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#SEOM20
Papel de la adyuvancia. A quién indicar nefrectomía en enfermedad avanzada en 2020.
María José Méndez Vidal Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario Reina Sofía Córdoba
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Employment:
Consultant or Advisory Role: Roche, Sanofi, BMS, Astellas, Pfizer, Janssen, Ipsen, Novartis.
Stock Ownership:
Research Funding:
Speaking: Astellas, Ipsen, Bayer, Pfizer, Janssen, MSD, Astra Zeneca.
Grant support/travel expenses: BMS, Astellas, Roche, Pfizer
Other:
Disclosure Information
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#SEOM20
Papel de la adyuvancia
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#SEOM20
SEER 2005-2011
OS a 7 años: 80% Recaída local aislada: 5% Metástasis: 26%
Rabinovitch RA, et al. J Clin Oncol 1994
• El tratamiento quirúrgico es elección en el carcinoma renal localizado.
• >40% con factores de alto riesgo (alto grado, afectación ganglionar o tumores localmente avanzados) recaerán.
• Ensayos clásicos de adyuvancia con inmunoterapia clásica con citoquinas, radioterapia, hormonoterapia o vacunas no han mostrado beneficio.
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Model
MSK nomogram (Sorbellini 2005)
Estadio patológico
Tamaño Necrosis tumoral
Fuhrman Invasión vascular
Presentación clínica
- RFS a 5 años
SSIG score (Frank 2002)
TNM Tamaño Necrosis tumoral
Grado nuclear
- - CSS a 1, 3, 5, 7 y 10 años
Leibovich score (Leibovich 2003)
TNM Tamaño Necrosis tumoral
Grado nuclear
- - MFS a 1, 3, 5, 7 y 10 años
UISS (Zizman 2002)
TNM Fuhrman - ECOG OS a 1-5 años
Clinical risk predicting models in localized RCC
Rini B, Cancer 2019
Significativa heterogeneidad entre los distintos nomogramas para enfermedad localizada. Usando el mismo estadio y grado, el riesgo de recaída oscila ampliamente.
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Modelos que incorporan expresión génica
Población Metodología (RNA gene expression)
Objetivo principal
Firma HR para DSM
Integración de
nomograma
16 Gene: oncotype (Rini 2015)
946 (cc) 732 genes Tiempo a la recurrencia
Vascular, inmune, crecimiento
celular, inflamación
5.55 Leibovich 2003
ClearCode34 (Brooks 2012)
72/537 (cc) 34 genes Recurrencia, DSM, OS
ccA o ccB 2.9 Leibovich 2003
CCP (Morgan 2018)
565 (cc, papilar, cromófobo)
31 genes DSM Genes de ciclo celular
2.5 Karakiewicz 2007
Rini, Lancet Oncol 2015;16:676; Brooks Eur Urol 2014;66:74; Morgan, Eur Urol 2018;73:763
Genomic signatures predicting models in localized RCC
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Rini. Lancet Oncol 2015;16:676-85
A 16-gene assay to predict recurrence after surgery in localised renal cell carcinoma
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Grupo de riesgo n Tratamiento Evolución: control vs tratº
Pizzocaro, 2001 pT3-3b or pT2-3N1-3 247 IFN OS a 5 años: HR 1.04 (p=.861)
Clark, 2003 pT3—pT4 o N1-3 o M1 resecada 69 HD-IL2 SLE a 2 años: 48 vs 55%, p=.341
Atzpodien, 2005 pT3b—pT4 o N+ o M1 resecada 203 IL2 + IFN OS a 5 años: 76 vs 58%
Messing, 2003 pT3-4ª y/o N+ 283 IFN OS: 7.4 vs 5.1 años (p=0.09)
Passalacqua, 2014
pT1b-pT3, pN0-N3, M0 310 LD-IL2 + IFN SLE a 5 años: HR 0.84 (p=.506)
Wood, 2008 cT1b-cT4, N0, M0; o cualquier T, N1-2M0
818 HSPPC-96 Recurrencia a 1.9 años: 39 vs 37% (HR 0.923, p=.506)
Jocham, 2004 pT2-pT3b, pN0-N3; M0 558 Vacuna autóloga SLE a 5 años: 77 vs 67% (HR 1.58, p=.0204)
Belldegrun, 2013 pT1b-2G3-4N0M=, pT3-4N0M0, pTxN1M0
864 Girentuximab OS 5 años: 78.7 vs 77.9% (HR 0.94)
Estudios con citoquinas o vacunas
Cortesía Lázaro M, BEST GU 2019
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Cortesía Dra Suarez C. ESMO 2019
ASSURE (n=1943)
S-TRAC (n=720)
PROTECT (n=1500)
ATLAS (n=724)
SORCE (n=1711)
Tratamiento Sunitinib o sorafenib 1a
Sunitinib 1a Pazopanib 1a Axitinib 3a Sorafenib 1-3a
Criterios de elegibilidad
pT1N0M0 G3-4 pT2-4N0M0
pTxN+M0
pT3-4N0M0 pTxN+M0
pT2N0M0 G3-4 pT3-4N0M0
pTxN+M0
pT2-4N0M0 pTxN+M0
Intermediate or high risk of
recurrence per Leibovich score
(score 3-11)
DFS No improvement SU: HR 1.02 (p=.08038) SO: HR 0.97 (p=0.7184)
1-2 y improvement
(HR 0.76; p=0.03)
No improvement HR 0.86 (p=0.16)
No improvement HR 0.87
(p=0.3211)
No improvement Sora 1-y: HR 0.94
(p=0.509) Sora 3-y: HR 1.01
(p=0.946)
OS No No No No No
Ensayos de adyuvancia con TKIs en cáncer renal
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Ensayos de adyuvancia con TKIs en cáncer renal
ASSURE S-TRAC
Revisión central CT
NO SI
Células claras 79.1% 99%
ECOG PS 0 81.8% 73,8%
RCC estadio I II 33,4% 0%
Dosis inicio 2 (50 y 37,5) 1 (50mg)
50 mg 4/2 inicio 69,6% 100%
Dosis mínima 25mg 37,5mg
Intensidad dosis Dosis plena 40,2%, reducida 44,5% (3
1ºs ciclos)
88,4%
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Cortesía Dra Suarez C. ESMO 2019
Toxicidad
ASSURE (n=1943)
S-TRAC (n=720)
PROTECT (n=1500)
ATLAS (n=724)
SORCE (n=1711)
Cualquier grado 99.7% 98% 98.6% 83.1%
Grado >3 Sunitinib: 63% Sorafenib: 70%
63% 60% 61.2% 21.6%
Tasa de discontinuación
Sunitinib 34% Sorafenib 30%
28% 35-39% 23%
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The study was designed to observe a 42% improvement in disease-free survival from 25% to 45% at 3 yr Median FU: 30 mo
E2810: fase III aleatorizado, doble ciego
Appleman LJ. ASCO 2019, abs.4502
• Metastatic ccRCC (synchronous/metachronous)
• Resected mets and no evidence of disease on baseline staging scans
• ECOG PS 0-1 • Enrolled within 12 wk of
surgery • No prior systemic tx for
RCC
R* 1:1
PBO 52 wk (N=63)
PAZO 800 mg qd 52 wk (N=66)
Primary endpoint Disease-free survival Secondary endpoints Overall survival Adverse events PROs Laboratory correlates
*Stratification according to disease-free interval (< or >1 yr) and number of resected sites (1 or >1 sites)
CT q3mo
Adyuvancia tras metastasectomía
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Disease free survival Overall survival
Appleman LJ. ASCO 2019, abs.4502
Adyuvancia tras metastasectomía
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Riaz IB. Mayo Clin Proc 2019.
Disease free survival
Overall survival
Metaanálisis tratamiento adyuvante con TKI
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De Almeida; ASCO 2019
No datos de supervivencia global
HR: =.89
DFS
Metaanalisis TKIs en adyuvancia
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DFS low-risk
DFS high risk
Massari. Clinical Genitourinary Cancer. 2019 Apr;17(2):e339–44.
Metaanalisis TKIs en adyuvancia
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IMmotion010 (NCT03024996)
PROSPER (NCT03055013)
KEYNOTE-564 (NCT03142334)
CheckMate 914 (NCT03138512)
RAMPART (03288532)
Atezolizumab Nivolumab Pembrolizumab Nivolumab + ipilimumab
Durvalumab + tremelimumab
Histology Clear-cell ±
sarcomatoid histology
RCC of any histology
Clear-cell ±
sarcomatoid features
Clear-cell ±
sarcomatoid features
Clear cell
Non-clear cell
Dose duration
1 yr
2 doses prior to
surgery and
adjuvant nivolumab for 9 m
1 yr 6 m 6 m
Risk classification
T2 grade 4, T3a
grade 3/4, T3b/c any
grade, T4 any
grade, or TxN+ any grade
Clinical stage ≥ T2
or any N+
pT2, grade 4;
pT3/4, any grade; N+ M0; M1 NED
pT2aN0, grade 3-4; pT2b-T4; N+
Leibovich score 3-11
Primary endpoint
DFS RFS at 5 yrs DFS DFS DFS/OS
Adyuvancia con ICIs estudios en marcha
Chanza N, Curr Treat Option Oncol 2019
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Adyuvancia con ICIs estudios en marcha
Chanza N, Curr Treat Option Oncol 2019
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#SEOM20
Nefrectomía en enfermedad avanzada
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Flanigan RC. N Eng J Med. 2001;345:1655–9
N=241 OS: 11.1 vs 8.1 m OS: 17 vs 7 m
HR 0·54 (95% CI 0·31–0·94)
N=85
Mickisch GH. The Lancet. 2001 Sep 22;358(9286):966–70.
Nefrectomía en enfermedad avanzada: citoquinas
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Hanna N. J Clin Oncol. 2016 Sep 20;34(27):3267–75.
CN 17.1 m No CN 7.7 m HR 0.45 95% CI, 0.40 to 0.50; P
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N=314 Nefrectomía en 201 pacientes Más probable la nefrectomía si: - 80 - >1 sitio mets - Calcio normal
Choueiri TK. J Urol; 2011 Nov 8;185(1):60–6.
Nefrectomía en enfermedad avanzada: TKIs
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KPS>80% KPS
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Heng DYC. Eur Urol. 2014 Oct 1;66(4):704–10.
CN 20.6 m No CN 9.6 m
HR 0.60 (95% CI 0.52-0.69)
N=1700 (cirugía en 982)
Nefrectomía en enfermedad avanzada: TKIs
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Primary endpoint: progression-free survival
Secondary endpoint: OS, association with prognostic gene and protein expression profiles
Bex A. JAMA Oncol. 2019 Feb 1;5(2):164–70.
N=99
Nefrectomía en enfermedad avanzada: Surtime
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Bex A. JAMA Oncol. 2019 Feb 1;5(2):164–70.
Nefrectomía en enfermedad avanzada: Surtime
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Mejean A. N Engl J Med. 2018 Aug 2;379(5):417–27.
Nefrectomía en enfermedad avanzada: Carmena
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OS PFS
Mejean A. N Engl J Med. 2018 Aug 2;379(5):417–27.
Nefrectomía en enfermedad avanzada: Carmena
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UPDATED OS (ITT POPULATION)
Mejean, ASCO 2019
Nefrectomía en enfermedad avanzada: Carmena
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Pacientes
Más pacientes en el brazo de nefrectomía tenían: - T3-4 (70 vs
51%) - N1 (30 vs 19%)
Mejean, ASCO 2019
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Mejean, ASCO 2019
IMDC:
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CARMENA: OS En Pacientes Con Riesgo Intermedio 1 Vs 2 Factores
Mejean, ASCO 2019
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CARMENA: Pacientes Con 1 Localización Mets Vs >1
Mejean, ASCO 2019
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CARMENA: Grupo Intermedio Con Metástasis Pulmonares Como Única Localización
Mejean, ASCO 2019
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CARMENA: OS En Pacientes Con Nefrectomía Secundaria En El Grupo B
Mejean, ASCO 2019
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CONCLUSIONES CARMENA
Mejean, ASCO 2019
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Nefrectomía Diferida (Pacientes IMDC)
Bhindi; ASCO 2019
53 pacientes cirugía tras inicio de sunitinib (10 tras progresión) 655 pacientes sin nefrectomía
OS OS en pacientes con SD, RP o RC
43.5 vs 9.4 m 34.7 vs 15.7 m
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Análisis retrospectivo de estudios con suni/pazo a los que posteriormente se les realiza NC (de ensayos clínicos, entre ellos el SURTIME); se compara con datos retrospectivos de NC-TKI
N=271
de Brujin R, Eur Urol Oncol 2020
Todos los pacientes
Pacientes de riesgo intermedio
33 vs 22.8 m 24 vs 18 m
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Bossé et al. Eur Urol. 2019 Dec 1;76(6):852–60.
OS
segú
n n
efre
cto
mía
o n
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OS
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mía
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mo
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nal
Pool analisis de 12 estudios
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AVE + AXI
(N=55)
SUN
(N=62)
Objective response rate in all lesions (% of pts) 33 11
≥30% renal target lesion shrinkage (% of pts) 35 10
Median time to ≥30% renal target lesion shrinkage
(mo) 4.4 7.1
Median tumour shrinkage from baseline in renal
target lesions (%) -21 -10
Any shrinkage from baseline in renal target lesions
(% of pts) 91 73
JAVELIN Renal 101: Respuestas en los pacientes a los que no se les realizó nefrectomía
Albiges, ESMO 2019 #908P
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After 18.7 months of follow-up, patients who received the combination had 3.7 months (95% CI, 1.8, 5.7 months) longer mean duration of ≥30% renal target lesion shrinkage than sunitinib
Albiges, ESMO 2019
JAVELIN Renal 101: respuestas en los pacientes a los que no se les realizó nefrectomía
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#SEOM20
Conclusiones: • La adyuvancia por el momento no es práctica clínica habitual ni
está justificado su uso de forma generalizada en los pacientes con carcinoma renal resecado.
• 4 de 5 ensayos con ITKs no han mostrado beneficio en SLE y presentan elevada tasa de efectos secundarios.
• Siempre que sea posible se deben incluir a los pacientes en ensayos clínicos.
• Considerar nefrectomía paliativa en pacientes con un factor de riesgo, una localización metastásica o buena respuesta a sunitinib.
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#SEOM20
Muchas gracias