Podiplomski tečaj predpisovanja protimikrobnih zdravil za bolnišnične zdravnike
Domus Medica
8. – 10. junij 2017
Aleš Mrhar Univerza v Ljubljani
Fakulteta za farmacijo
Osnove farmakokinetike in
farmakodinamike protimikrobnih zdravil in
njihov pomen za klinično delo
Farmakokinetika/Farmakodinamika
Klinični učinki
Zdravilo
Kri Biofaza Klinični učinek
Farmakokinetika Farmakodinamika
Farmakokinetika in farmakodinamika omogočata določevanje režima odmerjanja zdravila
ter napovedovanje in interpretacijo kliničnih izidov
Zagotoviti uspešno eradikacijo mikrobov
Preprečiti razvoj odpornosti mikrobov na protimikrobna zdravila
Cilji zdravljenja s protimikrobnimi zdravili
Kako predpisovati protimikrobna zdravila?
Dr. Maxwell Finland, internationally recognized for his study of infectious
diseases and their treatment, once said “We know everything else
about antibiotics but how much to give”.
Odmerek?
Odmerni interval?
Način dajanja/farmacevtska oblika?
Kako dolgo?
Odgovore na ta vprašanja nam ponuja farmakokinetika v povezavi s farmakodinamiko
Koliko predpisati protimikrobnih zdravil
Čim manj!
ČASOVNO IN KONCENTRACIJSKO ODVISNO DELOVANJE PROTIMIKROBNIH ZDRAVIL
Sako K, Haniu H, Hasegawa M, Doi H, Yano Z, et al. The Application of Proteomics to PK-PD Modeling and Simulation. J Bioequiv Availab . 10.4172/jbb.S2-002, 2011.
Povzeto po: P. Drofenik, M. Cvikl, UKC Maribor
ČASOVNO ODVISNI
UČINKOVINE FK/FD INDEKS UČINKOVITOSTI
penicilini 50% fT> MIK
cefalosporini 60%-70% fT> MIK
monobaktami 60%-70% fT> MIK
karbapenemi 40% fT> MIK
vankomicin AUC0-24/MIK ≥ 50-400
TDM: Cmin15- 0mg/L za hude okužbe
linezolid >85%fT > MIK
AUC0-24/MIK >85
DN, Fish. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Considerations in Critically Ill Patients. In: Erstad B. Critical Care Pharmacotherapy. s.l. : ACCP, 2016, str. 252-282.
Povzeto po: P. Drofenik, M. Cvikl, UKC Maribor
KONCENTRACIJSKO ODVISNI
UČINKOVINE FK/FD INDEKS UČINKOVITOSTI
aminoglikozidi Cmax/MIK>8-10, AUC0-24/MIK 80-125
fluorokinoloni Cmax/MIK>10-12, AUC0-24/MIK 125-250 (G-), AUC0-24/MIK 30-50 (Strep. p.)
daptomicin Cmax/MIK (območje ni definirano)
tigeciklin fAUC0-24/MIK > 0,9
kolistin AUC0-24/MIK > 60
metronidazol AUC0-24/MIK > 70
flukonazol fAUC0-24/MIK > 25 ali D (mg)/MIK > 50
itrakonazol fAUC0-24/MIK > 25, TDM: Cmin>1,0ug/mL
vorikonazol fAUC0-24/MIK > 25; TDM: Cmin2ug-5,5ug/mL
posakonazol fAUC0-24/MIK > 25
ehinokandini fAUC0-24/MIK > 10 (za Candida in Aspergillus spp.)
amfotericin B
deoksiholat
fAUC0-24/MIK > 10
Povzeto po: P. Drofenik, M. Cvikl, UKC Maribor
Farmakokinetični parametri
Očistek (Cl) Volumen porazdelitve (Vd)
Biološka razpolovna doba (t1/2)
Biološka uporabnost (ka, F)
Očistek
Primarni farmakokinetični parameter
Določa hitrost izločanja snovi iz telesa. Predstavlja volumen telesne tekočine, ki se v časovni enoti
očisti snovi (L/h, mL/min).
Odvisen samo od biološkega sistema Neodvisen od volumna porazdelitve, odmerka, intervala
odmerjanja in načina dajanja zdravila, pri posamezniku je običajno konstanten, pri bolezenskih stanjih se spreminja.
Cl=dUE/dt/Cp=keVd=(F)D/AUC
ke=Cl/Vd, ker je ke=ln2/t1/2, je t1/2=ln2Vd/Cl
Volumen porazdelitve
Primarni farmakokinetični parameter
Kvantitativen opis porazdelitve učinkovine v telesu; da informacijo o obsegu porazdeljevanja učinkovine v tkiva
Opis odnosa med količino učinkovine v telesu in njeno koncentracijo v krvi (navidezni volumen porazdelitve)
Neodvisen od očistka, odmerka, intervala odmerjanja in načina dajanja zdravila, pri posamezniku je običajno konstanten, pri bolezenskih stanjih se spreminja.
Vd=D/Cp Gentamicin (ECF) 0,25 L/kg
Fenazon (TBW) 0,6 L/kg
Ciprofloksacin 2,5 L/kg
(kopiči se v tkivih, kjer dosega višje koncentracije kot v krvi) Azitromicin 31,0 L/kg
(kopiči se v fagocitih, ki ga prenesejo na mesto okužbe, zato so njegove koncentracije v vnetih tkivih
nekajkrat večje kot v zdravih)
Fizikalno-
kemijske
lastnosti
HIDROFILNE LIPOFILNE
Penicilini, cefalosporini,
karbapenemi,
monobaktami,
fluorokinoloni*,
aminoglikozidi, vankomicin,
daptomicin, linezolid,
kolistin, flukonazol, aciklovir
Fluorokinoloni*, makrolidi,
klindamicin, tigeciklin,
rifampicin, vorikonazol,
posakonazol, itrakonazol,
amfotericin B
Farmako-
kinetične
lastnosti
Vd < 0,8 L/kg
Porazdelitev v telesno
vodo, slaba
intracelularna
penetracija
Ledvična eliminacija nespremenjene
učinkovine
Vd > 0,8 L/kg
Dobra intracelularna
penetracija, porazdelitev v
maščobno tkivo
Primarna eliminacija z
metabolizmom v jetrih,
ledvična eliminacija presnovkov
OSNOVNE LASTNOSTI UČINKOVIN
DN, Fish. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Considerations in Critically Ill Patients. In: Erstad B. Critical Care Pharmacotherapy. s.l. : ACCP, 2016, str. 252-282.
Povzeto po: P. Drofenik, M. Cvikl, UKC Maribor
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0 5 10 15 20
Cp
(m
g/l)
t (h)
0.6
0.3
0.15
0.075
1t1/2 2t1/2 3t1/2
Klinični pomen biološke razpolovne dobe
Potrebno je približno 5 t1/2 da
se učinkovina izloči iz telesa
Vprašanje: od česa je odvisen t1/2?
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0 5 10 15 20
Cp
(m
g/l)
t (h)
0.6
0.3
0.15
0.075
1t1/2 2t1/2 3t1/2
Klinični pomen biološke razpolovne dobe
Potrebno je približno 5 t1/2 da
se učinkovina izloči iz telesa
Odgovor: t1/2=ln2Vd/Cl
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0 5 10 15 20
Cp
(m
g/l
)
t (h)
iv
po
Klinični pomen biološke uporabnosti Obseg absorpcije (F)
F=AUCpo/AUCiv
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0,35
0,4
0,45
0 5 10 15 20
Cp
(m
g/l)
t (h)
ka1
ka2
ka1 > ka2
Klinični pomen biološke uporabnosti Hitrost absorpcije (ka)
Zdravila z amoksicilinom
(in klavulansko kislino)
Različni odmerki (različne jakosti) (125 mg, 250 mg, 400 mg, 500 mg, 875 mg, 1000 mg)
Različni odmerni intervali
(8 ur, 12 h, intermitentna/kontinuirana infuzija)
Različne farmacevtske oblike/različni načini dajanja: 1. filmsko obložena tableta 2. filmsko obložena tableta s podaljšanim sproščanjem 3. disperzibilna tableta
4. prašek za peroralno suspenzijo 5. prašek za raztopino za injiciranje/infundiranje
Različna dolžina zdravljenja
Betalaktami - farmakokinetika modra krivulja: malabsorpcijski sindrom, zmanjšana obseg in hitrost absorpcije
črna krivulja: normalno stanje prebavil in ledvic
rdeča krivulja: zmanjšano delovanje ledvic Vprašanje: katera je mejna vrednost kreatinskega očistka, pri kateri je treba prilagoditi režim odmerjanja?
Betalaktami imajo kratko t1/2 (okoli 1,5 h)
Betalaktami - farmakokinetika modra krivulja: malabsorpcijski sindrom, zmanjšana obseg in hitrost absorpcije
črna krivulja: normalno stanje prebavil in ledvic
rdeča krivulja: zmanjšano delovanje ledvic Odgovor: kreatininski očistek < 30 ml/min
Betalaktami imajo kratko t1/2 (okoli 1,5 h)
Betalaktami – klinični učinki
Uspeh terapije napoveduje tCp>MIK
(časovno odvisno delovanje)
tCp>MIK = f (vrsta povzročitelja, mesto infekcije, vrsta protimikrobnega zdravila)
tCp>MIK = 40-70% odmernega intervala
Betalaktami
Imajo kratko t1/2 (okoli 1,5 h)
Vprašanje: kako podaljšati tCp>MIK? (in izboljšati učinkovitost!)
Betalaktami
Odgovor: tCp>MIK podaljšamo s:
Povečanjem odmerka in podaljšanjem odmernega intervala
Povečanjem odmerka in uporabo tablete s podaljšanim sproščanjem
Uporabo dolgotrajne intravenske infuzije in nato s preklopom
na peroralno aplikacijo
Zdravilo z amoksicilinom
(in klavulansko kislino)
Trikrat dnevno odmerjanje (500mg A + 125mg KK)
Dvakrat dnevno odmerjanje (800mg A + 125mg KK)
Klinična študija na bolnikih z okužbo spodnjih dihal Klinična študija na otrocih z vnetjem srednjega ušesa
ENAK klinični uspeh MANJ neželenih učinkov pri 2-krat dnevnem jemanju
Trikrat dnevno in dvakrat dnevno jemanje amoksicilina (in klavulanske kisline)
Pri bolj odpornih streptokokih in stafilokokih (MIK>2µg/ml) sta predlagana
režima odmerjanja manj učinkovita zaradi krajšega tCp>MIK
Betalaktami (povečanje odmerka in podaljšanje odmernega intervala)
Amoksicilin 2000 mg 2x dnevno, podaljšano sproščanje
Amoksicilin 1000 mg 2x dnevno, takojšnje stroščanje
Betalaktami (povečanje odmerka in tableta s podaljšanim sproščanjem)
Betalaktami (tableta s podaljšanim sproščanjem)
2x2 tableti po 1000 mg/dan, pljučnica domačega okolja
povzročitelj proti penicilinu odporni Streptococcus pneumoniae
Betalaktami (dolgotrajna intravenska infuzija)
k0 = 125 mg/h oz. 3000 mg/dan, k0 = 62,5 mg/h oz. 1500 mg/dan
Vd = 33L
kel = 0,6h-1
t1/2 =1,2h
Potrebno je približno 5 t1/2 da se
vzpostavi stacionarno stanje
koncentracije učinkovine v plazmi
Betalaktami (dolgotrajna intravenska infuzija)
Article: Mohd H. Abdul-Aziz et al. Beta-Lactam Infusion in Severe Sepsis (BLISS): a
prospective, two-centre, open-labelled randomised controlled trial of continuous
versus intermittent beta-lactam infusion in critically ill patients with severe sepsis.
Intensive Care Med 2016; 42(10): 1535–1545.
Aims: This study aims to determine if continuous infusion (CI) is associated with
better clinical and pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) outcomes
compared to intermittent bolus (IB) dosing in critically ill patients with severe
sepsis.
Results: CI participants had higher clinical cure rates (56% versus 34 %, p = 0.011)
and shorter median time to WCC normalisation. The number needed to treat with
continuous infusion to improve the likelihood of clinical cure is 3 patients. PK/PD
target attainment rates were higher in the CI arm at 100 % fT[MIC than the IB arm
on day 1 (97% versus 70 %, p<0.001) and day 3 (97% versus 68 %, p<0.001). There
was no difference in 14-day or 30-day survival between the treatment arms.
Preklop intravenska/peroralna aplikacija
protimikrobnih zdravil
Primeri:
betalaktamski antibiotiki
makrolidni antibiotiki
kinoloni (levofloksacin, moksifloksacin)
doksiciklin, linezolid, klindamicin, metronidazol
sulfametoksazol/trimetoprim
flukonazol, itrakonazol, vorikonazol
Vprašanje: kateri pogoji morajo biti izpolnjeni za uspešen preklop?
Odgovor: pogoji za preklop
intravenska/peroralna aplikacija
Bolnik ni v kritičnem stanju. Bolnik nima zvišane temperature in vnetnih parametrov. Bolnik nima malabsorpcijskega sindroma.
Protimikrobno zdravilo se peroralno absorbira v velikem obsegu in dovolj hitro.
Protimikrobno zdravilo z ustreznim peroralnim. odmerkom in odmernim intervalom dosega primerljive koncentracije v krvi s tistimi po intravenski aplikaciji.