PATOLOGIJA
HEMATOPOETSKOG I
LIMFORETIKULARNOG SISTEMA
HEMATOLOGIJA proučava
• Hematopoezu
• Limforetikularni sistem:
Limfne noduse, slezinu i timus
Periferno limfoidno tkivo:
BALT, GALT, SALT
• Bolesti:
Funkcionalni poremećaji
smanjena i pojačana funkcija i
Malignitete
KRV
Je visoko specijalizovano tečno vezivno tkivo
Sastoji se od plazme i ćelijskih elemenata:
Eritrocita, trombocita i leukocita
FUNKCIJA KRVI
1. Snabdevanje kiseonikom
2. Hranljivim materijama
(glikoza, aminokiseline, masne kiseline)
3. Uklanjanje raspadnih metaboličkih produkata
(uree i mokraćne kiseline) i CO2
4. Imunološka funkcija
cirkulišući limfociti i detekcija stranih Ag
5. Koagulacija: samostalna reparacija
6. Signalna funkcija: transport hormona
7. Regulacija telesne pH i temperature
8. Hidraulična funkcija
ANATOMIJA HUMANE KRVI
Formirani elementi
uglavnom eritrociti 45%
Plazma 55%
Hematokrit:
procenat volumena krvi
koje zauzimaju eritrociti
pH krvi je 7,35-7,45
Acido - baznu ravnotežu krvi
održavaju pluća i bubrezi
7% telesne mase,
5 litara čini krv
2,7-3 litra plazme
ERITROCITI (96%)
Ne sadrže jedro i organele
LIMFOCITI (3%)
Deo su imunog sistema
razaraju i uklanjaju
aberantne ćelije, debri,
infektivne patogene i
strane supstance
TROMBOCITI (1%)
Odgovorni za koagulaciju
formiranje fibrina i ugruška
PLAZMA
92% vode i 8% proteina
(serumski albumini, proteini,
faktori koagulacije,
Imunoglobulini,
hormoni, elektroliti)
SERUM
Plazma bez faktora koagulacije
FIZIOLOGIJA KRVI:
Ćelijski elementi se produkuju u
koštanoj srži procesom hematopoeze
Proteinska komponenta
koagulacioni faktori u jetri
Hormoni u endokrinim žlezdama
Degradacija krvi obavlja se u
slezini i Kupferovim ćelijama jetre
Eritrociti žive u krvi 120 dana
Neutrofili 4 dana
TRANSPORT KISEONIKA
• U arterijskoj krvi 98,5% O2
hemijski vezan za Hb
• U arteriolama i kapilarima
O2 se oslobadja u tkiva
• Venska krv nosi deoksigenisanu krv
sa 72% O2 vezanog za Hb
• U naporu saturacija O2 pada na 15%
• Ubrzano disanje kompenzuje unos O2
• Opasnost kod ležećih bolesnika
• 50% saturacije Hb O2 se toleriše a
• 30% je opasno po život
• Fetus prima O2 preko placente i
saturacija O2 je oko 20%
• Fetus produkuje FHb
koji jače ekstrahuje O2
TRANSPORT CO2
Iz tkiva izlazi u kapilare na
venskom delu cirkulacije
• Deo se rastvori i krvi
• CO2 ima veći afinitet za
Hb i tako ga redukuje
• Veže za Hb – karbamino
TERMOREGULACIJA
1. Krv transportuje toplotu kroz telo
2. Ubrzanje cirkulacije greje
površinu tela i odaje višak toplote
1. Usporenje cirkulacije konzervira toplotu
BOJA
Oksigenisana krv je crvena
zbog oksidacije Fe u Hb
Deoksigenisana je tamnija
Kod kraba je krv plava zbog
visoke koncentracije Cu u hemocijanu
KOŠTANA SRŽ
Meko tkivo u meduli kosti
Kod odraslih 2,6kg
Crvena - hematopoetska i
Žuta - masna
Na rodjenju 100% medule
ispunjava crvena srž
Obe su bogato vaskularizovane
sa dosta kapilara
Hematopoeza je smeštena u
pljosnatim kostima,
lobanja, rebra, pršljenovi,
proksimalni okrajci dugih kostiju
Nakon iskrvarenja
žuta prelazi u crvenu srž
STEM ĆELIJE KOŠTANE SRŽI
Hematopoetske: eritrociti, leukociti i trombociti
Mezenhimne: osteoblasti, hondroblasti, miociti...
Multipotentna stem ćelija
Zajednički mieloidni progenitor Zajednički limfoidni progenitor
Megakariocit
Trombociti
Eritrociti Mastociti Mieloblasti
BaNe Eo Mo
Makrofagi
NK
Veliki granulirani
limfocitp
Mali ly
T ly B ly
Plazma ćelije
ETIOLOGIJA BOLESTI HEMATOPOEZE ?
1. Hemikalije
2. Zračenje, hemioterapija ubijaju
brzo deleće ćelije hematopoeze
Radiaciona bolest – pancitopenije
3. Infekcije: prolaznu i trajnu destrukciju i
smanjenja produkcije ćelija
4. Virusi
5. Nasledne mutacije – predispozicija
Maligna transformacija stem ćelije hematopoeze
Dovodi do hiperprodikcije jednog klona ćelija i
potiskivanja normalne hematopoeze
DIJAGNOSTIKA BOLESTI HEMATOPOEZE
• Analiza razmaza periferne krvi
• Mielogram - citološki razmaz procentiranje
• Biopsija koštane srži - oss illum
• Histološka analiza
LEUKEMIJA
Kancer krvi i hematopoeze
Abnormalna proliferacija
hematopoetskih ćelija
Najčešće leukocita
funkcionalno abnormalni
SIMPTOMI
Hiperprodukcija abnormalnog klona hematopoetske ćelije
Potiskuje normalne hematopoeze i dovodi do destrukcije
Trombocitopenija - poremećaj koagulacije i krvarenje
Neutropenija i limfopenija - sklonost infekcijama
Eritocitopenija - anemija
Ekstramedularna hematopoeza - uvećanje jetre i slezine i lgl
KONSTITUCIONI SIMPTOMI
Temperatura, noćno znojenje,
opšta slabost, malaksalost,
otok gingiva,
Glavobolja, krvarenje i infekcije,
bol kosti i zglobova,
otok tonzila, lgl, jetre i slezine
LEUKEMIJA:
Ekstremni broj
jednog klona ćelija
koje su nezrele,
disfunkcionalne,
potiskuju hematopoezu,
cirkulišu u krvi
ALEUKEMIJA:
Normalan ili smanjen
broj ćelija
u perifernoj krvi jer
maligne ćelije radije
ostaju u meduli i
potiskuju hematopoezu
PODELA LEUKEMIJA
Različita
KLINIČKA:
AKUTNA I HRONIČNA
AKUTNA:
Brza proliferacija
Nezrelih ćelija blasta
Brzo pune medulu i
Potiskuju hematopoezu
Kod dece i mladjih:
Limfoblastna
Kod starijih:
Mieloblastna
Brza terapija za
eliminaciju blasta
Nelečeni brzo umiru
HRONIČNA:
Ekscesivna proliferacija
Relativno zrelih ćelija
Progresija bolesti
meseci i godine
Češća kod starijih
Terapija simptomatska
PODELA PREMA
TIPU ABNORMALNIH ĆELIJA
• Limfoidna
Bolest limfopoeze
(limfocita i plazma ćelija)
• Mieloidna
Bolest mielo monocitne loze
(neutrofili, eozinofili,
bazofili, monociti)
PREVALENCA
Akutna limfoblastna ALL:
deca i stariji od 65 god.
Akutna mielogena nelimfocitna AML:
češća kod odraslih
Hronična limfocitna CLL:
nikada kod dece, stariji od 55 god.
Hronična mielogena CML:
uglavnom odrasli, retko deca
Odrasli: AML, CLL, CML
Deca: ALL
Eritroleukemija
Trombocitna leukemija
Mielodisplazije
HEMATOPOETSKA STEM ĆELIJSKA TRANSPLANTACIJA
1950 - 1970 E. Donall Thomas dobio Nobelovu nagradu
Indikacije
Životno ugroženi pacijenti leukemijom
Kod visoko dozne Ht drugih maligniteta
• Urodjene imunodeficijencije
• Aplastična anemija
• Maligni germinativni tumori testisa mladih
Prva uspešna transplantacija kostne srži kod ljudi
Prof Žorž Mate u Bolnici „Madam Kiri“ u
Francuskoj 11. Novembra 1958.g.
Šest naučnika
Institutua za nuklearne nauke Vinča
Imalo je nuklearnu nesreću
15. oktobra 1958. g.
Jedan naučnik nije preživeo transplantaciju
Nije se znalo za tipizaciju tkiva
Danas je živ jedan naučnik ima 77g i zdrav je
Uslov da se prethodno hemoterapijom i zračenjem
uništi obolela hematopoeza primaoca i dovede do aplazija
TRANSPLANTACIJA KOŠTANE SRŽI
Autologna
Alogena
Heterologna
Izolacija stem ćelije iz
periferne krvi ili
aspirata medule
Uzgajanje u kulturi tkiva
Separacija
Infuzija primaocu
Cirkulacijom putuju do
medule gde im je
homing tkivo
Razmnožavaju se
Diferenciraju
Sazrevaju
SAKUPLJANJE STEM ĆELIJA
Alogena
Davalac je druga osoba
srodnik ili ne
Slična po tkivnim Ag
(HLA fenotipu)
Nakon transplantacije
Imunosupresivna terapija
Za prevenciju GVHD
Autologna
Izolacija SĆ bolesnika
Vraćanje nakon završetka
agresivne terapije
koja dovodi do aplazije medule
Povoljna mali rizik od GVHD
Tip donora
SELEKCIJA DONORA
HLA - MHC Major Histocompatibility complex
HLA fenotipizacija
Sličnost tkiva donora i recipijenta
Prevenciju odbacivanja transplantata i GVHD
HLA dve kategorije
Tip 1 (HLA-A, HLA-B, HLA-C)
Tip 2 (HLA-DR I HLA-DQB1)
Stepen neslaganja
povećava rizik odbacivanja i GVHD
IZVOR STEM ĆELIJA
Koštana srž
Periferna krv
Umbilikalna krv
novorodjenčeta
bogata stem ćelijama
ČUVANJE STEM ĆELIJA
Kriopreservacija
-1960C u tečnom azotu
kod autologne jer se čeka
završetak terapije
Kod alogene se izbegava
zbog oštećenja
smrzavanjem ćelija
TRANSPLANTIRANJE STEM ĆELIJA
Intravenska infuzija preko katetera
SĆ kratko cirkulišu u krvi pa
Naseljavaju koštanu srž
Počinju da se dele i
Sazrevaju
Posle nekoliko nedelja
uspostavlja se
normalna hematopoeza
donora i imuni sistem
PLASTIČNOST STEM ĆELIJE
Repopulišu i jetru, srce, mišiće
Po potrebi se transformišu u
Tkivno specifične ćelije organa
Rekonstruišu defekt tkiva
KOMPLIKACIJE TRANSPLANTACIJE
Mortalitet 10% zbog
1. Sepse
2. GVHD
3. Veno okluzivne bolesti
4. Toksičnost terapije
GRAFT VERSUS HOST DISEASE (GVHD)
Inflamatorno oboljenje
nakon alogene transplantacije
Atak donorovih imunih ćelija
na tkivo primaoca
Jer ga prepoznaju kao strano
AKUTNI GVHD
Nastaje u okviru
3 meseca
od transplantacije
Inflamacija pogadja
kožu, creva, jetru
Terapija prednisolon
HRONIČNI GVHD
Komplikacija alogene transplantacije
Inflamacija i fibroziranje tkiva slično
sklerodermi i autoimunim bolestima
Terapija je prolongirana imunosupresija
UZROK GVHD
Reakcija T limfocita donora
prepoznaju domaćinov
MHC u tkivu
reaguju na njegove
ćelije kao strane
LIMFNI NODUSI
Deo limfatičkog sistema
Žlezda je pogrešan naziv
jer ne sekretuju
FUNKCIJA
Filter sa mrežom
vezivnog tkiva u njemu
Skuplja bakterije i viruse
koje razaraju limfociti i
fagocituje histiocitima
Kod infekcije se
razmnožavaju patogeni ali i
limfociti pa se LgL uvećavaju
STRUKTURA
Kapsula sa trabekulama
Tanka retikulinska mreža
Konkavna strana se zove hilus
gde ulaze i izlaze arterija i vena
Parenhim: korteks i medulu
KORTEKS
Subkapsularne sinuse
Spoljašnji i unutrašnji korteks
Spoljašnji B noduli
Unutrašnji parakorteks T limfociti
difuzno rasporedjeni
MEDULA
Sinuse u koje se uliva limfa iz nodusa
Odlazi u eferentne limfatike
Sadrži fiksne makrofage
Izmedju sinusa su
trake limfocita i plazma ćelija
OBLIK I VELIČINA
Pasulja od nekoliko mm do 1 - 2cm
uvećavaju se kod infekcije i tumora
DISTRIBUCIJA LIMFNIH NODUSA
Kod ljudi je regionalna
u grupama
Ukupno 500 - 600 nodusa
FUNKCIJE B LIMFOCITA
HUMORALNI IMUNI ODGOVOR
Svakog dana telo produkuje
milione različitih B ćelija koje
cirkulišu kroz krv i limfu
Oni ne produkuju At
dok se ne aktiviraju
Svaka B ćelija ima
jedinstvene receptore na
površini koji vezuju
jedan poseban Ag
Receptori su Ig vezani za
ćelijsku membranu
Kada jednom prepozna Ag
B ćelija sazreva i
Produkuje plazma ćeliju
Koje sekretuju imunoglobuline At
i produkuje
Memorijske B limfocite koji se
aktiviraju pri ponovnom
susretu sa istim Ag
PREPOZNAVANJE Ag
Razlika B i T limfocita je
kako prepoznaju Ag
B ćelije prepoznaju Ag u
solubilnom obliku
nativne u krvi i limfi
T limfociti prepoznaju Ag u
preradjenoj formi i vezan za
Antigen prezentujuće ćelije i
MHC molekul - T ćelijski receptor
PARTNERSKE ĆELIJE
ANTIGEN PREZENTUJUĆE ĆELIJE i
DENDRITIČNE ĆELIJE
Mikrofagi
Razlažu strane proteine do
nivoa dela proteina koji
se prepoznaje kao Ag i
omogućavaju
Imunokompetentnim ćelijama
da ih prepoznaju
Folikulodendritične – u germinativnom centru
Interdigitating – u parakorteksu
Langerhansove – u koži
HISTIOCITI
Ćelije imunog sistema
poreklom iz koštane srži od
Usmerene progenitorske stem ćelije
mielo-monocitne loze
Zreli monociti ulaze u perifernu krv
Cirkulišu kroz organe
gde se zaustavljaju i
Transformišu u histiocite
Deo su
mononuklearno fagocitnog sistema
Osnovna funkcija
Fagocitoza sa enzimima lizozoma
• Stranog materijala i
• Ćelija
Ovom sistemu pripadaju
dendritične ćelije i APĆ
Sazrevaju kada iz cirkulacije
dodju u ciljna tkiva
• Epitelna tkiva
• Limfne noduse
• Slezinu
• Timus
TUMORI LIMFORETIKULARNOG SISTEMA
LIMFOMI
Non Hodgkin i Hodgkin limfomi
Non Hodgkin limfomi
• B limfomi
• T limfomi
• Histiocitni limfomi
T i B limfomi
Nezrelih ćelija
Zrelih ćelija
HODGKIN LYMPHOMA
1. Nodularni – limfocitna
predominacija
2. Klasični tip:
• Nodularna skleroza
• Mešovita celularnost
• Limfocit rich
• Limfocitna deplecija
Reed Sternberg ćelijeLakunarne ćelije
LIMFOPROLIFERATIVNI POREMEĆAJI
U IMUNODEFICIJENCIJI
Udruženi sa primarnom imunodeficijencijom
Udruženi sa HIV infekcijom
Post transplantacioni
Udruženi sa terapijom Metotreksatom
Regresija nakon terapije
EBV
NEOPLAZME HISTIOCITA I
DENDRITILNIH ĆELIJA
Histiocitni sarkom
Langerhans cell histiocitoza
Langerhans cell sarkom
Interdigitating dendritic cell sarkom-tumor
Folikulo dendritic cell sarkom-tumor
Dendritic cell sarkom, NOS
TRANSPLANTACIJA
DEFINICIJA
Prenošenje i presadjivanje
Čelija, tkiva i organa sa
Jednog mesta na drugo kod
Istog organizma
Autotransplantacija
Sa čoveka na čoveka
Homotransplantacija
Sa jedne na drugu
životinjsku vrstu
Heterotransplantacija
VRSTE TRANSPLANTATA
Slobodni:
Potpuno se odvaja od
organizma i prenosi
Vezani:
Vezan je delom za
okolinu iz koje potiče
Tkiva
Rožnjača
Koža
Kosti
Fascije
Periost
Organi
Creva
Bubreg
Jetra
Srce
Pankreas
TIPOVI TRANSPLANTATA
USLOVI OPSTANKA TRANSPLANTATA
1. Kompatibilnost tkiva - MHC
2. Uspostavljanje vaskularizacije - obostrano
3. Tkivna indukcija – okolnog tkiva primaoca
4. Plastičnost transplantata - viabilnost
5. Uspostavljanje metabolizma transplantata
ODBACIVANJE TRANSPLANTATA
1. Perakutno – tromoza krvnih sudova
2. Akutno – vaskularna insuficijencija
3. Hronično - inflamacija
TRANSPLANTACIONI IMUNITET
Reakcija limfocita primaoca na tkivo davaoca
Destruktivno zapaljenje transplantata
Vaskularna insuficijencija – fibrinoidna nekroza
TERAPIJA ODRŽAVANJA kontinuirana imunosupresija