Hered. motor. + sensorische Neuropathien (HMSN)
- HMSN CMT
- klinische Aspekte
- (humane) Genetik
- genetische Heterogenität
↔ Pleiotropie
periphere Neuropathien
• 2% der Bevölkerung, >55 J: 8%
• häufige Ursachen: Diabetes mellitus, tox. Substanzen (Alkohol !), system. Erkrankungen, Tumore, Infektionen
• erbliche Formen, Inzidenz 1:2500
schnelle motorische Fasern:NLG N. medianus bis >100m/s
< 38 m/s CMT1 / HMSNI> 38 m/s CMT2 / HMSNII
Strecker
Beuger
Rückenmark
sensorischesNeuron
Interneuron
Motoneuron
Rezeptor (Muskel)
Reflexbogen / NervenLeitGeschwindigkeit
HMSN ↔ CMT(M. Charcot-Marie-Tooth)
Nervenleitgeschwindigkeit, demyel.; ad
CMT1: CMT1A, CMT1B...
HMSNI: HMSNIA, HMSNIB...
Nervenleitgeschwindigkeit, axonal; ad, ar
CMT2 (HMSNII)
() Nervenleitgeschwindigkeit
CMTdi – dominant intermediär; ad
CMTX
CMT4, demyelinisierend ar
Lisa B. (7 J.)
Anamnese: seit 2. Lj. Zehengang, Stolpern, Falltendenz, leicht ermüdbar, Schmerzen
Unterschenkel-Muskeln (Atrophie), pes cavus, Fußstreckerschwäche, Fersengang, Fußreflexe, Berührungssinn + Schmerzen
Labor: -
Neurographie: motor. + sensible NLG
CMT / HMSN
Erbkrankheiten peripherer NervenManifestation: 1.-3. Dekademeist autosomal dominant Vererbung (1:2500)
motor, sensor. + vegetative Defizienzen; distal; symmetrisch; variabel
Sensibilität , Parästhesien, SchmerzenMuskelschwäche, Paresen
atroph. Waden, Storchenbeine matchstick legs
Fußdeformitäten, pes cavus Gehstörungen, Steppergang
DD: Diabetes mellit., C2H5OH, Intox. (Pb, Arsen, Insektizide), Infektionen (Borreliose), Inflammation, Tumor etc.
Myelinscheide + Axon
Shy 2004
PMP22
Schwann Zelle
MTRM
Lamin A/C
EGR2
NDR1
LITAF
kompaktes Myelin
Mikrovilli
GDAP1
Basallamina
kompaktes Myelinunkompaktes
Myelin Zytoskelett Basallamina
Basallamina
DystroglycanLaminin-2
PeriaxinSchmidt-Lanterman-
Inzisurphosphoryliert
hypophosphoryliert
synaptische Vesikel
Mikrotubuli
Kinesin KIF1B
RAB7-GTP Bindung
Cx32 DRP2
MPZ
PMP22-Gen, Protein-Modell
intrazellulär
extrazellulär
HNPP CMT1/DSS
nonsensemissenseDeletion
Spleißen
PMP22-Mutationen
Li 2013
Gen-Struktur- Exon 1a: Schwann-Zellen- Exon 2a: nicht-neuronale
Zellen
COOHNH2
MLPAMultiplex Ligation Probe Amplification
A
B
A: DeletionB: Kontrolle
reverse Primer
3‘ genomische Ziel-DNA 5‘
vorwärts Primer
hybridisieren
ligieren
PCR
Kapillarelektrophorese
Ligation
Form Gen Expression Neuropathie Typ Vererbung NLGCMT1A PMP22 Schwann Zelle demyelinisierend dominant
CMT1B MPZ Schwann Zelle demyelinisierend dominant
CMT1C LITAF Schwann Zelle demyelinisierend dominant
CMT1D EGR2 Schwann Zelle demyelinisierend dominant
CMT1E PMP22 Schwann Zelle demyelinisierend dominant
CMT1F NEFL Schwann Zelle demyelinisierend dominant
CMTX1 GJB1 Schwann Zelle demyelinisierend (dominant) ()
CMTX2-3 ? Schwann Zelle demyelinisierend X rezessiv ()
CMTX4 AIFM1 Schwann Zelle demyelinisierend X rezessiv ()
CMTX5 PRPS1 Schwann Zelle demyelinisierend X rezessiv ()
CMTX6 PDK3 Schwann Zelle demyelinisierend X dominant ()
HNPP PMP22 Schwann Zelle demyelinisierend dominant entrapment
CMT2A1/2 KIF1B/MFN2 Neuron axonal dominant
CMT2B RAB7 Neuron axonal dominant
CMT2B1 LMNA Neuron axonal rezessiv
CMT2B2 MED25 Neuron axonal rezessiv
CMT2C TRPV4 Neuron axonal rominant
CMT2D GARS Neuron axonal dominant
CMT2E NEFL Neuron axonal dominant
CMT2F HSPB1 Neuron axonal rezessiv
CMT2G LRSAM1 Neuron axonal rezessiv
CMT2H/-2K GDAP1 Neuron axonal rezessiv
CMT2I MPZ Neuron axonal dominant/intermed.
CMT2J MPZ Neuron axonal dominant
CMT2L HSPB8 Neuron axonal dominant
CMT2M DNM2 Neuron axonal dominant/intermed.
CMT2N AARS Neuron axonal dominant
CMT2O DYNC1H1 Neuron axonal dominant
CMT2P LRSAM1 Neuron axonal rezessiv
CMT2Q DHTKD1 Neuron axonal dominant
CMT2R TRIM2 Neuron axonal rezessiv
CMT2S IGHMB2 Neuron axonal rezessiv
CMT2T DNAJB2 Neuron axonal rezessiv
CMT2U MARS Neuron axonal dominant
CMT2V NAGLU Neuron axonal dominant
CMT2W HARS Neuron axonal dominant
CMT2X SPG11 Neuron axonal dominant
CMT2Y VCG Neuron axonal dominant
CMT2Z MORC2 Neuron axonal dominant
CMT4A GDAP1 Schwann Zelle demyelinisierend rezessiv
CMT4B1 MTMR2 Schwann Zelle demyelinisierend rezessiv
CMT4B2 SBF2 Schwann Zelle demyelinisierend rezessiv
CMT4C SH3ZC2 Schwann Zelle demyelinisierend rezessiv
CMT4D NDRG1 Schwann Zelle demyelinisierend rezessiv
CMT4E EGR2 Schwann Zelle cong. hypomyel. rezessiv
CMT4F PRX Schwann Zelle demyelinisierend rezessiv
CMT4G (Russe) HK1 Schwann Zelle demyelinisierend rezessiv
CMT4H FGD4 Schwann Zelle demyelinisierend rezessiv
CMT4J FIG4 Schwann Zelle demyelinisierend rezessiv
CMT4K SURF1 Schwann Zelle demyelinisierend rezessiv
CMTdiA ? Schwann Zelle intermediär dominant ()
CMTdiB DNM2 Schwann Zelle intermediär dominant ()
CMTdiC YARS Schwann Zelle intermediär dominant ()
CMTdiD MPZ Schwann Zelle intermediär dominant ()
CMTdiE INF2 Schwann Zelle intermediär dominant ()
CMTdiF GNB4 Schwann Zelle intermediär dominant ()
DSS – HMSN3 PMP22 Schwann Zelle demyelinisierend dominant
DSS – HMSN3 MPZ Schwann Zelle demyelinisierend dominant
DSS – HMSN3 PRX Schwann Zelle demyelinisierend dominant/rezessiv
DSS – HMSN3 EGR2 Schwann Zelle demyelinisierend dominant
hereditäre Neuropathien
dominante, demyelinisier.Neuropathien
axonale Neuropathien
demyelinisierende Neuropathien
Déjérine-SottasSyndrom
akt. 7.11.‘17
dominant intermediäreNeuropathien
CMT2CC NEFH
CMT-Phänotypen
+Gene
demyelinisier. CMT
axonale CMT
CMT1ad
CMT4ar
CMT2ar
CMT2ad
HSAN HMSN V HMSN VI dhMN
CMTX diCMT
dhMN, distale hereditäre MotoneuropathienHSAN, hered. sens. autonome Neuropathie HMSN V, hereditäre spastische ParaplegieHMSNVI, HMSN mit Opticus-Atrophie
Fall OS
• Cousin / Cousine 1.° (Türkei)
• 3j. Pat., Fieberepisoden, Neigung zu Verletzung / Selbstverstümmelung, chron. Hautulcera, schwitzt nicht, Entwicklungsverzögerung
• 2 Cousinen ebenfalls betroffen, Eltern jeweils blutsverwandt
⇨ CIPA (congenital insensitivity to pain with anhidrosis) = hereditäre sensorische und autonome Neuropathie HSAN IV
• autosomal-rezessiv, Mutationen NTRK1
• 35 Familien
Tiermodelle
• CMT Mausmodelle
Trembler mouse (verschiedene Stämme)
PMP22-transgene Mäuse
• CMT Ratte
transgene Ratte
Therapieansätze in Tiermodellen
• ProgesteronantagonistenProgesteron: PMP22-, MPZ-, P0-
Transkription in Schwann-Zellen
• Ascorbinsäure (Vitamin C)Vitamin C erforderlich für Myelinisierung
(Kollagensynthese der Extrazellulärmatrix)
spezifisches klinisches Erscheinungsbild
• frühe Störung des episodischen Gedächtnis (milde cognitive Störung) mit- veränderter Gedächtnisleistung über 6 Monate und länger- amnestischem Syndrom vom Hippocampus Typ
in-vivo Evidenz (eine der nachfolgenden)- Liquor: Aβ1–42 ↓, T-tau / P-tau ↑- Tracer-Retention im Amyloid-PET- Mutation PSEN1, PSEN2, APP
AusschlusskriterienAnamnese
- plötzlicher Beginn- frühe Symptome: Gangstörungen, Krämpfe, starke Verhaltensänderungen
Klinik- neurologischer Fokus- frühe extrapyramidale Zeichen- frühe Halluzinationen- cognitive Fluktuation
andere Gründe- non-AD Demenz- schwere Depression- cerebrovaskuläre Erkrankungen- Intoxikationen, Entzündungen, metabolische Erkrankungen- MRI FLAIR oder T2 Signalveränderungen im medialen Temporallappen (Infektion / Gefäß-Ursachen)
Lancet Neurol. 2014:614-629. IWG-2 criteria
Diagnose-Kriterien: M. Alzheimer
M. Alzheimer
neurodegenerative Erkrankung fortschreitende Hirnatrophie
Demenz: progressiver intellektueller AbbauGedächtnisstörungenWortfindungsstörungen Desorientiertheit (Zeit, Ort, Person)Wesensveränderung
Ausschlussdiagnose, keine simplen (Labor-)Marker
M. Alzheimer >50% der Demenzen>65J. >4% (>90J. 22%)30% familiäre Häufung2001: 24 Mio; 2021: 48 Mio
Epidemiologie
Symptome/Verlauf
neuropsychiatrische AusfälleAphasie, Alexie, Apraxie,Agnosie, sprachliche + motorische Stereotypien
Bettlägerigkeit Tod
Diagnostik neuropsychiatr. Tests, CT, NMR, PET (diffuse Hirnatrophie)
DD: vaskulär, infektiös, toxisch,metabolisch
„Syndrome“
„sekund. Formen“HuntingtonSCA17ParkinsonALS
„gefäßbedingt“
„Alzheimer“
„Lewy body“
„Parkinson mit Demenz“
„M. Pick“
„Prionen“Creutzfeld-Jacob
Alzheimer
Alzheimer-Demenz Spätform >65J.Frühform <65J.
monogen: autos. dominant, Penetranz
zu 70% genetisch bedingt
multifaktoriell:sporadisch / famil. Häufung (<80%)
selten!
häufig!
M. Alzheimer: autosomal dominant
Gen Chromosom % Fälle Manifest.
APP* 21 <1 55J.
Presenilin1 14 5-10 45J.
Presenilin2 1 5-20 55J.
*Amyloid-Precursor-Protein
3 Gene: 30-50% autosomal dom. Fälle; 5% aller Fälle
Phänotyp Gen / Locus Chromosom
M. Alzheimer 1, familiär APP 21q21.3
M. Alzheimer 2, APOE*4 assoziiert APOE 19
M. Alzheimer 3 PSEN1 14q
M. Alzheimer 4 PSEN2 1q31
M. Alzheimer 5 AD5 12p11.23-q13.12
M. Alzheimer 6 AD6 10q24
M. Alzheimer 7 AD7 10p13
M. Alzheimer 8 AD8 20p
M. Alzheimer 9, spät, ABCA7 assoziiert AD9 19p13.2
M. Alzheimer 10 AD10 7q36
M. Alzheimer 11 AD11 9q22
M. Alzheimer 12 AD12 18p12-q22
M. Alzheimer 13 AD13 1q21
M. Alzheimer 14 AD14 1q25
M. Alzheimer 15 AD15 3q22-q24
M. Alzheimer 16 AD16 Xq21.3
M. Alzheimer 17 AD17 6p21.2
M. Alzheimer 18, ADAM10 assoziiert AD18 15q21.3
M. Alzheimer 19 PLD3 19q13.2
M. Alzheimer, spät, Suszeptibilität NOS3, PLAU 7q36.1, 10q22.2
M. Alzheimer, Suszeptibilität HFE, PACIP1, SORL1, A2M,
BLMH, MPO, ACE, LRP1, TF
VEGF, ABCA2, TNF, APBB2
M. Alzheimer, Suszeptibilität
M. Alzheimer, Suszeptibilität
M. Alzheimer, Suszeptibilität mitochondriale Mutationen
SynopseAlzheimer- Genetik
aktualisiert 7.11.‘17
M. Alzheimer: Therapie Cholinesterase-Inhibit. (Donezipil…)
NMDA-Rezeptorantagonist (Memantine)
symptomatisch
bei neuropsych.Symptomen
atypische Antipsychotika (Risperidone…)
Antidepressiva (Citalopram)
Antikonvulsiva
AD-modifiz.Behandlung
ImmuntherapieSecretase-InhibitorKupfer-/Zink-ModulatorTau-AggregationsinhibitorGSK3-Inhibitor
Alzheimernormal
Ventrikel
SulcusSulcus
Gyrus
SulcusSulcus
Gyrus
Sprache
Gedächt-nisGedächt-
nis
Sprache
M. Alzheimer
Plaques/Neurofibrillenbündel bei M. Alzheimer
Plaques: ß-Amyloid + Apo-E +
weitere Komponenten
Plaques
normales Neuron
Fibrillen-bündel
Aβ, senile Plaques, Symptome
Nature 537: 36, 2016
Aß42
MonomereAß42
OligomereAß42
Fibrillen+Plaques
Tau-Aggregate+Bündel
Entzünd.-Reaktion
Entzünd.-Reaktion
Synapsen- + Neuronenverlust
Kognition ↓Gebrechen
Aducanumab
Jonsson, T. et al. Nature 488, 96 (2012)
Ala → Thr: protektivAla → Val: kausal
Amyloid Precursor Protein ß-Sekretase Aß-Peptid γ-Sekretase
Amyloid-Vorläufer Protein
APP-Promoter-Variationen
• genetische Varianten: APP-Expression
• APP-Expression Manifestationsalter
• APP-Promotormutationen: APP-Expression, Effekte wie APP-Duplikation
Theuns et al. 2006
Apolipoprotein E, ApoE
Beitrag bei 30-50% (LOAD)
Allelfrequenz LOADApoE3 77%ApoE4 15% 42% (Risiko)ApoE2 8% 3% (Schutz)
Genotyp Odds ratio Genotyp Odds ratioE3/E3 1 E2/E4 2,6E2/E3 0,6 E3/E4 3,2E2/E2 0,6 E4/E4 14,9
Anteil Gesunder / ApoE-Status
Grosman et al., EPMA J, 2010
Erkrankungsbeginn in J.
An
teil
Ges
un
der
2/3
2/43/3
3/4
4/4
Nature 2013;500:45 Integrative genomics identifies APOE ε4 effectors in Alzheimer's disease
Late onset Alzheimer disease (LOAD): Einflussfaktoren
Eisenstein - Nature 475:820, 2011
genetische Risikofaktoren für M. Alzheimermehrere pathogenetisch relevante Gene sind an verschiedenen Stoffwechselwegen beteiligt → komplex
Fett-transport
Entzündung
Immunantwort
Endozytose
Cholesterin-Metabolismus
Synapse
M. Alzheimer
Alzheimer-Gene Alzheimer-Risikogene
APP, PSEN1, PSEN2 APOE, CLU, PICALM, SORL1…
Frühform Spätform
dom. + rez. Mutationenregulator. Mutationen
Polymorphismenseltene VariantenCNVsstruktur. Variationen
neurodegener. RisikogenePGRN …
Epigenomik+ Umwelt