cristallines du carbone
14H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
15
Polymorphisme
Arrangements ≠ des molécules dans le réseau cristallin.
Morphologies ≠
+Propriétés physico-chimiques ≠
Pharmaceutical Technology Editors, Pharmaceutical Technology, Volume 30, Issue 10
PolymorphismeMorphologies ≠
16H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Polymorphisme Propriétés physico-chimiques ≠
Process de fabrication PF /MP
Réactivité chimique, Propriétés optiques,
mécaniques
Point de fusion
hygroscopicité
Densité
Solubilité Cinétique de dissolution…
Stabilité
Dissolution
Biodisponibilité
Bioéquivalence
17H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Cristallographiques (DRX)
Identification de la structure cristalline. Déterminer le degré de cristallinité.
Calorimétriques(DSC, ATG)
Déterminer la stabilité thermique de la molécule. Repérer les « changements d'état » (fusion, décomposition, déshydratation,…) Déterminer la pureté (Ɵ de fusion) et le taux d'hydratation Taux
Spectroscopiques(IR, Raman, RMN)
Empreinte structurale, degrés de cristallinité
Polymorphisme : méthodes d'analyse
18H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Position [°2Theta]
10 20 30 40
Counts
0
10000
20000
30000
40000 acyclovir pur
-22
-20
-18
-16
-14
-12
50 100 150 200 250
HF
Temperature
Physicochimie de l’acyclovir
Perte d’eau de structure
TransformationPolymorphique Fusion
Perte de masse = 6 %
Substance cristallisé
Acyclovir Hydraté (3: 2)DRX
DSCATG ATD
RMN
19H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Polymorphisme : transformation de phases ?
le polymorphe actif n'est pas forcément la forme thermodynamiquement stable :
Maîtriser la stabilité de la forme polymorphique
Eviter son évolution vers une autre forme
20H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Transformation de phase
Etape de fabrication
Forme I Forme II Broyage, Compactage, Compression, Température / trempe
Cristallisation / différents solvants
CristallinAmorphe
Micronisation, extrusion, Co-broyage avec des additifs (polymère, sucres…)
Dissolution/précipitation, Fusion-trempe, Séchage, Atomisation,
Amorphe Cristallin
Chauffage, humidité
Solvatation-Désolvatation
Cristallisation, Granulation humide, Stockage sous humidité, chauffage
Polymorphisme : transformation de phases ?
21H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
PrilocaïneMM=220,311 g/molC13H20N2O(RS)-N-(2-méthylphényl)-2-propylamino-propanamide
Polymorphisme : transformation de phases ?
22H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Polymorphisme : transformation de phases ?
International Journal of Pharmaceutics, (2013).
23H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
10 15 20 25
FC2
FP
0
1 104
2 104
3 104
4 104
5 104
2
Fluconazole forme III
Fluconazole_monohydrate
Fluconazole Forme II
lactose monohydraté
Dans le Produit fini le fluconazole se convertit en monohydrate
Polymorphisme : transformation de phases ?
24H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
MAS-RMN 19F
*
* *
*
Impureté chirale
Fraction Amorphisée
Atorvastatine
* *
Polymorphisme : transformation de phases ?
25H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Drug Discovery Today volume 2; 20 : (2015)
Classe Ihaute solubilité et haute
perméabilité
Classe IIIhaute solubilité et faible
perméabilité
Classe IVFaible solubilité et faible
perméabilité
Classe IIfaible solubilité et haute
perméabilité
Solubilité
Perm
éab
ilité
Molécules peu solubles
26H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Ku and Dulin 2010
PA peu soluble
Modifications physiques , chimiques
Formulation spécifique
solubilité
Molécules peu solubles
27H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Molécules peu solubles
Pharmacological reviews. Pharmacol Rev 2013
28H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Pharm Res (2011) 28: 3220.
Molécules peu solubles
29H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
0.00%
20.00%
40.00%
60.00%
80.00%
100.00%
0 min 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 75 min
Cu
mu
lati
ve %
dru
gre
leas
ed
Time (min)M2 M1 IB
Molécules peu solubles
M1: 50% Ibu +50% CD, M2: 40%Ibu+ 40%CD +20%PVP
Ibuprofène
30H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Molécules peu solubles
31H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
4 104
6 104
8 104
1 105
1,2 105
1,4 105
10 15 20 25 30 35
ATR+PVP(30,250)ATV
2(°)
* *
Molécules peu solubles
Atorvastatine
32H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
Molécules peu solubles
10 15 20 25
ATVATR (30min-250)ATR (12h,250) ATR(12h,250)1monthsATR+HPMC (30,250)ATR+HPMC(30,250) 3mois hyd
2(°)
0
20
40
60
80
100
0 5 10 15 20 25 30 35
ATV
(ATV+HPMC)
Temps (min)
Atorvastatine HPMC
33H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
30
40
50
60
70
80
90
100% PA
Interactions excipients -PA
34H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»
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Module 3
3.2.S Substance active
•3.2.S.1. Informations générales
•3.2.S.2. Fabrication
•3.2.S.3. Caractérisation•3.2.S.4. Contrôle de la substance
active
•3.2.S.5. Standards ou matières de références
•3.2.S.6. Conditionnement
•3.2.S.7. Stabilité
3.2.P Produit fini
•3.2.P.1. Description et composition du produit fini
•3.2.P.2. Développement pharmaceutique•3.2.P.3. Fabrication
•3.2.P.4. Contrôle des excipients
•3.2.P.5. Contrôle du produit fini•3.2.P.6. Standards ou matières de référence
•3.2.P.7. Conditionnement
•3.2.P.8. Stabilité
Dossier d'AMM
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Substance active
Screening des différents états physiques ? Caractérisation des polymorphes (DRX, IR, DSC,…) ? Etude des propriétés physicochimiques des formes ? Stabilité et évolution de la forme ?
Produit fini
Méthode d'analyse performante ? Stabilité ?
Dossier d'AMM
Impact sur l'efficacité + la sécurité + la qualité du médicament ? Critères d'acceptation ?
Guidelines ICH Q6A
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Conclusion
Les polymorphes possèdent des morphologies et des propriétés physico-chimiques différentes
L'étude de l'état solide et du polymorphisme s'avèrent primordiales
Maitriser la stabilité de la forme polymorphique souhaitée
Qualité + Sécurité + Efficacité
Merci pour
votre
attention
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