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Pharmakotherapie im höheren Lebensalter
Petra A. Thürmann
Philipp Klee-Institut für Klinische PharmakologieHELIOS Universitätsklinikum Wuppertal
HELIOS Universitätsklinikum Wuppertal / Universität Witten/Herdecke
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1Erfurt, 1.6.2016
Was ist Alter – wer ist alt?
• Go-go
• Slow-go
• No-go
• Multimorbidität
• Gebrechlichkeit (Frailty)
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2Erfurt, 1.6.2016
Arzneimitteltherapie im Alter und ihre Folgen
Burkhardt, Internist, 2007
� Alte Menschen erleiden mehr unerwünschte Arzneimittelereignisse (UAE) als jüngere MenschenMartin et al, Br J Clin Pharmacol 1998; Schneeweiss et al, Eur J Clin Pharmacol 2002; Begaud et al, Br J Clin Pharmacol 2002
� Menschen in Pflegeheimen haben ein besonders hohes Risiko für UAE Gurwitz et al, Am J Med 2005
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3Erfurt, 1.6.2016
Kreatinin-Clearance und Alter
Cl = (140 – Alter) x Gewicht (kg)
72 x Serum-Kreatinin
Männer
Cl = (140 – Alter) x Gewicht (kg) x 0,85
72 x Serum-Kreatinin
Frauen
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4Erfurt, 1.6.2016
Dosierung von Dabigatran in Abhängigkeit von der Methode der Nierenfunktionsschätzung
220 mg 220 mg
Hellden et al, BMJ open 2013
eGFR nach MDRDeGFR nach Cockroft Gault
n = 790 PatientenMittleres Alter: 78 JahreeGFR nach MDRD: 60 ml/min/1,73m 2
eGFR nach Cockroft Gault: 42 ml/min
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5Erfurt, 1.6.2016
Relevanz der Nierenfunktion bei häufig verordneten Arzneistoffen
• NOAK, niedermolekulare Heparine � Kumulation, Blutungsgefahr
• Morphin � Kumulation, Toxizität �
• ACE-Hemmer � Kumulation, Blutdruck �
• Diuretika � Thiazide cave Exsikkose
• Manche orale Antidiabetika, insbes. Metformin! �Kumulation, Laktatazidose
• NSAID � Nierenschädigung
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6Erfurt, 1.6.2016
www.dosing.de
www.dosing.de
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7Erfurt, 1.6.2016
Nierenfunktion im Alter
• Einmal im Jahr die Kreatinin-Clearance (Serum-Kreatinin reicht aus) bestimmen und Medikation dahingehend überprüfen
• Patienten mit Kreatinin-Clearance < 60 ml/min „markieren“
• Z.Zt. gilt noch, dass die Dosierungsangaben der Hersteller auf Cockroft-Gault beruhen!
• www.dosing.de
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8Erfurt, 1.6.2016
Pharmakodynamik im Alter
• Insgesamt wenig untersucht
• Rezeptorzahl, Rezeptor-Affinität, Signaltransduktion, zelluläre Antwort
• Reflexantwort ↓ (z.B. Barorezeptor)
• Renin-Angiotensin-Aldosteron-System / Flüssigkeits-Elektrolyt-Balance
• ZNS-Funktion (Durchblutung ↓)
Rezeptor Gewebe Rez.-Dichte Physiol. Änderung
muskarinerg Hirn ↓ Gedächtnis ↓
Opioid Hirn ↓ Durst ↓, Appetit ↓
Beta-Rez. Herz (↓) HF, Kontraktilität
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9Erfurt, 1.6.2016
• 65-jähriger rüstiger Herr in gutem Allgemeinzustand(78 kg KG; 1,78 m; Serum-Kreatinin 1,1 mg/dl; Kreatinin-Clearance 73,86 ml/min)
• Osteoporose (idiopathisch), daher Schmerzen:
Bisphosphonat (Alendronsäure, 70 mg/Woche)
Fentanyl-TTS (50 µg/h)
Ibuprofen (2 x 400 mg bei Bedarf)
• Blasenfunktionsstörung: Oxybutynin (20 mg/d)
• Hypertonie: Ramipril (10 mg/d)
• Umstellung (trotz Zufriedenheit des Patienten) der Schmerzmedikation auf
Oxycodon (retard-Präparat, 2x80 mg/d)
Amitriptylin (2x 75 mg/d)
Fallbeispiel I
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10Erfurt, 1.6.2016
• 65-jähriger rüstiger Herr in gutem Allgemeinzustand(78 kg KG; 1,78 m; Serum-Kreatinin 1,1 mg/dl; Kreatinin-Clearance 73,86 ml/min)
• Osteoporose (idiopathisch), daher Schmerzen:
Bisphosphonat (Alendronsäure, 70 mg/Woche)
Fentanyl-TTS (50 µg/h)
Ibuprofen (2 x 400 mg bei Bedarf)
• Blasenfunktionsstörung: Oxybutynin (20 mg/d)
• Hypertonie: Ramipril (10 mg/d)
• Umstellung (trotz Zufriedenheit des Patienten) der Schmerzmedikation auf
Oxycodon (retard-Präparat, 2x80 mg/d)
Amitriptylin (2x 75 mg/d)
Fallbeispiel I
➨➨➨➨ Schwindel, Gangstörung, deutliche kognitive Beeinträchtigung, Mundtrockenheit
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11Erfurt, 1.6.2016
Triple Whammy(pharmakologisches Polytrauma )
• (hochdosiert) Diuretika
• NSAR (von Ibuprofen bis Etoricoxib)
• Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Systems (ACE-Hemmer, AT1-Blocker, Reninhemmer)
�Volumenabnahme und Elektrolytverluste – Stimulation des RAAS
�Hemmung der Prostaglandin-induzierten renalen Durchblutung
�Wegfall der Vasokonstriktion im Vas efferens (ANG II-vermittelt) - Abfall des Glomerulumfiltrates
�Blutdruckanstieg, Nierenversagen
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12Erfurt, 1.6.2016
Alters-abhängige gastro-intestinale Risiken der Einnahme von NSAID
Seager & Hawkey BMJ 2001
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13
Antibiotika bei SeniorInnen
• Betalaktamantibiotika i.d. Regel gut verträglich (Penicilline, Cephalosporine)
• Chinolone (Ciprofloxacin etc.) – erhöhte Gefahr für Delir und Sehnenrupturen
• Makrolide (Erythromycin, Clarithromycin) – erhöhtes Risiko für QT-Verlängerung � lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und VIELE Interaktionen
• Clostridium difficile-assoziierte pseudomembranöse Colitis
• Häufige Auslöser: Clindamycin, Betalaktame, Chinolone
• Anstieg der Prävalenz Faktor 10 in den letzten 10 Jahren bei Senioren
• Hohe Mortalität!
Erfurt, 1.6.2016
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14Erfurt, 1.6.2016
Symptome, die auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen hinweisen
• Delir, Verwirrtheit, Nachlassen der kognitiven Funktionen
• Elektrolytstörungen, Anstieg des Serum-Kreatinin
• „Probleme beim Wasserlassen“ (Inkontinenz)
• Übelkeit, Erbrechen, „Gastritis“
• Blässe, Müdigkeit (Anämie)
• Schwindel
• Sturz
• Veränderungen des Herzrhythmus
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15Erfurt, 1.6.2016
Arzneimitteltherapie im AlterAchtung Verschreibungskaskade!
Berthold & Steinhagen-Thiessen, Internist, 2009
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16
Häufige Verordnungskaskaden
Wirkstoff 1 Symptom 1 Wirkstoff 2 Symptom 2 Wirkstoff 3
Antibiotikum Übelkeit MCP Parkinsonoid L-Dopa
Hydrochloro-thiazid
Hyperurikämie Allopurinol Exanthem Cortocosteroid-salbe, Anti-histaminikum
Tolterodin, Amitriptylin
Kognitive Störung
Rivastigmin Agitiertheit Neuroleptikum
SSRI Agitiertheit Niedrig-pot. Neuroleptikum
Parkinsonoid L-Dopa
NSAR Blutdruckan-stieg, obwohl dieser zuvor mit ACE-Hemmer gut eingestellt war
Zusätzliches Antihyper-tensivum
Nach Absetzen des NSAR fällt Blutdruck �Hypotension
Antihypo-tonikum oder Sturz � mit allen Konsequenzen
Erfurt, 1.6.2016
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17Erfurt, 1.6.2016
Alarm: Stürze und Kognition
• Senioren mindestens einmal pro Jahr nach Sturzereignissen fragen
• Kognition überprüfen
• Ggf. testen: timed up and go; Uhrentest, geriatrisches Assessment
• Neue „Krankheiten“ oder unerwünschte Wirkungen?
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18
Kriterien für Potentiell Inadäquate Medikation ( PIM)
• Arzneistoffe oder Arzneistoffklassen, die generell bei Älteren vermieden werden sollten aufgrund mangelnder Wirksamkeit, eines hohen UAW-Risikos oder des Vorhandenseins sicherer Alternativen
• Arzneimittel, die allgemein bei älteren Patienten geeignet sind, aber bei bestimmten Erkrankungen vermieden werden sollten
• Bestimmte Dosierungen, die im Alter vermieden werden sollten
Erfurt, 1.6.2016
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19
Kriterien für Potentiell Inadäquate Medikation ( PIM)
• Arzneistoffe oder Arzneistoffklassen, die generell bei Älteren vermieden werden sollten aufgrund mangelnder Wirksamkeit, eines hohen UAW-Risikos oder des Vorhandenseins sicherer Alternativen
• Arzneimittel, die allgemein bei älteren Patienten geeignet sind, aber bei bestimmten Erkrankungen vermieden werden sollten
• Bestimmte Dosierungen, die im Alter vermieden werden sollten
- Anticholinergika, z.B. einige Urologika, trizyklische Antidepressiva
- Fall-risk increasing drugs z.B. schnell-wirksames Nifedipin,Doxazosin- Langwirkende Benzodiazepine
- Verschiedene NSARz.B. Indometacin
Erfurt, 1.6.2016
Kognition
Sturzgefahr
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20
Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung
Erfurt, 1.6.2016
Anticholinerge Wirkstoffe Alternative
Amitriptylin, Doxepin, Clomipramin
Amitriptylin sehr niedrig dosieren, ggf. Nortriptylinoder SSRI
Oxybutynin (nichtretardiert und retardiert), Tolterodin(nichtretardiert)
Trospium, nicht-medikamentöse Therapien, ggf. Darifenacin
Hydroxyzin, Clemastin,Chlorphenamin,Dimetinden, Doxylamin
Cetirizin bzw. als Sedativa niedrig dosiert Z-Substanzen (z.B. Zolpidem)
Dimenhydrinat Domperidon, ggf. MCP
Levomepromazin, Thioridazin
Melperon, Pipamperon
Holt et al, Deutsch Ärztebl 2010
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21
Verordnung von PRISCUS-PIM – Zusammenhang mit stationären Aufnahmen (AOK BW)
Erfurt, 1.6.2016
Endres et al, PLOSone 2015
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22Erfurt, 1.6.2016
Fit f OR The Aged (FORTA)
A B C D
Nutzen im Alter belegt, vorzugsweise RCT
Nachgewiesene Wirksamkeit, aber z.B. erhöhte Risiken im Alter
Ungünstiges Nutzen/Risiko-Verhältnis; bei Multimedikation am ehesten verzichtbar
Arzneistoffe, die man fast immer vermeiden sollte, da Kategorie C + geeignete Alternativen vorhanden
ACE-Hemmer + langwirkende Kalziumantago-nisten bei Hypertonie; Statine
Diuretika oder Betablocker bei Hypertonie
Digoxin und Spironolacton bei Herzinsuffizienz; Amiodaron bei VHF
Langwirkende Benzodiazepine; viele Arzneistoffe der Beers-Liste
Kuhn-Thiel et al. Drugs Aging 2013
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23
Evidenz für den Nutzen von Urologika bei älteren Menschen (LUTS-FORTA)
Wirkstoffklasse Arzneimittel Bewertung
5alpha-Reduktase-Hemmer Dutasterid, Finasterid B
Alpha1-Blocker Alfuzosin, Doxazosin, Terazosin
C
Silodosin, Tamsulosin B
Antimuskarinergika Fesoterodin B
Trospium C/B
Darifencin, Tolterodin,Solifenacin, Oxybutynin retard
C
Oxybutynin schnellfreisetzend, Propiverin
D
Beta3-Agonist Mirabegron C
PDE-5-Hemmer Tadalafil C
Erfurt, 1.6.2016
Oelke et al, Age Aging 2015
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24Erfurt, 1.6.2016
Polypharmazie in einer deutschen Kohorte zu Hause lebender Senioren
Deutschland-weite getABI-Kohorte (Diehm et al. Circulation 2009), 7-Jahres follow-up
• N = 1937 zu Hause lebendeSeniorInnen (78,2 ± 4,2 Jahre, 53,3 % Frauen)
• Arzneimitteleinnahme: 6,1 ± 3,3 verschiedene Arzneimittel pro Tag
• 426 schwerwiegende und 16kontraindizierte Interaktionen
Szymanski et al., Br J Clin Pharmacol 2010, 70 (Sup pl.1), 30
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25Erfurt, 1.6.2016
Häufigste pharmakodynamische Interaktionen
Arzneimittel 1 Arzneimittel 2 Konsequenz
NSAID ASS bzw. Clopidogrel, Phenprocoumon
GI-Blutungsgefahr
NSAID ACE-Hemmer, Schleifendiuretika
Nierenfunktionsstörung
Amiodaron Herzglykoside, Verapamil
Exzessive Bradykardie, Digoxinintoxikation
ACE-Hemmer Allopurinol Blutbildungsstörung
Elektronischer Interaktionscheck AID Klinik, Prof. Haefeli, Universitätsklinik Heidelberg
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26Erfurt, 1.6.2016
Häufigste pharmakokinetische Interaktionen
Arzneimittel 1 Arzneimittel 2 Konsequenz
MTX NSAID, ASS MTX-Toxizität
Phenprocoumon Amiodaron, Tamoxifen, Cotrim u.a. Antibiotika
Blutungsgefahr
Simvastatin Amiodaron, Clarithromycin, Ca-Antagonisten
z.T. kontraindiziert, z.T. max. 10/20 mg Simvastatin �Myopathiegefahr
Clopidogrel PPI, insbes. Omeprazol, Esomeprazol
Wirkverlust von Clopidogrel
Elektronischer Interaktionscheck AID Klinik, Prof. Haefeli, Universitätsklinik Heidelberg
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27
Unverzichtbare Helferlein - Apps
Erfurt, 1.6.2016
Deutsches Ärzteblatt 2012 Praxis; http://www.aerzteblatt.de/archiv/123170/Medizinsoftware-fuer-die-Kitteltasche-Medikamenten-Apps-Literatur-und-Links
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28Erfurt, 1.6.2016
http://www.mediq.ch/welcome_public
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29Erfurt, 1.6.2016
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30Erfurt, 1.6.2016
Polypharmazie
Ja, wie kam es dazu?
Passt das alles zusammen?
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31Erfurt, 1.6.2016
Leitliniengerechte Therapiebei Hypertonie, Hypercholesterinämie, Diabetes mell itus Typ 2, Asthma, Gonarthrose, Osteoporose
Nach Boyd C et al, JAMA 2005
Zeit Medikation Lebensstil
7.00 Ipratropium, Alendronat Füße checken, aufrecht sitzen, Blutzuckerkontrolle (BZ)
8.00 Ca+Vit.D, Ramipril, HCTZ, Metformin, Glibenclamid, ASS, Naproxen, Pantoprazol
Frühstück: beachte Diabetes, Salzgehalt
12.00 Mittagessen: Diät s.o.
13.00 Ipratropium Nachmittags Gymnastik
17.00 Ipratropium, Metformin, Simvastatin, Naproxen
Abendessen: Diät s.o.
23.00 Ipratropium
Albuterol bei Bedarf
Nur die wenigsten Leitlinienzur Therapie chronischer Erkrankungen
berücksichtigen Multimorbidität!
Nur 10- 20 % der Patienten in klinischen Studien (Basis für Therapieleitlinien) sind
70 Jahre oder älter!
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32
Alter der Patienten in Herzinsuffizienz-Studien
Medianes Alter der Studienpatienten versus Würzburger Herzinsuffizienz-Register
Erfurt, 1.6.2016
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33
Wie viele Patienten mit Herzinsuffizienz hätten die Einschlusskriterien sog. „Landmark trials“ erfüllt?
Hätten die Einschluss-kriterien erfüllt
SOLVD RALES MERIT-HF
Anzahl Patienten 3.579 5.158 2.726
% der Kohorte 17 25 13
% der Kohorte mit EF < 40 % 38 55 25
N = 20.388 Patienten, die mit der Diagnose Herzinsuffizienz entlassen wurden
� Frauen erfüllten signifikant seltener die Einschlus s-kriterien für eine der drei Studien (p < 0,0001)
� Je älter die Patienten sind, desto geringer die Wahrscheinlichkeit, die Einschlusskriterien eine de r drei Studien zu erfüllen
Masoudi et al, Amer Heart J 2003Erfurt, 1.6.2016
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34Can Fam Physician 2011Erfurt, 1.6.2016
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35Erfurt, 1.6.2016
www.bpac.org.nz
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36Erfurt, 1.6.2016
Kann man Medikamente absetzen??Kontrollierte Absetzstudien bei Patienten > 65 Jahre
Arzneistoffklasse Ergebnis des Absetzens
Thiazide Bei 51% - 100% der Teilnehmer konnten Diuretika über6 - 52 Wochen abgesetzt werden. Z.T. mehr Knöchelödeme, etwas höherer Blutdruck, Harnsäure und Cholesterin↓ - Risikofaktor: Herzinsuffizienz
Antihypertensiva 20% - 85 % konnten Antihypertensivum absetzen über40 – 260 Wochen. Langsamer BD-↑. 4 Patienten erlitten akute Ereignisse unter Absetzen. In einer anderen Studie hatte Absetz-Kohorte ↓ akute Ereignisse
Psychopharmaka Ausschleichen (Benzo): weniger Stürze, bessere Funktionalität. ↓ Neuroleptika, SSRIs und Carbamazepin: meist Nutzen für Patienten.
Digoxin, Nitrate Digoxin: Gelegentlich VHF. Nitrate: selten Angina pectoris
Iyer et al, Drugs Aging 2008
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37
Kontrolliertes Absetzen: „De-prescribing“
Erfurt, 1.6.2016
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38
Relevante Fragen vor einer Pharmakotherapie bei alten Patienten
• Welche der Beschwerden stehen im Vordergrund – für den Patienten?
- Ist es wirklich nötig zu behandeln?
• Was ist das Behandlungsziel – für beide? - Verbessern sich Lebensqualität, Selbständigkeit, Funktion?
- Bei Primär-/Sekundärprophylaxe: sind die Ziele innerhalb der geschätzten Lebenserwartung relevant und erreichbar?
• Welches der möglichen Medikamente ist am besten geeignet?
• Welche anderen Maßnahmen wären noch sinnvoll (auch Psychotherapie wirkt im Alter)?
• Kann ich Medikamente absetzen?
Erfurt, 1.6.2016
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39Erfurt, 1.6.2016
Pharmakotherapie im Alter –überprüfen & nach dem Therapieziel fragen!
� Gerade bei SeniorInnen immer nach einem Medikationsplan fragen
� Einmal jährlich Medikationscheck � Alles noch indiziert?
� Verträglichkeit?
� Wechselwirkungen?
� OTC-Präparate
� Einmal jährlich Nierenfunktion überprüfen
� Gerinnungshemmer (ASS bis Phenprocoumon) –Blutungsprobleme?
� Neue Symptome – neue Krankheit oder Nebenwirkung?
� Neue Medikamente – Vorsicht!
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40
Bedeutung der sektorenübergreifenden Arzneimittelkommunikation
• Bei 38% der aufgenommenen Patienten zeigten sich ungewollte Abweichungen in der AM-Therapie, bei 15% klinisch relevant (Vira et al., 2006)
• Bei 41 % der entlassenen Patienten zeigten sich ungewollte Abweichungen in der AM-Therapie, bei 9% klinisch relevant (Vira et al., 2006)
• Nach Entlassung wird bei ca. einem Drittel der Patienten die Medikation umgestellt (Himmel et al, 2004)
Erfurt, 1.6.2016
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41Erfurt, 1.6.2016
Aktionsplan AMTS 2010-2012 des BMG
Der Medikationsplan
http://www.akdae.de/AMTS/Medikationsplan/index.html
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42
Medikationsplan - Modellregion Erfurt
HELIOS Klinikum�17 Kliniken�26 Stationen
Arztpraxen�12 Hausärzte�8 Internisten
3 Allgemeinmediziner1 Praktischer Arzt
Apotheken�15 Stück�2 Landapotheken
2 Center-Apotheken11 weitere Stadtapotheken
Erfurt, 1.6.2016
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43Erfurt, 1.6.2016www.helios-kliniken.de
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