Download - NSCLC 分子靶向治疗进行时
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NSCLC 分子靶向治疗进行时
ONC-1207-IR-0216
主要内容
EGFR 基因突变检测的重要性
2012 ASCO EGFR-TKI 一线治疗研究进展
2012 ASCO 其他靶向药物研究进展
ONC-1207-IR-0216
主要内容
EGFR 基因突变检测的重要性
2012 ASCO EGFR-TKI 一线治疗研究进展
2012 ASCO 其他靶向药物研究进展
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吉非替尼的出现改善了 NSCLC 患者的总生存
时间 (月 )
生存率
0 20 40 60 80 100
0
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
11.5
19.3
韩国患者 OS吉非替尼上市前 vs. 上市后
吉非替尼上市后吉非替尼上市前
P<0.001
Kim HS, et al. Oncology 2009; 76:239-246.
未评估 EGFR突变状态对 OS 的影响
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EGFR TKI 一线治疗突变患者的临床研究汇总
Mok NEJM 2009, Han JCO 2012, Mitsudomi Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou Lancet Oncol 2010. Rosell JCO 2012.
作者 研究 N (EGFR M+)
RR (%)中位 PFS
(月 )
Mok et al IPASS 132 71.2 vs. 47.3 9.8 vs. 6.4
Lee et al First-SIGNAL 27 84.6 vs. 37.5 8.0 vs. 6.3
Mitsudomi et al WJTOG 3405 86 62.1 vs. 32.2 9.2 vs. 6.3
Maemondo et al NEJGSG002 114 73.7 vs. 30.7 10.8 vs. 5.4
Zhou et al OPTIMAL 165 83 vs. 36 13.1 vs. 4.6
Rosell et al EURTAC 174 58 vs. 15 9.7 vs. 5.2
EGFR-TKI 一线治疗 EGFR 敏感基因突变患者均显著提高缓解率,延缓肿瘤进展时间,降低肿瘤进展风险
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肺癌症状改善率:吉非替尼 vs. 化疗
LCS ( 肺癌亚量表 )
我一直呼吸困难
我的体重正在减轻
我的意识清醒
我一直在咳嗽
我感觉胸闷
我的食欲良好
我的呼吸自如
临床相关改善
21天的患者
(%)
75.6
53.9
0
20
40
60
80
100
吉非替尼 化疗
P<0.001
IPASS: LCS 改善率
中位症状改善: 8 天Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880.
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生活质量改善率:吉非替尼 vs. 化疗
Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880. Yoshizawa H, et al. The Oncologist 2012;17.
44.5
70.2
0
20
40
60
80
吉非替尼 化疗
FA
CT
-L改
善的
患者
(%
)
n=131 n=128
P<0.0001
IPASS: QOL 改善率 NEJ002: QOL 恶化分析
50
36
42
38
26
12
22
21
0 20 40 60
社会功能恶化P<0.0001
功能恶化P<0.0001
生存状态恶化P=0.0007
躯体功能恶化P=0.035
患者 (n)
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突变患者一线使用 EGFR-TKI :综合优势
• * 中位肿瘤缩小:吉非替尼组- 52%/ ;化疗组- 34% (IPASS)• 药物起效时间:吉非替尼组- 1.41 个月 (IPASS) / 化疗组- 2.7 个月 ( 卡铂 + 紫杉醇 [JO19907])• 中位 PFS :吉非替尼组- 9.5 个月 / 化疗组- 6.3 个月 (IPASS)
肿瘤负荷
/大小
(%)
(月 )
吉非替尼
吉非替尼化疗
化疗
8 天吉非替尼化疗化疗吉非替尼
Wu et al. ESMO 2011, 9-134. Niho et al. Lung Cancer 2012 76(3):362-367.
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吉非替尼的出现改善了 NSCLC 突变患者的总生存
Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.
突变亚组突变亚组 无突变亚组无突变亚组
100
80
60
40
20
010 2 3 4 5
时间 (年 )
生存
概率
(%
)
吉非替尼上市后 (n=78)吉非替尼上市前 (n=58)
P<0.001
27.2
13.6
100
80
60
40
20
010 2 3 4 5
时间 (年 )
生存
概率
(%
)
吉非替尼上市后 (n=112)吉非替尼上市前 (n=72)
P=0.13
13.2
10.4
日本患者 OS 与突变状态吉非替尼上市前 vs. 上市后
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主要内容
EGFR 基因突变检测的重要性
2012 ASCO EGFR-TKI 一线治疗研究进展
2012 ASCO 其他靶向药物研究进展
ONC-1207-IR-0216
摘要 7520: OPTIMAL 更新 – PFS
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
时间 (月 )
PF
S (
%)
厄洛替尼 (n=82) :中位 13.7 个月吉西他滨 / 卡铂 (n=72) :中位 4.6 个月
HR=0.16495%CI=0.105-0.256P<0.0001
0 5 10 15 20 25 30
Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.
ONC-1207-IR-0216
摘要 7520: OPTIMAL 更新 – OS
0 5 10 15 20 25 30 35 400
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
时间 (月 )
OS
(%
)
厄洛替尼 (n=82) :中位 22.69 个月吉西他滨 / 卡铂 (n=72) :中位 28.85 个月
HR=1.0495%CI=0.69-1.58P=0.6915
Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.
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摘要 7520: OPTIMAL 更新 – 后续治疗
厄洛替尼 (n=82)
吉西他滨 + 卡铂(n=72)
无疾病进展 ( 仍接受治疗 ) (%) 9 0
后续未接受治疗 30 22
后续二线治疗 61 78
EGFR-TKI 1 64
化疗 52* 13
其他 7 1
研究结束后接受 EGFR-TKI** 10 71
1 例患者可能接受超过 1 次的后续治疗厄洛替尼组二线中位化疗 2 个周期* 患者参与其他临床研究** 在任何时间接受治疗
Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.
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摘要 7521:WJTOG3405 更新 – PFS
0 12 24 36 48 60
0
20
40
60
80
100
时间 (月 )
PF
S (
%)
HR=0.520; 95%CI=0.378-0.715; P<0.001
吉非替尼 顺铂 + 多西他赛中位 PFS (月 )
9.6 6.6
Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.
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摘要 7521:WJTOG3405 更新 – OS
吉非替尼 顺铂 + 多西他赛中位 OS (月 ) 35.5 38.8
0 12 24 36 48 60
0
20
40
60
80
100
时间 (月 )
OS
(%
)
6 18 30 42 54 66
HR=1.185; 95%CI=0.767-1.829; P=0.443
Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.
ONC-1207-IR-0216
摘要 7521 : WJTOG3405 更新 – 后续治疗
100
0
20
40
60
80
0 12 24 36 48 60
• EGFR-TKI+ 含铂两药化疗 (n=130) :中位 OS 35.9 个月
• EGFR-TKI+ 无含铂两药化疗(n=34) :中位 OS 45.4 个月
• 仅含铂化疗 (n=8) :中位 OS 13.5 个月
P=0.223
时间 (月 )
OS
(%
)
Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.
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摘要 7521 : EURTAC 更新 – T790M 的预测价值
Rossell R, et al. 2012 ASCO Abstract 7522.
PFS ( 治疗组与 T790M 状态 )Log-Rank P<0.0001HR:G1 vs G2 0.6971 (0.3547, 1.3697)HR:G1 vs G3 0.3502 (0.1655, 0.7408)HR:G1 vs G4 0.1817 (0.0850, 0.3883)HR:G2 vs G3 0.5024 (0.2711, 0.9310)HR:G2 vs G4 0.2606 (0.1400, 0.4853)HR:G3 vs G4 0.5188 (0.2729, 0.9864)
G1(n=21)
G2(n=43)G3(n=26)
G4(n=33)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
时间 (月 )
PF
S
4.5 6.3 12.18.8
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摘要 7521 : EURTAC 更新 – T790M 的预测价值
T790M突变
PFS OS
T790M野生型
T790M突变型
T790M野生型
T790M突变型
厄洛替尼 21/64(32.8%)
8.8m 12.1m 16.1m 未达到
化疗 26/59(44.1%)
4.5m 6.3m 18.4m 22.6m
P<0.0001 P=0.04
Rossell R, et al. 2012 ASCO Abstract 7522.
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一线吉非替尼 (n=71) 一线化疗 (n=34)
ORR 73.2% 26.5%
PFS 14.3m 5.7m
OS 30.8m 26.4m
摘要 7563 :吉非替尼治疗老年突变患者NEJ 研究合并分析
Narumi S, et al. 2012 ASCO Abstract 7563.
吉非替尼一线治疗老年突变患者与年轻突变患者的毒性和 QOL无差异
NEJ001/002/003 研究:• EGFR 突变阳性• 吉非替尼一线治疗• 年龄 >70 岁• PS 0-2
NEJ002 中同类人群一线化疗作为对照
• 安全性和疗效• 对比 NEJ002 中一线接受吉非替尼的老年患者与年轻患者的毒性和 QOL
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主要内容
EGFR 基因突变检测的重要性
2012 ASCO EGFR-TKI 一线治疗研究进展
2012 ASCO 其他靶向药物研究进展
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LUX-Lung 3 :研究设计
阿法替尼 40mg/d (n=230)
顺铂: 75mg/m2+ 培美曲塞: 500mg/m2q21d×6 (n=115)
• IIIB( 湿性 )/IV期NSCLC
• EGFR 突变 (N=345)
R 2:1
分层因素:– EGFR 突变类型 (Del19/L858R/ 其他 )
– 种族 ( 亚裔 / 非亚裔 )
主要终点: PFS ( 独立评审 )
次要终点: ORR、 DCR 、缓解持续时间、肿瘤大小缩小、 OS 、患者自述结果、安全性、药代动力学
Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.
ONC-1207-IR-0216
LUX-Lung 3: PFS ( 主要终点 )
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24 27211593
PF
S
HR=0.5895%CI=0.43-0.78P=0.0004
阿法替尼 (n=230) :中位 11.1 个月顺铂 / 培美曲塞 (n=115) :中位 6.9 个月
时间 (月 )
Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500. 独立评审评估
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LUX-Lung 3 :常见突变 (Del19/L858R)与 PFSP
FS
HR=0.4795%CI=0.34-0.65P<0.0001
阿法替尼 (n=204) :中位 13.6 个月顺铂 / 培美曲塞 (n=104) :中位 6.9 个月
时间 (月 )
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24 27211593
独立评审评估Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.
ONC-1207-IR-0216
LUX-Lung3 :肿瘤缓解情况所有患者 常见突变类型 (Del19/L858R)
P<0.001 P<0.001
56.1
69.1
22.6
44.3
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
独立评估 研究者评估
阿法替尼 /顺铂 培美曲塞
(%)
P<0.001 P<0.001
56.1
69.1
22.6
44.3
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
独立评估 研究者评估
阿法替尼 /顺铂 培美曲塞
(%)
• 中位缓解持续时间: 11.1 vs. 5.5 个月 ( 所有患者;独立评估 )
Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.
ONC-1207-IR-0216
LUX-Lung 3 :常见不良事件发生率
阿法替尼 (n=229) (%) 顺铂 / 培美曲塞 (n=111) (%)
所有级别 3 级 4 级 所有级别 3 级 4 级腹泻 95.2 14.4 0.0 15.3 0.0 0.0
皮疹 / 粉刺 89.1 16.2 0.0 6.3 0.0 0.0
口炎 / 黏膜炎 72.1 8.3 0.4 15.3 0.9 0.0
甲沟炎 56.8 11.4 0.0 0.0 0.0 0.0
皮肤干燥 29.3 0.4 0.0 1.8 0.0 0.0
恶心 17.9 0.9 0.0 65.8 3.6 0.0
食欲减退 20.5 3.1 0.0 53.2 2.7 0.0
疲劳 17.5 1.3 0.0 46.8 12.6 0.0
呕吐 17.0 3.1 0.0 42.3 2.7 0.0
中性粒细胞减少 0.9 0.4 0.0 31.5 15.3 2.7
贫血 3.1 0.4 0.0 27.9 4.5 1.8
Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.
ONC-1207-IR-0216
LUX-Lung 3 :研究结论
LUX-Lung 3是迄今规模最大的以培美曲塞联合顺铂为对照组治疗EGFR 突变肺癌的全球前瞻性研究
LUX-Lung 3达到主要终点 PFS( 独立评估 )
– 总体研究人群中,阿法替尼较化疗显著延长 PFS ,降低 42% 的进展风险
– 常见突变患者人群中,阿法替尼较化疗显著延长 PFS ,降低 53% 的进展风险
相关亚组中都观察到一致的疗效 阿法替尼较化疗提高缓解率与疾病控制率 安全性资料与既往阿法替尼研究一致
– 最常见不良事件为腹泻与皮疹,容易管理,并且中断率较低
阿法替尼一线治疗 EGFR 突变的肺腺癌患者显著延长 PFS ,延缓肺癌相关症状恶化并提高生活质量
Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.
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Selumetinib(SEL)+ 多西他赛:研究设计
Selumetinib (AZD6244): KRAS信号传导通路下游的 MEK1/2强抑制剂
主要终点: OS
次要终点: PFS、 ORR 、缓解持续时间、肿瘤变化、 6 个月无进展率、安全性与耐受性
排除症状性脑转移患者
多西他赛 75mg/m2 q21d+SEL 75mg bid
多西他赛 75mg/m2 q21d+ 安慰剂 bid
• IIIB/IV 期 NSCLC• 确认为 KRAS 突变型• 一线治疗失败• WHO PS 0-1• N=87
R
Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.
ONC-1207-IR-0216
治疗情况
SEL+ 多西他赛(n=43)
安慰剂 + 多西他赛
(n=40)
SEL 周期数:中位 (范围 ) 5 (1-9) 4 (1-12)
SEL/ 安慰剂治疗天数:中位 (范围 ) 117 (7-435) 68 (7-463)
26.2
33.3
50
54.8
47.7
56.8
72.7
77.3
0 20 40 60 80 100
≥ 6
≥ 5
≥ 4
≥ 3
SEL+多西他赛
+安慰剂 多西他赛
a
患者 (%)
多西他赛治疗周期数
Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.
ONC-1207-IR-0216
研究结果: PFS
时间 (天 )
安慰剂 + 多西他赛 (n=40) :中位 2.1 个月SEL+ 多西他赛 (n=43) :中位 5.3 个月
PF
S
HR=0.5895%CI=0.42-0.79P=0.0138
0 100 200 300 400
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.
ONC-1207-IR-0216
研究结果: OS
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 100 200 300 400 500 600
时间 (天 )
安慰剂 + 多西他赛 (n=40) :中位 5.2 个月SEL+ 多西他赛 (n=43) :中位 9.4 个月
OS
HR=0.8095%CI=0.56-1.14P=0.2069
Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.
ONC-1207-IR-0216
研究结果:肿瘤缓解情况
12 周时, Selumetinib联合多西他赛组与安慰剂联合多西他赛组肿瘤大小变化的差异为 -26.0% (P=0.004)
最佳客观缓解 (RECIST 1.0) , (%)
SEL+ 多西他赛(n=44)
安慰剂 + 多西他赛(n=43)
CR 0 0
PR 37.2* 0**
ORR 37.2 0
SD6 周 44.2 50.0
PD 18.6 45.0
不可评估 0 5.0
中位缓解持续 (天 ) 182 -
*11 例确认 5 例未确认; **1 例患者为不可评估
P<0.0001
Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.
ONC-1207-IR-0216
研究结果:常见不良事件
发生率 (%)
SEL+ 多西他赛(n=44)
安慰剂 + 多西他赛(n=43)
所有 3/4 级 所有 3/4 级
腹泻 / 恶心 72.7/43.2 0.0/2.3 16.7/28.6 0.0/0.0
呕吐 / 周围性水肿 43.2/40.9 2.3/2.3 21.4/16.7 2.4/0.0
皮炎性痤疮 / 口腔炎 38.6/36.4 6.8/0.0 4.8/19.0 0.0/0.0
食欲下降 /便秘 34.1/31.8 0.0/0.0 26.2/19.0 2.4/0.0
虚弱 /脱发 31.8/29.5 9.1/0.0 26.2/21.4 0.0/0.0
疲劳 / 发烧 27.3/27.3 0.0/0.0 33.3/11.9 7.1/0.0
中性粒细胞数减少 /贫血 86.0/41.9# 67.4/2.3 78.6/35.7# 54.8/2.4
发热性中性粒细胞减少 18.2 18.2 0.0 0.0
Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.
ONC-1207-IR-0216
研究结论
这是第一项在 KRAS 突变 NSCLC 患者中证明临床获益的研究
Selumetinib 75mg bid联合多西他赛 75mg/m2 显著改善所有次要终点 (PFS、 RR 、肿瘤大小变化与 6 个月 PFS率 ) ;但数值上非显著地延长了 OS
观察到如 Selumetinib 和多西他赛单药所预期的毒性资料 总体上 Selumetinib增加了毒性,但部分疾病相关不良事件得到改善
需要进一步探索 Selumetinib联合多西他赛和其他化疗药物治疗 KRAS 突变的 NSCLC
Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.
ONC-1207-IR-0216
研究设计
Dacomitinib :不可逆的 EGFR/HER2/HER4抑制剂
入组患者– IIIB/IV 期腺癌
– 既往未接受全身治疗
– 吸烟 <10包年 (入组前的 15 年内未吸烟 )
– 已知 EGFR 突变状态
*如 8周时毒性 <2级Kris MG, et al. 2012 ASCO Abstract 7530.
Dacomitinib45mg/d 或 30mg/d之后可增量至 45mg/d q28d*
4 个月 PFSPFSPR
初治晚期 NSCLC(N=92)
一线治疗
ONC-1207-IR-0216
研究结果:最佳肿瘤缓解情况
全组 EGFR 19/21外显子 (n=46)
其他 EGFR 突变(n=7)
CR (%) 0 0
PR (%) 74 29
SD (%) 11 3
PD (%) 1 1
介于中间状态 (%) 0 1
Kris MG, et al. 2012 ASCO Abstract 7530.
ONC-1207-IR-0216
研究结果:外显子 19与 21 突变患者的肿瘤变化
-100-90-80-70
-60
-50
-40
-30-20
-10
0
1020
PR
Exon 19
Exon 20
自基线的改变
(%)
N=46
Kris MG, et al. 2012 ASCO Abstract 7530.
ONC-1207-IR-0216
研究结果:外显子 19与 21 突变肺癌患者的 PPFS
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 5 15 20 25 30 35
PF
S
10
时间 (月 )
中位 17 个月 4 个月时 74% 的患者无进展
N=46
Kris MG, et al. 2012 ASCO Abstract 7530.
ONC-1207-IR-0216
研究结果:突变类型与 PFS
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 5 15 20 25 30 35
PF
S
10
时间 (月 )
外显子 19 (n=25) :中位 16.4 个月外显子 21 (n=21) :中位 18.3 个月
Kris MG, et al. 2012 ASCO Abstract 7530.
ONC-1207-IR-0216
研究结论
Dacomitinib 一线治疗 EGFR19或 21外显子突变的肺癌患者部分缓解率达 74% ,初步的 1年 PFS 率达 77% ,初步的中位 PFS达 17 个月,两种敏感突变患者的疗效与 PFS 相似,值得在该组人群中进行进一步的研究
由于 Dacomitinib具有良好的耐受性,临床前研究显示其有抗HER2 的活性,因此,正在入组一组 HER2 突变的肺癌患者
Kris MG, et al. 2012 ASCO Abstract 7530.
ONC-1207-IR-0216
个体化治疗: NSCLC 肿瘤驱动基因的逐步探明
K-rasEGFRB-rafHer2PIK3CAALKMET
Unknown
UnknownUnknown
2010: 7 类肿瘤驱动基因,未知 55%
NRAS
MEK1
HER2PIK3CA
MET AMP
No mutation detectedKRAS (22%)EGFR (17%)EML4-ALK (7%)Double mutants (3%)BRAF (2%)AKT1
2011: 10 类肿瘤驱动基因,未知 46%
Kris MG, et al. ASCO 2011. CRA7506. Johnson BE, et al. IASLC WCLC 2011. Abstract O16.01.Massachusetts General Hospital, data on file; Horn L, Pao W. J Clin Oncol 2009; 26:4232–4235.
ONC-1207-IR-0216
2012 ASCO :鳞癌驱动基因
靶点 发生率 (%)
95%CI (%)
FGFR1 扩增(n=52)
25 15-38
PTEN 突变(n=18)
17 5-37
PTEN缺失(n=27)
11 3-26
PIK3CA 突变(n=52)
8 2-17
KRAS 突变(n=52)
2 1-9
DDR2 突变(n=18)
0 0-15
25%
17%
11%8%2%
0%
37%
FGFR1扩增 PTEN突变PTEN缺失完整 PIK3CA突变KRAS突变 DDR2突变未知
1例 PTEN 突变与 FGFR1扩增重叠;其他所有事件都彼此排斥
化疗 +BMS936558NCT01454102
达沙替尼NCT01514864
AZD4547NCT0097913对 FGFR1 抑制剂NVP-BGJ398 PR
BKM120NCT01297491
Paik PK, et al. 2012 ASCO Abstract 7505.
ONC-1207-IR-0216
NSCLC 的个体化治疗时代即将到来
Heist RS, et al. Cancer Cell 2012; 21:448.
ALK* ROS1* EGFR* HER2* FGFR1*PDGFRA*
*通常在肺癌中发生突变的蛋白
腺癌基因突变谱
鳞癌基因突变谱
BRAF 突变NRAS 突变HER2 突变RET易位其他
KRAS突变EGFR突变
ALK易位PIK3CA突变
CTNNB1突变ROS1易位
PDGFRA扩增DDR2突变其他
PGFR1扩增PTEN 突变
PIK3CA 突变
*mutations in TP53 and STK11/LKB1 are common occurrence, not included in pie chart due to high overlap with other mutations
*mutations in TP53 are a common occurrence, not included in pie chart due to high overlap with other mutations
ONC-1207-IR-0216
NSCLC 的个体化治疗时代即将到来
EGFR
厄洛替尼 (获批 )
吉非替尼 (获批 )
PF299804
阿法替尼 (BIBW2992)
ALK
克唑替尼 (获批 )
LDK378
AP26113
AF802
ROS1 克唑替尼
HER2PF299804
阿法替尼 (BIBW2992)
PGFR
BGJ398
FP1039 (HGS1036)
Ponatinib (AP24534)
GGFR/PDGFRA/VEGFR
BIBF1120
帕唑帕尼Lenvatinib (E7080)
Brivanib (BMS-582,664)
多韦替尼 (TKI258)
PDGFRAMEDI575
IMC-3G3
PI3K
BKM120
PX-866
GDC-0941
SAR245408
PI3K/MTOR
GDC-0980
BEZ235
SAR245409
MEK
MEK162
GDC-0973
GSK1120212
MSC1936369B
STAT3 OPB51602
AKT MK2206
Heist RS, et al. Cancer Cell 2012; 21:448.
ONC-1207-IR-0216
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