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Genética Médica News Volumen 1 Número 10 4 Noviembre 2014
2014 | Núm. 10 | Vol. 1 | Genética Médica News | 1
revistageneticamedica.com
• Información genómica, la nueva historia familiar
• LKB1 como sensor del daño al ADN
• Respuesta al Ébola mediada por la genética
• 12 lecturas recomendadas para actualizarse en Medicina Genómica
• Pez cebra como modelo de enfermedades
En este número:
Y mucho más...
ISSN 2386‐5113
MedigenePress S.L
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Dra. Mª José Calasanz Abinzano Catedrática de Universidad Departamento de Bioquímica y Genética Directora del Servicio de Análisis Genéticos Universidad de Navarra
Dr. Ángel Carracedo Catedrático Medicina Legal Universidad Santiago de Compostela
Dr. Juan Cruz Cigudosa Jefe de grupo de Citogenética Molecular Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas
Dr. Juan de Dios García Díaz Profesor Asociado de Medicina Unidad de Genética Clínica Hospital Universitario Príncipe de Asturias Universidad de Alcalá de Henares, Madrid
Dra. Carmen Espinós Armero Investigadora Miguel Servet del CIBER de Enfer‐medades Raras (CIBERER) Investigadora Jefe de la Unidad de Genética y Genómica de Enfermedades Neuromusculares del Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF)
Dr. Javier García Planells Director Científico Instituto de Medicina Genómica
Dr. José Miguel García Sagredo Responsable del Servicio de Genética Médica Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid Profesor Asociado de Genética Médica. Universidad de Alcalá
Dra. Roser González Catedrática de Genética Departamento de Genética Universitat de Barcelona
Dra. Encarnación Guillén Navarro Responsable de la Unidad de Genética Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
Dr. Adolfo López de Munain Arregui Jefe de sección del Servicio de Neurología Hospital Universitario Donostia Director de Investigación del Área de Neurociencias del Instituto Biodonostia
Dr. José Antonio López Guerrero Jefe Clínico del Laboratorio de Biología Molecular Fundación del Instituto Valenciano de Oncología
Dra. Ana Lluch Jefa del Servicio de Hematología y Oncología Médica Hospital Clínico de Valencia Dr. Julio César Martín Rodríguez Director del Laboratorio de PGD‐Enfermedades Monogénicas Iviomics S.L. Instituto Universitario IVI Valencia
Dr. Francisco Martínez Castellano Unidad de Genética y Diagnóstico Prenatal Hospital Universitario y Politécnico la Fe de Valencia
Dr. José María Millán Facultativo de la Unidad de Genética del Instituto de Investigación Sanitaria IIS‐La Fe. Director Adjunto del CIBERER‐Biobank. Investigador CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
Dra. Mª Dolores Moltó Profesora titular de Universidad. Departamento de Genética de la Universitat de València Investigadora CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)
Dr. Lorenzo Montserrat Iglesias Servicio de Cardiología Complejo Hospitalario Universitario A Coruña Director Científico Health Code
Dra. M. Carolina Ortube Directora clínica de investigación The Jules Stein Eye Instituye División de oftalmología pediátrica, desórdenes de la retina y genética oftálmica University of California Los Angeles
Dr. Federico Vicente Pallardó Calatayud Catedrático de Universidad Departamento de Fisiología Universitat de València
Dr. Antonio Pérez Aytés Responsable Consulta Dismorfología y Asesoramiento Genético‐Reproductor Jefe de sección Servicio Neonatología Hospital Universitario y Politécnico la Fe de Valencia
Dr. Ramiro Quiroga de la Cruz Médico Adjunto Servicio Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia
Dr. Joaquín Rueda Puente
Catedrático de Universidad
Facultad de Medicina
Universidad Miguel Hernández de Elche
Genética Médica News
ISSN 2386‐5113
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Departamento de Genética
c/Doctor Moliner 50
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Profesor Titular
Departamento de Genética
Universitat de València
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Genética Médica News
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Comité Editorial
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En este número:
Genética Médica News
• Pez cebra como modelo de enfermedades raras | 5
• Éxito de la terapia celular en pacientes de leucemia linfoblástica aguda con
recaídas o resistentes al tratamiento | 6
• La resistencia genética modifica el efecto de las vacunas contra rotavirus en
algunas poblaciones | 7
• La información genómica cada vez más cerca de ser la nueva historia familiar de
un paciente | 8
• Un estudio sobre microbiota intestinal abre nuevas vías de tratamiento del lupus | 10
• Análisis del espectro mutacional de la enfermedad de craneosinostosis, incluyen‐
do el estudio del nuevo gen TCF12, en 182 probandos de la población española | 11
• Mutaciones en el gen TUBA4A en esclerosis lateral amiotrófica | 13
• Estudios genéticos revelan que LKB1 es un sensor del daño al ADN provocado
por radiación ultravioleta | 14
• Un cambio genético beneficioso en el pasado, que resulta perjudicial para las
generaciones posteriores | 16
• Una variante genética, común en las mujeres de poblaciones latinas, protege
frente al cáncer de mama | 17
• Nuevos hallazgos apuntan hacia un interruptor de la diversidad para combatir el
cáncer | 18
• La respuesta al virus del Ébola está mediada por la composición genética | 20
• 12 lecturas recomendadas para ponerse al día en Medicina Genómica y Genética | 22
• Noticias Breves | 25
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Nucleosoma, .Unidad estructural fundamental para la organización y empaquetamiento del ADN en la célula.
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Una de las mayores limitaciones en la búsqueda de
genes responsables de enfermedades mediante la
utilización de las últimas tecnologías de secuencia‐
ción es la comprobación funcional, la confirmación
de que un cambio y no otro es el responsable de la
aparición de una enfermedad. Los datos obtenidos a
partir de la secuenciación, bien de genomas, de exo‐
mas o de paneles de genes, se consiguen con relativa
facilidad y rapidez, sin embargo, a menudo las va‐
riantes encontradas tienen que ser catalogadas como
de significación incierta, al no poder llevar a cabo una
anotación funcional. En ese contexto, los modelos
animales pueden contribuir a determinar si una va‐
riante concreta afecta a algún proceso o función rela‐
cionados con una enfermedad.
El pez cebra o Danio rerio presenta muchas ventajas
para su utilización como modelo: el embrión es
transparente, tiene alta capacidad reproductiva, y su
desarrollo es rápido. Un reciente estudio publicado
en la revista Genetics indica cómo la utilización de un
modelo en pez cebra puede ayudar en la determina‐
ción del efecto de mutaciones potencialmente pato‐
génicas identificadas mediante técnicas de secuen‐
ciación de última generación, permitiendo caracteri‐
zar enfermedades extremadamente raras.
Los investigadores, liderados por Susan Brooks del
Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, EEUU,
partían de una familia con un patrón de herencia liga‐
do al cromosoma X para un conjunto de defectos del
sistema nervioso que incluían microcefalia, convul‐
siones y retraso del crecimiento. Con el objetivo de
aislar la causa genética, el equipo aplicó un panel
diagnóstico de secuenciación que incluía 82 genes
del cromosoma X asociados a discapacidad intelec‐
tual. La prueba identificó un cambio nucleotídico en
el gen RPL10, que codifica para la proteína ribosomal
60S L10, previamente considerado gen candidato
para el autismo. La búsqueda del cambio en los otros
miembros de la familia reveló que éste cosegregaba
con la enfermedad, no obstante, los análisis y predic‐
ciones bioinformáticos resultaban ambiguos, por lo
que no estaba claro que la mutación afectara la fun‐
ción de la proteína.
Susan Brooks, directora del trabajo, contactó enton‐
ces con Erica Davis del Centro de Modelado de Enfer‐
medades Humanas de la Universidad Duke, cuyo
equipo desarrolló un modelo en pez cebra para la
mutación. Al alterar la función del gen del pez cebra
homólogo a RPL10, los investigadores observaron
que los peces presentaban una reducción en el tama‐
ño de la cabeza, efecto que podía ser rescatado ex‐
presando el gen RPL10 humano.
Así, los resultados proporcionan evidencias de que la
mutación identificada causa pérdida de función en la
proteína y probablemente sea la causa de la enfer‐
medad de la familia, además de confirmar la utilidad
del pez cebra como modelo para estudiar el efecto
de mutaciones con posible papel en enfermedades
humanas extremadamente raras.
Referencia: Brooks SS, et al. A Novel Ribosomopathy
Caused by Dysfunction of RPL10 Disrupts Neurodeve‐
lopment and Causes X‐Linked Microcephaly in Hu‐
mans. Genetics. 2014 Oct;198(2):723‐33. doi: 10.1534/
genetics.114.168211.
Fuente: http://www.genetics‐gsa.org/news/
templates/?a=210&z=1
Pez cebra como modelo de enfermedades raras
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Embriones de pez cebra. Imagen: Adam Amsterdam, Massachusetts Institute of
Technology, Boston, Massachusetts, United States (CC‐BY‐2.5)
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Los pacientes que sufren recaídas para la leucemia
linfoblástica aguda o que no responden a los trata‐
mientos habituales tienen un pronóstico pobre y en
estos casos, el cáncer puede resultar tan agresivo que
no queden opciones terapéuticas.
Un estudio del Children’s Hospital of Philadelphia y la
Universidad de Pensilvania, basado en terapia celular
personalizada ha conseguido la completa remisión
del 90% de los pacientes participantes con leucemia
linfoblástica aguda, abriendo una vía terapéutica pa‐
ra aquellos pacientes que con recaídas o resistentes
al tratamiento.
El estudio, publicado en el New England Journal of
Medicine, resume los resultados de un ensayo clínico
destinado a evaluar la utilización de linfocitos T mo‐
dificados. La técnica consiste en obtener linfocitos T
del paciente, estimularlos y modificarlos genética‐
mente mediante la utilización de lentivirus diseñados
para introducir el gen que codifica para una proteína,
CD19, localizada en la superficie de los linfocitos B. A
continuación, el paciente es sometido a quimiotera‐
pia para disminuir el número de linfocitos T norma‐
les, y entonces se le transfieren los linfocitos T modi‐
ficados, capaces de reconocer y atacar los linfocitos
B, tanto los sanos como los implicados en el cáncer.
Gracias a un dominio incluido en el receptor de antí‐
genos quimérico las los linfocitos T introducidos se
pueden multiplicar rápidamente, creando miles de
nuevos linfocitos T modificados a partir de cada uno
de los recibidos por el paciente, todos ellos destina‐
dos a eliminar el cáncer. Puesto que los linfocitos B
sanos, que tienen un papel en la defensa frente a in‐
fecciones, también son atacados, los pacientes reci‐
bieron también tratamiento con inmunoglobulinas
para compensar su pérdida. Además, la ausencia
mantenida de linfocitos B, muestra a los investigado‐
res que los linfocitos T modificados siguen actuando.
La aproximación, denominada CTL019 es la primera
terapia celular personalizada en recibir la denomina‐
ción de “avance terapéutico” por la Administración
de Alimentos y Medicamentos de los EEUU, para el
tratamiento de leucemia linfoblástica aguda resisten‐
te al tratamiento o recurrente. Esta denominación
tiene como objetivo acelerar el desarrollo y revisión
de nuevas medicinas para tratar condiciones graves o
que ponen en riesgo la vida, cuando cumplen el re‐
quisito de presentar evidencias clínicas preliminares
de que su utilización presenta beneficios frente a te‐
rapias ya existentes.
Los pacientes que participaron en el ensayo habían
sufrido recaídas hasta cuatro veces, algunos incluso
después de trasplantes con células madre, por lo que
no existían muchas alternativas para ellos. “Nuestros
resultados apoyan que CTL019 puede producir remi‐
siones de larga duración para ciertos pacientes con
leucemia linfoblástica aguda, sin otra terapia,” indica
Noelle Frey, una de los autores del trabajo, “Para
aquellos de nuestros pacientes que habían sufrido
recaídas después de trasplantes o que no tenían op‐
ciones de donantes, esta aproximación ha proporcio‐
nado una nueva esperanza.”
Referencia: Maude SL, et al. Chimeric Antigen Recep‐
tor T Cells for Sustained Remissions in Leukemia. N
Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1507‐1517.
Fuente: http://www.uphs.upenn.edu/news/
News_Releases/2014/10/ctl019/
Éxito de la terapia celular en pacientes de leucemia linfoblástica aguda con recaídas o resistentes al tratamiento
Genética Médica News
2014 | Núm. 10 | Vol. 1 | Genética Médica News | 7
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La infección por rotavirus es responsable de unas
450.000 muertes al año por gastroenteritis aguda,
principalmente en países en desarrollo. La vacuna‐
ción como medida preventiva es el método más
efectivo para reducir la mortalidad asociada a los
rotavirus. En la actualidad existen dos vacunas, sin
embargo, su eficacia es muy baja en algunas pobla‐
ciones. Por ejemplo, diferentes ensayos en África
apuntan a una protección de únicamente 20‐50%.
Además, las cepas de rotavirus más frecuentes en
estas poblaciones son diferentes. En Europa y Nor‐
teamérica el genotipo P [8] es más frecuente, mien‐
tras que en África el genotipo P[6] prevalece.
Un estudio de la Universidad de Linköping indica
que la falta de eficacia de las vacunas en determina‐
das poblaciones es debida a que los pacientes son
genéticamente resistentes a los virus a partir de los
cuales se sintetizaron las vacunas. El trabajo apunta
a que los genes FUT2 y FUT3 (fucosyltransferase 2 y
3), responsables de la producción de determinados
antígenos (receptor y Lewis, respectivamente) en las
células del intestino, median la susceptibilidad a la
infección por rotavirus sintomática.
Los investigadores analizaron la presencia de los
antígenos, determinada genéticamente, a partir de
muestras de saliva de niños con diarrea (resultado
que confirmaron con análisis genéticos), y estable‐
cieron los genotipos de los rotavirus con los que es‐
taban infectados a partir de muestras fecales. Los
resultados indican que el fenotipo negativo para la
molécula Lewis y la molécula secretora es un factor
restrictivo para la infección con rotavirus de genoti‐
po P[8], esto se traduce en que los niños que no pue‐
den expresar la molécula Lewis, no se infectan por
los rotavirus de tipo P[8], aunque sí pueden hacerlo
del tipo P[6], más común en África. De hecho, los
datos, obtenidos en dos poblaciones, de Burkina
Faso y de Nicaragua, muestran también que los ro‐
tavirus del tipo P[6] infectan principalmente a los
niños que no expresan el antígeno Lewis, fenotipo
más común en las poblaciones africanas.
Puesto que la proteína de superficie VP4 del genoti‐
po viral P[8], más frecuente en poblaciones euro‐
peas y norteamericanas, es uno de los componentes
de las vacunas actuales para los rotavirus, los nuevos
datos sugieren que en la población africana, donde
la mayoría de los rotavirus son del tipo P[6], y donde
la frecuencia de expresión de la molécula Lewis (que
otorga protección a los rotavirus de tipo [P8] es me‐
nor, la composición de la vacuna debería ser reeva‐
luada y que se deberían diseñar nuevas vacunas
adaptadas a la composición genética de las pobla‐
ciones más afectadas por los rotavirus.
Referencia: Nordgren J, et al. Both Lewis and Secre‐
tor Status Mediate Susceptibility to Rotavirus Infec‐
tions in a Rotavirus Genotype Dependent Manner.
Clin Infect Dis. 2014 Aug 5. pii: ciu633.
Fuente: http://www.liu.se/forskning/
forskningsnyheter/1.593010?l=en
La resistencia genética modifica el efecto de las vacunas contra rotavirus en algunas poblaciones
Rotavirus. Imagen: Bryon Skinner. Center for Disease Control and Prevention.
National Institute of Health.
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La secuenciación de exomas completos ha revolucio‐
nado el campo de la identificación de cambios gené‐
ticos responsables de la aparición de enfermedades
humanas, especialmente de aquellas raras, que se
presentan con muy baja frecuencia en la población y
por tanto dificultan su estudio, al no disponer los in‐
vestigadores de suficientes pacientes para contrastar
y confirmar los resultados.
La secuenciación de exomas completos permite ob‐
tener, de forma simultánea, las secuencias de los
exones de todos los genes, es decir la parte del geno‐
ma que se traduce en proteínas, de un individuo. Pos‐
teriormente estas secuencias son comparadas con
las de referencia y los cambios identificados pasan
una serie de filtros bioinformáticos para determinar
cuáles pueden ser relevantes para la patología que
presente el paciente.
Dos estudios publicados en The Journal of the Ameri‐
can Medical Association sobre la utilización de la se‐
cuenciación de exomas para el diagnóstico clínico
muestran la utilidad de la técnica y apuntan a su
pronta incorporación en un número de instituciones.
En el estudio liderado por Yaping Yang y Christine M,
Eng, del Baylor College of Medicine, se muestran los
resultados obtenidos tras aplicar la secuenciación
clínica de exomas en 2000 pacientes consecutivos
remitidos al servicio de diagnóstico molecular, debi‐
do a la sospecha de presentar una enfermedad here‐
ditaria. Los datos confirman los ya publicados por el
mismo grupo en un estudio piloto anterior: una tasa
de diagnóstico molecular del 25%, mayor que el de
otras técnicas moleculares. El estudio también indica
que la mayoría de los alelos patológicos encontrados
son alelos raros, que no habían sido identificados
La información genómica cada vez más cerca de ser la nueva historia familiar de un paciente
Museo de Ciencias de Londres. Imagen: John Goode (CC BY 2.0)
previamente en la población. Además, de los pacien‐
tes diagnosticados con enfermedades genéticas de
patrón de herencia autosómico dominante de los
cuales se disponía de ADN de los padres, un 85% se
debía a mutaciones de novo. Por último, los autores
indican la identificación en un 4.6% de los casos ana‐
lizados de hallazgos inesperados, esto es, resultados
susceptibles de requerir una acción médica pero no
relacionados con la condición por la que se solicitó el
análisis genético.
En el trabajo liderado por Hane Lee y Stanley F Nel‐
son, de la Universidad de California Los Angeles, los
investigadores utilizan una aproximación de la se‐
cuenciación de exomas. En este caso se secuencia‐
ron los exomas de los tríos formados por el paciente
y los dos padres, método más sensible a la aparición
de mutaciones de novo, no heredadas. En el estudio,
los autores informan sobre los resultados obtenidos
tras analizar más de 800 familias, llegando a la mis‐
ma conclusión que el trabajo de Yang, al obtener
también una tasa de diagnóstico molecular cercana
al 25%.
Ciertamente, en ambos estudios, no todos los pa‐
cientes pertenecientes al 25% que pudo ser diagnos‐
ticado, pudieron recibir un tratamiento específico
para su condición médica, ya que muchas veces se
desconoce cómo tratar o paliar la enfermedad. No
obstante, uno de los objetivos de la medicina es de‐
terminar las causas de la enfermedad, por lo que
para ese 25% de los pacientes, la secuenciación y
análisis de exomas terminó un largo proceso de in‐
certidumbre y proporcionó respuestas, que en algu‐
nos casos pudieron derivar en una atención médica
más personalizada y que en general permiten deter‐
minar de forma precisa los riesgos reproductivos
asociados a la presencia de las variantes patológicas
detectadas.
James R. Lupski, uno de los autores del primer tra‐
bajo afirma que los resultados del informe cambia‐
rán para siempre el futuro de la práctica de la pedia‐
tría y medicina, indicando que es una cuestión de
tiempo que la genómica ascienda en la lista de ta‐
reas de los médicos y sea demandada antes de for‐
mular un diagnóstico diferencial. En su opinión, la
genómica será la nueva “historia familiar” del pa‐
ciente, o incluso mejor, ya que además de informar
sobre variantes importantes heredadas de los pa‐
dres, también informa sobre nuevas mutaciones que
contribuyen a la susceptibilidad a enfermedades.
Referencias:
Yang Y, et al. Molecular Findings Among Patients Re‐
ferred for Clinical Whole‐Exome Sequencing. JAMA.
2014 Oct 18. doi: 10.1001/jama.2014.14601.
Lee H, et al. Clinical Exome Sequencing for Genetic
Identification of Rare Mendelian Disorders. JAMA.
2014 Oct 18. doi: 10.1001/jama.2014.14604.
Berg JS. Genome‐Scale Sequencing in Clinical Care:
Establishing Molecular Diagnoses and Measuring Va‐
lue. JAMA. 2014 Oct 18. doi: 10.1001/
jama.2014.14665.
Fuente:http://www.eurekalert.org/
pub_releases/2014‐10/bcom‐wes101614.php
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Autores: Arancha Hevia, Christian Milani, Patricia Ló‐
pez, Adriana Cuervo, Silvia Arboleya, Sabrina Duranti,
Francesca Turroni, Sonia González, Ana Suárez, Mi‐
guel Gueimonde, Marco Ventura, Borja Sánchez, Abe‐
lardo Margolles
Una investigación liderada por el Consejo Superior
de Investigaciones Científicas (CSIC) ha establecido
el perfil de la microbiota, es decir, el conjunto de mi‐
croorganismos que habitan en un ecosistema deter‐
minado, en heces de pacientes con Lupus Eritemato‐
so Sistémico. El estudio, publicado en la revista
mBio, abre nuevas vías de tratamiento.
El lupus es una enfermedad autoinmune crónica en la
que intervienen factores genéticos, hormonales y
ambientales, y que suele darse en mujeres de edad
fértil. Puede afectar a numerosos órganos y tejidos,
presentando además gran variedad de síntomas clí‐
nicos, como manifestaciones cutáneas, articulares y
renales. En la actualidad, los tratamientos existentes
se centran en el control de los síntomas y de la res‐
puesta inmune de los pacientes.
“A través de técnicas de secuenciación masiva y aná‐
lisis bioinformáticos, los investigadores hemos com‐
probado que existen diferencias significativas entre
las poblaciones microbianas en individuos sanos y en
personas con lupus”, explica el investigador del CSIC
Abelardo Margolles, del Instituto de Productos Lác‐
teos de Asturias. El estudio refleja un desequilibrio en
la ratio de los dos grupos de microorganismos más
abundantes en el intestino humano: los Bacteroide‐
tes y los Firmicutes. En los pacientes con lupus se ha
detectado que son más abundantes los Bacteroide‐
tes. Estos resultados son similares a los obtenidos en
investigaciones de patologías como diabetes tipo 2 y
algunas enfermedades inflamatorias intestinales.
“La importancia del estudio radica en que nuestros
resultados abren nuevas vías para intentar actuar
sobre la sintomatología del lupus”, explica el investi‐
gador. “Por ejemplo, se sabe que a través de una in‐
tervención dietética se puede modificar el contenido
de la microbiota intestinal, favoreciendo el incre‐
mento de poblaciones determinadas de microorga‐
nismos. De este modo, se puede facilitar el aumento
de la población de bacterias poco abundantes en los
enfermos de lupus y, quizá, modificar la respuesta
inmune de los pacientes”.
En el estudio, coordinado por investigadores del Ins‐
tituto de Productos Lácteos de Asturias, han partici‐
pado también las Universidades de Oviedo y de Par‐
ma (Italia).
Referencia: Hevia A, et al. Intestinal dysbiosis associa‐
ted with systemic lupus erythematosus. MBio. 2014
Sep 30;5(5):e01548‐14. doi: 10.1128/mBio.01548‐14.
Afiliaciones:
Instituto de Productos Lácteos de Asturias (IPLA),
Consejo Superior de Investigaciones Científicas
(CSIC), Villaviciosa, Asturias: Arancha Hevia, Silvia
Arboleya, Miguel Gueimonde, Abelardo Margolles
Laboratorio de Probiogenómica, Universidad de Par‐
ma: Christian Milani, Sabrina Duranti, Francesca Tu‐
rroni, Marco Ventura
Departamento de Biología Funcional, Universidad de
Oviedo: Patricia López, Adriana Cuervo, Sonia Gonzá‐
lez, Ana Suárez
Departamento de Química Analítica y Alimentaria,
Universidad de Vigo: Borja Sánchez
Un estudio sobre microbiota intestinal abre nuevas vías de tratamiento del lupus
Genética Médica News
2014 | Núm. 10 | Vol. 1 | Genética Médica News | 11
revistageneticamedica.com
Autores: Beatriz Paumard‐Hernández, Julia Berges‐
Soria, Eva Barroso, Carlos I Rivera‐Pedroza, Virginia
Pérez‐Carrizosa, Sara Benito‐Sanz, Eva López‐Messa,
Fernando Santos, Ignacio I García‐Recuero, Ana Ro‐
mance, María Juliana Ballesta‐Martínez, Vanesa Ló‐
pez‐González, Ángel Campos‐Barros, Jaime Cruz, En‐
carna Guillén‐Navarro, Jaime Sánchez del Pozo, Pa‐
blo Lapunzina, Sixto García‐Miñaur, Karen E Heath.
La craneosinostosis se define como un defecto con‐
génito que se origina por la prematura fusión de las
suturas craneales. Se caracteriza por la falta de cre‐
cimiento en la dirección de las suturas fusionadas
que se ve compensado con el sobrecrecimiento en
perpendicular de otra de las suturas no fusionadas.
Este proceso se suele producir por un fallo en el sis‐
tema de señalización que rige los procesos de creci‐
miento y diferenciación de los márgenes de sutura.
La craneosinostosis es una enfermedad rara, presen‐
ta una incidencia de 1 entre 2100 y 2500 nacimientos
y está clasificada como sindrómica o no‐sindrómica
en función del tipo de suturas que esté afectada.
La mayoría de los genes asociados a craneosinosto‐
sis pertenecen a la familia de los FGFR (FGFR1,
FGFR2, FGFR3) que codifican los receptores de fac‐
tores de crecimiento fibroblástico y están asociados
con la familia de receptores tirosina kinasa. Modulan
una gran diversidad de procesos biológicos dentro
de la embriogénesis, homeostasis de los tejidos, mi‐
togénesis, diferenciación, apoptosis y migración.
Otros genes implicados en el craneosinostosis son
los genes TWIST1 y EFNB1. Mutaciones en el gen
TWIST1 se asocian con el síndrome de Saethre‐
Chotzen (SCS) mientras que mutaciones en EFNB1,
localizado en el cromosoma X, se asocian con el sín‐
drome craneofrontonasal Al contrario que la mayo‐
ría de las enfermedades ligadas al cromosoma X,
ésta afecta de manera más severa a las mujeres. En
el año 2010, Wilkie y colaboradores, presentaron
una cohorte prospectiva de pacientes con craneosi‐
nostosis (n=326), donde se identificó el defecto mo‐
lecular de 84 de ellos, el 86% eran alteraciones mo‐
nogénicas (FGFR2>FGFR3>TWIST1>EFNB1) y el 14%
anomalías cromosómicas.
Recientemente se han identificado mutaciones en el
gen TCF12 en pacientes con sinostosis coronal y mu‐
chos con SCS pero sin mutaciones en el gen TWIST1.
TCF12 codifica un factor de transcripción de tipo hé‐
lice‐giro‐hélice (bHLH). Se expresa en diversos teji‐
dos y participa en la regulación de la expresión géni‐
ca, mediante la formación de heterodímeros junto a
otras proteínas de la familia E de tipo bHLH, como
TWIST1. Otro gen recientemente implicado en esta
enfermedad es el ERF, codifica el factor de transcrip‐
ción ERF (¨Ets2 repressor factor¨). Se han identifica‐
do mutaciones en este gen asociadas a un tipo de
craneosinostosis múltiple.
El objetivo de nuestro proyecto era mejorar el diag‐
nóstico genético de la enfermedad de craneosinos‐
tosis en la población española. El diagnóstico gené‐
tico y molecular de craneosinostosis es muy impor‐
tante ya que no es fácil diferenciar entre los distintos
síndromes debido a que los pacientes comparten
ciertas características fenotípicas, todas ellas de ex‐
presión muy variable, por lo que muchos pacientes
no tienen un diagnóstico clínico definido. Se basa en
el cribado mutacional de los genes implicados en
craneosinostosis mediante un sistema de cuatro ni‐
veles que se realizó en 182 probandos. Se halló diag‐
nóstico molecular de 113 (62%) pacientes; 104 (92%)
detectados en nivel 1; ocho (7%) en nivel 2 y uno
(1%) en nivel 3, confirmando el diagnóstico clínico
previo de 93 (82%) y corrigiendo el diagnóstico clíni‐
co de 20 (18%). Durante el desarrollo del proyecto,
dos nuevos genes fueron descritos para la enferme‐
dad, TCF12 y ERF. Estudiamos ambos genes y tam‐
bién otra región genómica en los pacientes que tras
Análisis del espectro mutacional de la enfermedad de craneosinostosis, incluyendo el estudio del nuevo gen TCF12, en 182 probandos de la población española
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realizarles el cribado mutacional de los cuatro nive‐
les, carecían de diagnóstico genético. Identificamos
una duplicación de la región reguladora de IHH
(¨Indian hedgehog¨) en un probando con craneosins‐
tosis tipo Philadelphia y mutaciones patogénicas en
TCF12 en cinco (2.7%) de los pacientes que presenta‐
ban sinostosis coronal unilateral ó bilateral. Cuatro
de estos cinco pacientes fueron diagnosticados ini‐
cialmente con SCS, mientras que el quinto fue diag‐
nosticado con el síndrome de Muenke. De 19 indivi‐
duos con SCS 15 pacientes (79%) presentaban una
variante en TWIST1, y cuatro (21%) tenían una va‐
riante TCF12. Por lo que TCF12 debería incorporarse
al cribado mutacional de TWIST1 en los casos negati‐
vos de SCS y de FGFR3 p.Pro250Arg de Muenke.
En este sentido, gracias al diagnóstico genético, he‐
mos podido determinar la causa de la patología en un
total de 119/182 probandos (65%, Figura 1), lo que
permitirá corregir el diagnóstico clínico inicial, reali‐
zar una mejor predicción de la intervención quirúrgi‐
ca, llevar a cabo un seguimiento clínico apropiado y
favorecer el consejo genético.
Referencia: Paumard‐Hernández B, et al. Expanding
the mutation spectrum in 182 Spanish probands
with craniosynostosis: identification and characteriza‐
tion of novel TCF12 variants. Eur J Hum Genet. 2014
Oct 1. doi: 10.1038/ejhg.2014.205.
Afiliaciones:
Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM),
Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma
de Madrid, IdiPAZ, Madrid: Beatriz Paumard‐
Hernández, Julia Berges‐Soria, Eva Barroso, Carlos I
Rivera‐Pedroza, Virginia Pérez‐Carrizosa, Sara Benito‐
Sanz, Eva López‐Messa, Fernando Santos, Ángel Cam‐
pos‐Barros, Pablo Lapunzina, Sixto García‐Miñaur,
Karen E Heath
Centro de Investigación Biomédica en Enfermedades
Raras (CIBERER), Instituto Carlos III, Madrid; Eva Ba‐
rroso, Sara Benito‐Sanz, Fernando Santos, Ángel
Campos‐Barros, María Juliana Ballesta‐Martínez, Va‐
nesa López‐González, Encarna Guillén‐Navarro, Pablo
Lapunzina, Sixto García‐Miñaur, Karen E Heath
Unidad de Cirugía Maxilofacial, Hospital 12 de Octu‐
bre, Madrid: Ignacio I García‐Recuero, Ana Romance
Unidad de Genética Médica, Hospital Clínico Univer‐
sitario Virgen de la Arrixaca, Murcia: María Juliana
Ballesta‐Martínez, Vanesa López‐González, Encarna
Guillén‐Navarro
Unidad de Dismorfología, Hospital Universitario 12
de Octubre, Madrid: Jaime Cruz, Jaime Sánchez del
Pozo
Cátedra de Genética Médica. UCAM‐Universidad Ca‐
tólica San Antonio de Murcia, Murcia: Encarna Gui‐
llén‐Navarro
Figura 1. Diagrama circular de la frecuencia de mutaciones identificadas en los
genes estudiados en los 182 probandos con craneosinostosis. Imagen: Instituto
de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, Uni‐
versidad Autónoma de Madrid, IdiPAZ
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2014 | Núm. 10 | Vol. 1 | Genética Médica News | 13
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Mutaciones en el gen TUBA4A en esclerosis lateral amiotrófica
La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece
a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐
sas, encargadas de reconocer los trinucleótidos del
código genético en el ARN de transferencia y unir el
correspondiente aminoácido, tirosina en el caso de
TryRS, para su utilización durante el proceso de tra‐
ducción y síntesis proteica que tiene lugar en los ri‐
bosomas, en citoplasma de la célula.
Estudios previos habían mostrado que, en determi‐
nadas ocasiones TyrRS se localiza en el núcleo y que
la secuencia de señalización que contiene la proteína
que hace esto posible está bloqueada cuando TyrRS
está unida al tRNA. El mecanismo apuntaba a que el
transporte hacia el núcleo estaba coordinado con la
demanda de síntesis proteica. Sin embargo, la fun‐
ción de la proteína en el núcleo continuaba siendo
un misterio.
Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐
te, EEUU, revela que es el estrés oxidativo de la célu‐
la el que induce la transición de TyrRS al núcleo y
establece que la función de la proteína en el núcleo
es proteger al ADN de los posibles daños causados
por dicho estrés.
Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐
cos donde analizaron la incorporación de TyrRS al
núcleo, así como análisis de expresión para determi‐
nar los cambios de expresión causados por el cam‐
bio de localización de la proteína y observaron, en
diferentes líneas celulares, que el exceso de especies
reactivas del oxígeno, una de las principales causas
metabólicas de los daños en el ADN, promueve el
transporte de TyrRS al núcleo. Una vez allí, la enzi‐
ma activa la transcripción del factor E2F1, para in‐
crementar la expresión de genes implicados en la
reparación del ADN, como BRCA o RAD51. Concre‐
tamente, TyrRS promueve la reparación de ADN por
reparación homóloga, mecanismo de reparación
conservativo y con tasa de error muy pequeña.
Con la intención de confirmar in vivo el papel protec‐
tor de TyrRS, el equipo inyectó el gen correspon‐
diente a TyrRS en embriones de un modelo animal,
el pez cebra. La inyección de TyrRS proporcionó una
fuerte protección al ADN, frente al daño ocasionado
por la exposición a luz UV, a diferencia de embriones
inyectados con ADN control o con mutaciones en la
secuencia de señalización hacia el núcleo.
Los resultados obtenidos tienen un gran potencial
para el desarrollo de aplicaciones médicas. Xiang‐Lei
Yang, directora del proyecto, indica que una terapia
que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de
TyrRS en el núcleo celular, o de mimetizar su activi‐
dad en esa localización, podría proteger el ADN en
personas expuestas a radiación o toxinas, o a pa‐
cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐
mos de reparación del ADN.
Referencia: Wei N, et al. Oxidative Stress Diverts
tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against
DNA Damage. Mol Cell. 2014 Oct 1. pii: S1097‐2765
(14)00713‐8. doi: 10.1016/j.molcel.2014.09.006.
Fuente: http://www.scripps.edu/newsandviews/
e_20141006/yang.html
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Autores: Rosaura Esteve‐Puig y Juan A. Recio
El cáncer es una enfermedad a la que contribuyen de
manera significativa tanto factores genéticos como
medioambientales. Determinados tipos tumorales
poseen un componente medioambiental muy impor‐
tante (como por ejemplo: cáncer de piel, pulmón y
colon). En este sentido, históricamente la radiación
ultravioleta (UV) ha sido asociada a la adquisición de
diferentes tipos de cáncer de piel (melanoma, carci‐
nomas escamosos…etc), así como el envejecimiento
prematuro de la misma. Esto es debido a que la ra‐
diación UV provoca cambios en el material genético
de las células (ADN), que si no se repara adecuada‐
mente, conducirá a la presencia de un ADN mutado
(mutaciones en genes) que puede desencadenar el
desarrollo tumoral. Consecuentemente, el entendi‐
miento de las bases moleculares de la respuesta al
daño genotóxico (daño al ADN) es esencial para des‐
cubrir los mecanismos de la homeostasis de la piel así
como de un posible desarrollo tumoral.
El estudio recientemente publicado por Esteve‐Puig
et al., [1] muestra como el supresor tumoral LKB1,
una proteína involucrada fundamentalmente hasta
ahora entre otros aspectos en la regulación del meta‐
bolismo celular[2] es un sensor al daño al ADN provo‐
cado por la radiación UVB. Los experimentos mostra‐
ron que la depleción de un solo alelo del gen Lkb1 en
un modelo murino de cáncer de piel inducido por ra‐
diación UV, provocó la aparición de carcinomas esca‐
mosos de piel en tan sólo un mes después de la irra‐
diación de los ratones neonatos con una sola dosis
fisiológica de UV. Estos resultados, pusieron de ma‐
nifiesto la importancia de LKB1 en relación al daño al
ADN provocado por la radiación UV. Por un lado el
fenotipo detectado en haploinsuficiencia (condición
similar a lo que ocurre en las mutaciones espontá‐
neas), y de otro, el tipo de tumor de piel generado
asociado al daño crónico por radiación solar
(acúmulo de mutaciones), resaltaban la importancia
de esta proteína en la respuesta al daño genotóxico.
Entre los mecanismos celulares existentes de repara‐
ción del daño al ADN por agentes genotóxicos , la
reparación por escisión nucleotídica (NER en inglés),
tiene particular importancia en respuesta al daño
generado por radiación UV [3]. La proteína PCNA
(Antígeno de Proliferación Celular) forma parte de
esta maquinaria que repara el daño. PCNA en condi‐
ciones normales, se encuentra asociada
(secuestrada) a otra proteína llamada CDKN1A que
impide su funcionamiento como parte de la maqui‐
naria en respuesta genotóxica[4]. Pues bien, el estu‐
dio de Esteve‐Puig y colaboradores., además de‐
muestra que LKB1 se fosforila en respuesta a radia‐
ción UVB, ésta “activación” de LKB1 hace que en últi‐
ma instancia se transmita la señal a CDKN1A y ésta
se degrade permitiendo así que PCNA se libere y
ejerza su función reparadora como parte del NER. De
manera que la ausencia de LKB1, bajos niveles de la
proteína o mutaciones específicas que afecten a esta
función conducen a la no degradación de CDKN1A
que permanece unido a PCNA, y por lo tanto se pro‐
duce un defecto en la reparación. Como resultado se
produce un acúmulo de mutaciones en el ADN que
contribuyen al desarrollo tumoral.
Este descubrimiento que añade una nueva pieza al
mecanismo que poseen las células para defenderse
de los ataques externos que pueden desestabilizar su
funcionamiento normal, toma especial relevancia
cuando se estudiaron muestras tumorales humanas.
Los resultados mostraron que el 50% de los tumores
(carcinomas escamosos de piel, 54 pacientes) mos‐
traban poca o ninguna expresión de LKB1 en cual‐
quier fase de la progresión tumoral, existiendo una
tendencia a que esto ocurriese en áreas de la piel ex‐
puestas al sol, como la frente y la nariz. Estos resulta‐
dos sugieren que la pérdida de expresión de la proteí‐
Estudios genéticos revelan que LKB1 es un sensor del daño al ADN provocado por radiación ultravioleta
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2014 | Núm. 10 | Vol. 1 | Genética Médica News | 15
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na sería un evento precoz, y que muy probablemen‐
te contribuya al desarrollo del cáncer inducido por la
radiación ultravioleta.
Este estudio sugiere la posibilidad de evaluar el uso
de la presencia de LKB1 como factor pronóstico al
riesgo de tener cáncer de piel debido a la radiación
solar, prestando especial atención a las familias con
historial de la enfermedad. También sería interesan‐
te investigar los mecanismos de regulación homeos‐
tática de la expresión de LKB1 en la piel, y que pu‐
dieran contribuir a desequilibrios en la cantidad de
ésta proteína y por lo tanto representar un riesgo
añadido a la exposición de la piel a la radiación solar.
Referencias:
1. Esteve‐Puig R, et al. A Mouse Model Uncovers
LKB1 as an UVB‐Induced DNA Damage Sensor Media‐
ting CDKN1A (p21WAF1/CIP1) Degradation. PLoS
Genet. 2014 Oct 16;10(10):e1004721. doi: 10.1371/
journal.pgen.1004721.
2. Alessi DR, et al. LKB1‐dependent signaling
pathways. AnnuRev Biochem. 2006;75:137‐63.
3. Rastogi RP, et al. Molecular mechanisms of ultra‐
violet radiation‐induced DNA damage and repair. J
Nucleic Acids. 2010 Dec16;2010:592980. doi:
10.4061/2010/592980.
4. Bendjennat M, et al. UV irradiation triggers ubiqui‐
tin‐dependent degradation of p21(WAF1) to promote
DNA repair. Cell. 2003 Sep 5;114(5):599‐610.
Afiliaciones:
Animal Models and Cancer Laboratory, Vall
d´Hebron Research institute VHIR‐ Vall d’Hebron
Hospital Barcelona UAB 08035, Spain: Rosaura Este‐
ve‐Puig y Juan A. Recio
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En el Ártico, las condiciones medioambientales son
extremas: las temperaturas muy bajas durante la ma‐
yor parte del año, impiden la existencia de cultivos
vegetales, por lo la dieta tradicional de sus habitan‐
tes está basada en el consumo de carne animal. De‐
bido a estas condiciones, se considera que las pobla‐
ciones humanas residentes esta región desarrollaron,
a lo largo del tiempo, ventajas selectivas hacia un
mejor metabolismo de las dietas ricas en grasas y
hacia la supervivencia en este ambiente, como por
ejemplo, una alta tasa metabólica, bajos niveles de
lípidos y alta presión sanguínea.
Un reciente estudio de asociación había identificado
una región en el cromosoma 11 en la que se localiza‐
ban 79 genes codificantes, como los genes candida‐
tos más plausibles a haber experimentado selección
positiva y ser responsables de las ventajas adaptati‐
vas de los siberianos residentes en el ártico. Sin em‐
bargo, los resultados no permitían obtener con ma‐
yor precisión qué gen o genes eran los implicados.
Un nuevo trabajo, liderado por la Universidad de
Cambridge, Reino Unido, ha profundizado en estos
resultados y tras un nuevo análisis con un mayor nú‐
mero de marcadores genéticos, ha identificado una
variante en el gen CPT1A (carnitine palmitoyltransfe‐
rase 1a) como responsable de la adaptación.
Los investigadores analizaron más de 21 millones de
variantes genéticas en 25 muestras de población si‐
beriana, buscando aquellas que fueran comunes en
esta población y se mantuvieran ausentes o en muy
poca frecuencia en el resto de poblaciones del globo.
A continuación, evaluaron el posible efecto funcional
de los cambios por métodos bioinformáticos, así co‐
mo la posible existencia de selección positiva sobre
las regiones cromosómicas implicadas.
Finalmente, el equipo identificó un cambio en el gen
CPT1A como el que con mayor probabilidad es res‐
ponsable de la adaptación de las poblaciones árticas
a las condiciones extremas de la región donde habi‐
tan. El cambio, c.1436C>T, es una transición no sinó‐
nima que da lugar a un cambio de aminoácido en la
proteína CPT1A, reguladora de la oxidación de los
ácidos grasos de cadena larga en la mitocondria, que
contribuye a mantener el equilibrio energético cuan‐
do la ingesta de carbohidratos es baja. La frecuencia
de esta variante es alta en las poblaciones costeras
del noreste de Liberia, Norteamérica y Groenlandia,
lo que indica que la mutación podría haber propor‐
cionado ventaja selectivo a las poblaciones de estas
regiones, todas ellas con una dieta basada en anima‐
les marinos de alto contenido en grasa.
Curiosamente, en la actualidad, la variante
c.1436C>T, se ha asociado a una mayor mortalidad
infantil y a hipoglucemia en población esquimal ca‐
nadiense. Este efecto deletéreo podría ser explicado
por el cambio de una dieta tradicional a una basada
en Así, la variante c.1436>T que resultaba ventajosa
en determinadas poblaciones en el pasado, en la ac‐
tualidad, con las condiciones medioambientales y
culturares ha pasado a resultar perjudicial.
“Los resultados del estudio ilustran la importancia
médica de comprender evolutivamente nuestro pa‐
sado y sugieren que el impacto evolutivo sobre la
salud puede ser más prevalerte de lo que se había
apreciado,” indica Florian Clemente, primer firmante
del trabajo.
Referencia: Clemente FJ, et al. A Selective Sweep on a
Deleterious Mutation in CPT1A in Arctic Populations.
Am J Hum Genet. 2014. doi: 10.1016/
j.ajhg.2014.09.016
Fuente:http://www.eurekalert.org/
pub_releases/2014‐10/cp‐gto101614.php
Un cambio genético beneficioso en el pasado, que resulta perjudicial para las generaciones posteriores
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2014 | Núm. 10 | Vol. 1 | Genética Médica News | 17
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Diferentes estudios epidemiológicos indican que la
susceptibilidad a padecer cáncer de mama varía en
entre poblaciones. Un ejemplo es el de las mujeres
latinas, en las cuales la incidencia del cáncer de ma‐
ma es menor que la de mujeres procedentes de
otras poblaciones. Además, dentro de las mujeres
de origen latino, aquellas con una alta proporción de
antepasados indígenas americanos, presentan un
menor riesgo a desarrollar este tipo de cáncer. La
región cromosómica 6q25 está asociada a una ma‐
yor protección frente a cáncer de mama en pobla‐
ción indígena americana, sin embargo, la causa de
dicha asociación no había sido esclarecida.
Un reciente trabajo dirigido por investigadores de la
Universidad de California San Francisco y publicado
en Nature Communications revela la existencia de
una variante genética en 6q25, común en las muje‐
res latinas, que protege frente al cáncer de mama.
Los investigadores llevaron a cabo un extenso estu‐
dio de asociación en el que se incluyeron en conjun‐
to, más de 3000 pacientes con cáncer de mama y
8000 controles, separados en una primera fase de
descubrimiento y tres réplicas en población mexica‐
na, colombiana e hispánica. Los resultados apuntan
a que el alelo de menor frecuencia del polimorfismo
rs140068132 es una variante protectora que se origi‐
nó en el linaje de los americanos indígenas. El poli‐
morfismo se localiza cerca del gen ESR1, que codifi‐
ca para un receptor de estrógenos y los estudios mo‐
leculares llevados a cabo por el equipo indican que el
cambio afecta a la posible unión al ADN de elemen‐
tos reguladores de la expresión de ESR1, apoyando
su funcionalidad.
Elad Ziv, director del trabajo, afirma que el efecto de
la variante es bastante significativo. En presencia de
una copia de la variante, algo que sucede en un 20%
de las mujeres latinas de EEUU, disminuyen en un
40% la probabilidad de desarrollar cáncer de mama
y cuando se tienen dos copias, lo que ocurre en el 1%
de las mujeres latinas de EEUU, el riesgo se reduce
en un 80%.
El trabajo muestra la utilidad de llevar a cabo estu‐
dios genéticos de asociación en diferentes poblacio‐
nes, ya que pueden contribuir a identificar nuevas
variantes implicadas en el cáncer de mama, no de‐
tectadas en los análisis de las poblaciones más co‐
munes. En concreto, el conocimiento de cómo la
variante del polimorfismo rs140068132 protege del
cáncer negativo para el receptor de estrógenos po‐
dría ser de gran relevancia ya que en la actualidad no
existe ningún tratamiento para prevenir este tipo de
cáncer.
Referencia: Fejerman L, et al. Genome‐wide associa‐
tion study of breast cancer in Latinas identifies novel
protective variants on 6q25. Nat Commun. 2014 Oct
20;5:5260. doi: 10.1038/ncomms6260.
Fuente: http://www.ucsf.edu/news/2014/10/119591/
genetic‐variant‐protects‐some‐latina‐women‐
breast‐cancer
Una variante genética, común en las mujeres de poblaciones latinas, protege frente al cáncer de mama
Células de cáncer de mama que han metastatizado al hígado. Imagen: National
Cancer Institute, NIH, EEUU
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18 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 10 | 2014
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Autor: Fernando López Díaz (Salk Institute for Biologi‐
cal Studies, EEUU)
Uno de los mayores problemas actuales en el trata‐
miento del cáncer es que a pesar del avance en el
desarrollo de terapias dirigidas, con frecuencia, el
cáncer puede desarrollar resistencia a los fármacos.
Al igual que los microorganismos, la población de
células de un tumor evoluciona para sobrevivir, y una
sola célula cancerosa entre millones que, con una
mutación clave, pueda sobrevivir a la terapia, puede
regenerar un nuevo clon tumoral resistente. Sin em‐
bargo, los mecanismos que permiten la diversifica‐
ción tumoral son poco conocidos, en parte por la ca‐
rencia hasta hace poco, de tecnologías que permitan
analizar globalmente la biología de cada célula indivi‐
dualmente.
Científicos del Instituto Salk y la Universidad de Cali‐
fornia en Santa Cruz han descubierto nuevos detalles
sobre cómo las células cancerosas evolucionan y ge‐
neran diversidad en la población celular, en un mode‐
lo de tolerancia a drogas, analizando, célula por célu‐
la todos los ARNs transcriptos. El trabajo identificó
una gran variabilidad en la abundancia y fidelidad de
los ARNs entre células derivadas de una única célula,
en pocas generaciones después de que esta sobrevi‐
viera a la quimioterapia. El nuevo trabajo, publicado
el 22 de octubre en PNAS (Proceedings of the Natio‐
nal Academy of Sciences), sugiere que las variaciones
en el ARN de las células cancerosas podrían ayudar a
que el cáncer evolucione más rápidamente de lo que
se pensaba. Estos nuevos hallazgos pueden poten‐
cialmente apuntar a un "interruptor" para desactivar
la resistencia a los fármacos en las células del cáncer.
En lugar de mirar a un solo gen o ruta para apuntar
con una terapia , el trabajo liderado por Fernando
López‐Díaz, personal científico del Instituto Salk y
primer autor del estudio, abre las puertas para en‐
contrar el "interruptor" de la diversificación, median‐
te el cual las células cancerosas se replican variando
ligeramente una de la otra. La desactivación de este
proceso celular podría despojar al cáncer de su capa‐
cidad sobrevivir al tratamiento con fármacos.
Con el fin de estudiar la evolución de las células del
cáncer ante la quimioterapia, López‐Díaz dosificó en
placas, células de mama pre‐cancerosas y de cáncer
metastásico con el fármaco paclitaxel durante una
semana para luego retirar la droga durante algunas
semanas, imitando el ciclo de tratamiento para un
paciente de cáncer. Por cada millón de células trata‐
das, sólo una o dos sobrevivieron y generaron un clon
descendiente, pero curiosamente, esta nueva pobla‐
ción mostro sensibilidad a Paclitaxel al ser re‐
expuesta al mismo.
El equipo analizó mediante secuenciación unos
80.000 ARN diferentes en cada célula. Pero en lugar
de encontrar las mismas alteraciones en toda la des‐
cendencia de la célula tolerante a Paclitaxel, sólo el
30% de las nuevas variantes de ARN (SNVs) son com‐
Nuevos hallazgos apuntan hacia un interruptor de la diversidad para combatir el cáncer
El ARN de células de cáncer de mama individuales es extraído para su análisis
mediante una pipeta. Imagen cortesía de Fernando López Díaz
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2014 | Núm. 10 | Vol. 1 | Genética Médica News | 19
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partidas por más de una célula del clon, es decir el
70% de las variantes de ARN son específicas de cada
una de ellas y aparecieron en menos de cinco gene‐
raciones después de que la célula resistente comen‐
zara a dividirse. Unas 500 de estas alteraciones no
fueron detectadas nunca antes en el ADN de esta
línea celular, sugiriendo que algunas de estas varian‐
tes solo aparecen en el ARN.
"No nos sorprendió que las células pudieran readqui‐
rir la diversidad en su expresión génica después de
una dosis de la quimioterapia", dice López‐Díaz.
"Pero nos quedamos impresionados por lo rápido
que podían hacerlo."
Cuando el equipo analizó los perfiles de expresión
génica de las células del clon tolerante, fueron nue‐
vamente sorprendidos. "Pensamos que se verían
como células estresadas con algunos cambios," dice
Beverly Emerson, Jefa del Laboratorio de Biología
Regulatoria en el Instituto Salk y autora senior del
trabajo. "En cambio, después de unas 5 divisiones
celulares, aunque algunos genes de relevancia en el
mecanismo de acción del fármaco se encontraron
incrementados, las células presentaban un perfil
normal de expresión de genes y readquirieron sensi‐
bilidad a los fármacos rápidamente". Este comporta‐
miento adaptativo, Emerson especula, permite al
grupo de las células de cáncer estar listo para una
siguiente amenaza imprevista.
Otro hallazgo interesante del estudio fue que el por‐
centaje de células precancerosas que sobrevivieron
la quimioterapia por segunda vez es mayor que el de
las células cancerosas. Esto sugiere que las células
pre‐cancerosas pueden llegar a ser más tolerantes a
las drogas una vez que se conviertan en un tumor.
"Las células pre‐cancerosas, cuando fueron expues‐
tas a la quimioterapia, evolucionaron mucho más
rápido y crearon un estado más resistente a los me‐
dicamentos", dice López‐Díaz. "Este y otros descu‐
brimientos se pueden explorar ahora en mayor de‐
talle gracias al conocimiento y la perspectiva que
hemos ganado ".
Referencia : Lee MC, Lopez‐Diaz FJ, et al. Single‐cell
analyses of transcriptional heterogeneity during drug
tolerance transition in cancer cells by RNA sequen‐
cing. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Oct 22. pii:
201404656.
Fuentes:
http://www.salk.edu/news/
pressrelease_details.php?press_id=2056
http://www.youtube.com/watch?v=J6BJZvWUHI0
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20 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 10 | 2014
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Ante la exposición al virus del Ébola, las personas
presentan diferente respuesta, desde resistencia a la
enfermedad, hasta la muerte, pasando por aquellos
que sufren con mayor o menor severidad la enferme‐
dad pero que se recuperan de la infección.
Un reciente estudio dirigido por Michael G. Katze, de
la Universidad de Washington sugiere que la razón
de la variable susceptibilidad al virus se encuentra en
la propia genética del huésped.
Una de las principales limitaciones en la investigación
del virus del Ébola, es la ausencia de un modelo apro‐
piado en ratón, ya que los ratones comunes de labo‐
ratorio, a pesar de ser susceptibles al virus, en tanto
que la infección con el mismo resulta letal, no desa‐
rrollan el síndrome característico con fiebres hemo‐
rrágicas. Debido a esto, los experimentos se han vis‐
to restringidos a ser realizados en macacos, cobayas
o hámsteres, con las consiguientes desventajas.
En el estudio, el equipo utilizó un nuevo modelo de la
enfermedad en ratón. Los investigadores cruzaron
entre sí diferentes líneas de ratón endogámicas
(homogéneas genéticamente) con el objetivo de ge‐
nerar variabilidad genética y determinar si ésta afec‐
taba a la respuesta ante el virus. Tras inyectar una
variante del virus, de la misma especie del ebolavirus
que está causando el actual brote en África, en las
líneas endogámicas, al igual que en trabajos previos,
los investigadores no observaron enfermedad hemo‐
rrágica (independientemente de la letalidad del vi‐
rus). Sin embargo, en los animales mixtos fruto de los
cruces entre líneas puras, se apreció una manifesta‐
ción variable de la enfermedad, desde resistencia, a
severa fiebre hemorrágica, al igual que sucede en
humanos.
Utilizando dos de las líneas mixtas (no homogéneas
genéticamente), los investigadores observaron que
La respuesta al virus del Ébola está mediada por la composición genética
Partíuclas víricas de Ébola. Imagen: Center for Disease Control and Prevention, National Institute of Health, EEUU.
Genética Médica News
2014 | Núm. 10 | Vol. 1 | Genética Médica News | 21
revistageneticamedica.com
todos los ratones perdían peso durante los primeros
días después de la infección y que los ratones sus‐
ceptibles morían a los 5‐6 días tras presentar sínto‐
mas patológicos (fiebre hemorrágica, coagulación
de la sangre, alteraciones en el bazo, decoloración
en el hígado…). El análisis del hígado en animales
resistentes y susceptibles reveló que, mientras que
en éstos últimos, la infección se producía en todas
las células hepáticas, en los resistentes, únicamente
sucedía en las células que carecían de la morfología
característica de los hepatocitos. Esto explicaba que
los ratones susceptibles produjeran mayor cantidad
de virus y que los efectos de la infección fueran más
graves.
Puesto que la secuencia de los virus utilizados en
todos los animales era la misma, los resultados indi‐
can que la diferente respuesta se debía al huésped,
concretamente, a su composición genética, esto es,
a la variabilidad generada al cruzar los ratones de las
líneas homogéneas. A continuación, el equipo anali‐
zó las diferencias de expresión en bazo e hígado en
ratones susceptibles y ratones resistentes. Entre los
genes que se expresan de forma diferencial, el equi‐
po encontró un enriquecimiento en genes relaciona‐
dos con la integridad vascular. En este grupo de ge‐
nes se encuentran Tie1 y Tek, implicados en la acti‐
vación de factores de coagulación.
Por último, en los animales resistentes, la expresión
de genes asociados a densidad vascular y formación
de vasos sanguíneos aumentó alrededor del día 5, lo
que apunta a que en esos ratones se produce una
reparación o mantenimiento de la estructura de los
vasos sanguíneos.
Los autores concluyen que aunque no se puede des‐
cartar la posibilidad de que las personas que han so‐
brevivido al ébola tuvieran una inmunidad previa a
ese u otro virus relacionado, los datos indican que
los factores genéticos juegan un papel significativo
en la respuesta final al virus en aquellos que no se
han visto expuestos previamente.
La relevancia del trabajo, radica en que por primera
vez se dispone de un modelo en ratón para el estu‐
dio del virus del Ébola, lo que debería impulsar el
conocimiento del virus y la enfermedad a la que da
lugar. Se espera que el modelo propuesto permita la
identificación de genes asociados con la respuesta a
la infección del virus (tropismo, infección, respuesta
celular, letalidad o resistencia) así como evaluar es‐
trategias terapéuticas que puedan ser utilizadas en
humanos frente a los ebolavirus responsables del
actual brote.
Referencia: Rasmussen AL, et al. Host genetic diver‐
sity enables Ebola hemorrhagic fever pathogenesis
and resistance. Science. 2014 Oct 30. Doi: 10.1126/
science.1259595
Fuente:http://www.eurekalert.org/
pub_releases/2014‐10/uowh‐gfb102314.php
Genética Médica News
22 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 10 | 2014
revistageneticamedica.com
En los últimos años el avance de las técnicas de análi‐
sis del ADN ha revolucionado el campo de la medici‐
na genómica y genética. Desde Genética Médica
News, hacemos una selección de lecturas para actua‐
lizarse y ponerse al día en la materia.
Ten years of next‐generation sequencing techno‐
logy. van Dijk EL, et al. 2014.Trends in Genetics
En esta revisión los autores repasan la evolución de
las técnicas de secuenciación de última generación,
así como las ventajas que han proporcionado. Desde
su salida al mercado hace 10 años, tecnología de se‐
cuenciación de última generación ha sufrido una
constante optimización, enfocada a aumentar la cali‐
dad y rapidez, reduciendo los costes y tiempo de pro‐
cesado. En paralelo, se han desarrollado diferentes
aplicaciones (secuenciación de ADN genómico, se‐
cuenciación de exomas, secuenciación de ARN, téc‐
nicas basadas en localización, análisis de metilación,
análisis estructural…) que pueden ser utilizadas en
distintas áreas: ciencia básica, diagnóstico clínico,
medicina forense, agrigenómica… La revisión incluye
también una comparación de las tecnologías de se‐
cuenciación disponibles en las diferentes casas co‐
merciales, evaluando sus beneficios y desventajas.
The next‐generation sequencing revolution and its
impact on genomics. Koboldt DC, et al. 2013. Cell
Koboldt y colaboradores exploran el estado actual de
la genómica y cómo esta disciplina se ha visto impul‐
sada con la aparición y mejora de las tecnologías de
secuenciación de última generación (NGS), enfocan‐
do el trabajo en los avances realizados en el estudio
de las enfermedades humanas. Los autores revisan la
utilización de las NGS en la detección de variantes
genómicas de relevancia clínica: detección de varian‐
tes raras, mutaciones de novo, enfermedades men‐
delianas raras, variantes somáticas…También revisan
la aplicación de la tecnología en diferentes ámbitos:
genómica del cáncer, farmacogenómica, análisis de
ADN circulante, pruebas diagnósticas prenatales,
combinación de secuenciación con estudios de aso‐
ciación del genoma completo, enfermedades com‐
plejas…
Molecular Findings Among Patients Referred for
Clinical Whole‐Exome Sequencing. Yang Y, et al.
2014. The Journal of the American Medical Asso‐
ciation
El trabajo de Yang y colaboradores, constituye un
buen ejemplo de la utilización de exomas en el ámbi‐
to clínico para el diagnóstico de enfermedades men‐
delianas raras, en pacientes que presentan una mani‐
festación de la enfermedad no específica o poco co‐
mún y que no han podido ser diagnosticados de otra
forma. Los autores presentan su protocolo de identi‐
ficación de variantes patológicas, obteniendo diag‐
nóstico molecular para el 25% de los pacientes anali‐
zados.
Solving the molecular diagnostic testing conundrum
for Mendelian disorders in the era of next‐
generation sequencing: single‐gene, gene panel, or
exome/genome sequencing. Xue Y, et al. 2014. Ge‐
netics in Medicine
Ante la gran disponibilidad de pruebas diagnósticas
genéticas tanto simples (de un único gen), múltiples
(paneles de genes) o pruebas que analizan el exoma
o genoma al completo, Xue y colaboradores analizan
las limitaciones y beneficios a los que se enfrentan
los médicos para decidir cuál es el mejor método de
diagnóstico molecular para pacientes con enferme‐
dades de patrón hereditario.
Molecular genetic testing and the future of clinical
genomics. Katsanis SH y Katsanis N. 2013. Nature
Reviews Genetics
Una excelente revisión que analiza los métodos de
diagnóstico molecular a nivel clínico, ya disponibles
en la actualidad o en desarrollo, así como sus pers‐
12 lecturas recomendadas para ponerse al día en Medicina Genómica y Genética
Genética Médica News
2014 | Núm. 10 | Vol. 1 | Genética Médica News | 23
revistageneticamedica.com
pectivas de futuro. Ambos autores indican qué fac‐
tores se deben considerar a la hora de seleccionar
una prueba genética, qué el tipo de variación genéti‐
ca que se puede detectar, la sensibilidad, precisión,
tiempo de procesado y el coste. También resumen
cómo evaluar la validez de la prueba y el tipo de re‐
sultado obtenido. Por último, incluyen otras consi‐
deraciones importantes en el diagnóstico genético,
como la necesidad de fomentar e impulsar la educa‐
ción en genética médica, los aspectos éticos de los
análisis genéticos, las formas de implementar el
diagnóstico molecular en el ámbito clínico y cómo
presentar los resultados a los pacientes.
Cancer genome landscapes. Vogelstein B, et al.
2013. Science
Los autores realizan una revisión de la arquitectura
genómica asociada al cáncer: cuántos genes están
mutados, cuándo surgen las mutaciones, tipos de
alteraciones en el material hereditario en cáncer,
genes conductores, clasificación de las mutaciones,
efecto de la heterogeneidad genética en los tumores
y rutas moleculares implicadas. Además, aportan
una perspectiva sobre cómo es en la actualidad y
cómo será la medicina oncológica basada en genó‐
mica, así como los retos que conlleva. Así, en el futu‐
ro, el plan de tratamiento para cada paciente con
cáncer será determinado por la evaluación del geno‐
ma en la línea germinal del paciente y el genoma del
tumor. Por último los autores resaltan la utilidad de
los estudios genómicos, no sólo en el tratamiento,
sino en la detección temprana y prevención del cán‐
cer.
Realizing the promise of cancer predisposition ge‐
nes. Rahman N. 2014. Nature
Nazneen Rahman revisa los genes de predisposición
al cáncer identificados hasta la fecha, un total de 114
genes cuyas mutaciones en la línea germinal aumen‐
tan moderada o intensamente el riesgo a padecer
cáncer. El autor indica las características principales
de estos 114 genes, su patrón de herencia, mecanis‐
mos de oncogénesis, función y tipos de fenotipos
asociados, así como su utilidad clínica en términos
de diagnóstico, cuidado del paciente, terapias, ras‐
treo genético y prevención. Rahman llama también
Modelo de ADN. Imagen: Maggie Bartlett , National Institute of Human Genome Research, National Institute of Health, EEUU.
Genética Médica News
24 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 10 | 2014
revistageneticamedica.com
a la precaución, y remarca la carga que la incorrecta
interpretación de datos genéticos supone al avance
de la investigación genómica del cáncer, algo relati‐
vamente común, y que puede tener consecuencias
muy negativas.
Diagnostic cancer genome sequencing and the con‐
tribution of germline variants. Kilpivaara O y Aalto‐
nen, LA. 2013. Science
Kilpivaara y Aaltonen revisan la utilización de méto‐
dos de secuenciación del genoma completo para
identificar mutaciones en la línea germinal asociadas
al cáncer, utilizando el cáncer colorrectal como ejem‐
plo y realizan una serie de consideraciones prácticas
sobre el uso de datos genómicos y su integración en
el consejo genético, para pacientes afectados de cán‐
cer.
Genomics and personalised whole‐of‐life healthca‐
re. Bauer DC, et al. 2014. Trends in Molecular Medi‐
cine
Artículo donde se resume el potencial de la genómica
en el cuidado de la salud. Los autores defienden que
con un mayor conocimiento de la variabilidad genó‐
mica y de la influencia de los factores ambientales,
cómo la nutrición o el estilo de vida, se mejorarían la
detección, diagnóstico e intervención en las enfer‐
medades complejas. En ese contexto, el sistema de
salud podría evolucionar hacia un seguimiento a lo
largo de toda la vida, acompañado de consejos sobre
la salud totalmente personalizados.
Individualized medicine from prewomb to
tomb. Topol E. 2014. Cell
Eric Topol repasa todas las herramientas ómicas que
permiten caracterizar a cada ser humano: secuencia‐
ción del y exoma genoma completo, secuenciación
de células individuales, transcriptómica, proteómica,
metabolómica, epigenoma, microbioma, fisioma y
exposoma, y comenta todas las etapas de la vida de
una persona, desde antes de nacer hasta su muerte,
en las que la aplicación clínica de técnicas genómicas
podría ser relevante: planificación familiar, diagnósti‐
co prenatal, prevención y diagnóstico de enfermeda‐
des, tratamientos personalizados, aumento de la es‐
peranza de vida, o incluso resultados molecular de la
autopsia tras la muerte.
Implementing individualized medicine into the me‐
dical practice. Lazaridis KN et al. 2014. American
Journal Medical Genetics
La contribución de la medicina genómica sobre la
medicina personalizada y el diagnóstico y atención a
los pacientes, es un hecho contrastado, No obstante,
su implementación en la práctica clínica supone algu‐
nos retos y limitaciones para las entidades responsa‐
bles. Lazaridis y colaboradores abordan este reto y
presentan su experiencia y la de su institución, la co‐
nocida Clínica Mayo, en la incorporación de la se‐
cuenciación de exomas completos al día a día de los
profesionales sanitarios.
Managing the ethical challenges of next‐generation
sequencing in genomic medicine. Clarke AJ. 2014.
British Medical Bulletin
La era de la información genómica ha revolucionado
la forma de investigar y llevar a cabo diagnósticos,
sin embargo ha traído consigo importantes retos y
consideraciones éticas y legales, como la comunica‐
ción de hallazgos inesperados o de variantes de signi‐
ficación incierta. Angus J Clarke revisa las áreas de
controversia y consenso sobre la manipulación y co‐
municación de información genética sensible y resal‐
ta la necesidad de llegar a posturas comunes en las
diferentes instituciones.
Genética Médica News
Un estudio revela la presencia de mutaciones aso‐
ciadas a leucemia y linfoma en las células de la
sangre de personas de mayor edad: al menos un
2% en individuos mayores de 40 años y un 5% en
aquellos que sobre pasan los 70.
Xie M, et al. Age‐related mutations associated with
clonal hematopoietic expansion and malignancies.
Nat Med. 2014 Oct 19. doi: 10.1038/nm.3733.
Investigadores del Cincinnati Children’s Hospital
Medical Center trasplantan organoides de tejido
intestinal humano obtenidos de células madre
pluripotentes en ratones, proporcionando un nue‐
vo modelo para el estudio de enfermedades intes‐
tinales.
Watson CL, et al. An in vivo model of human small
intestine using pluripotent stem cells. Nat Med. 2014
Oct 19. doi: 10.1038/nm.3737.
Caracterización clínica, histológica y genética de
pacientes con miopatía con agregados tubulares,
causada por mutaciones en el gen STIM1.
Böhm J, et al. Clinical, histological and genetic cha‐
racterisation of patients with tubular aggregate myo‐
pathy caused by mutations in STIM1. J Med Genet.
2014 Oct 17. pii: jmedgenet‐2014‐102623. doi:
10.1136/jmedgenet‐2014‐102623.
La microbiota del intestino promueve el desarrollo
y función de linfocitos B reguladores a través de la
producción de interleukinas específicas.
Rosser EC, et al. Regulatory B cells are induced by gut
microbiota‐driven interleukin‐1β and interleukin‐6 pro‐
duction. Nat Med. 2014 Oct 19. doi: 10.1038/
nm.3680.
Reorganizaciones genómicas asociadas al autismo
evolucionaron recientemente en la historia de la
especie humana.
Nuttle X et al. (2014 Oct 18). Abstract: Human‐
specific gene evolution and structural diversity of the
chromosome 16p11.2 autism CNV. Presented at
American Society of Human Genetics 2014 Annual
Meeting. San Diego, Calif.
El análisis del genoma en un modelo en perro, per‐
mite detectar genes humanos asociados al pala‐
dar hendido.
Wolf Z et al. (2014 Oct 19). Abstract: Parallel studies
in humans and dogs implicate ADAMTS20 in cleft lip
and palate formation. Presented at American So‐
ciety of Human Genetics 2014 Annual Meeting. San
Diego, Calif.
Un nuevo fármaco en desarrollo podría suponer
una alternativa a la quimioterapia estándar en el
tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda,
según investigadores de la Universidad de Nueva
York.
Ntziachristos P, et al. Contrasting roles of histone 3
lysine 27 demethylases in acute lymphoblastic leu‐
kaemia. Nature. 2014 Aug 17. doi: 10.1038/
nature13605.
Un estudio internacional identifica una mutación
en el gen ITPR2 como responsable de bloquear la
producción de sudor, lo que incapacita al organis‐
mo de poder regular su temperatura.
Klar J, et al. Abolished InsP3R2 function inhibits sweat
secretion in both humans and mice. J Clin Invest. 2014
Oct 20. pii: 70720. doi: 10.1172/JCI70720.
2014 | Núm. 10 | Vol. 1 | Genética Médica News | 25
revistageneticamedica.com
Noticias Breves
Genética Médica News
Una revisión sobre el microARN miR‐34a, y su po‐
tencial contra el cáncer.
Misso G, et al. Mir‐34: a new weapon against cancer?
Mol Ther Nucleic Acids. 2014 Sep 23;3:e194. doi:
10.1038/mtna.2014.47.
Mutaciones en el gen CTLA‐4 que codifica para un
regulador de la respuesta inmune asociadas a la
desregulación del sistema inmune en 6 familias
diferentes todas ellas con un patrón de herencia
autosómica dominante.
Schubert D, et al. Autosomal dominant immune dysre‐
gulation syndrome in humans with CTLA4 mutations.
Nat Med. 2014 Oct 20. doi: 10.1038/nm.3746.
Un microARN asociado a desórdenes en el consu‐
mo de bebidas alcohólicas.
Darcq E, et al. MicroRNA‐30a‐5p in the prefrontal cor‐
tex controls the transition from moderate to excessive
alcohol consumption. Mol Psychiatry. 2014 Oct 21.
doi: 10.1038/mp.2014.120.
Avances en los sistemas de edición del genoma.
Investigadores de la Universidad del Estado de Ca‐
rolina del Norte examinan seis elementos molecu‐
lares que contribuirían a la mejora del sistema de
edición del genoma CRISPR‐Cas.
Briner AE, et al. Guide RNA functional modules direct
Cas9 activity and orthogonality. Moll Cell. 2014. 2014
Oct 23. doi: 10.1016/j.molcel.2014.09.019
La pérdida del cromosoma Y asociada a la edad, en
las células sanguíneas está asociada a un aumento
en el riesgo a padecer ciertos cánceres, según un
estudio presentado en el Congreso Anual de la So‐
ciedad de Genética Humana celebrado en San Die‐
go, EEUU.
Forsberg L et al. (2014 Oct 21). Abstract: Mosaic loss
of chromosome Y (LOY) in blood cells is associated
with shorter survival and higher risk of cancer in men.
Presented at American Society of Human Genetics
2014 Annual Meeting. San Diego, Calif.
Detección de mutaciones en el gen STRC, asociado
a la pérdida de audición, mediante técnicas de se‐
cuenciación de última generación, con fines diag‐
nósticos.
Mandelker D, et al. Comprehensive diagnostic testing
for stereocilin: an approach for analyzing medically
important genes with high homology. J Mol Diagn.
2014 Nov;16(6):639‐47. doi:10.1016/
j.jmoldx.2014.06.003
Nuevo papel del gen FOXP2 como supresor de la
metástasis. La disminución de la expresión del gen
FOXP2, y elevados niveles del microARN 199a, que
inhibe su producción, son rasgos del cáncer de pe‐
cho avanzado asociado a una pobre supervivencia.
Cuiffo BG, et al. MSC‐Regulated MicroRNAs converge
on the transcription factor FOXP2 and promote breast
cáncer metástasis. Cell Stem Cell. 2014 Oct 16. doi:
10.1016/j.stem.2014.10.001
Investigadores del MIT desarrollan una técnica de
edición del genoma que permite el análisis rápido
de genes mutados en tumores.
Sánchez‐Rivera FJ, et al. Rapid modelling of coopera‐
ting genetic events in cancer through somatic genome
editing. Nature. 2014 Oct 22. doi: 10.1038/
nature13906.
Desarrollado un método para convertir células de
la piel en el tipo de célula nerviosa más afectado
por la enfermedad de Huntington.
26 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 10 | 2014
revistageneticamedica.com
Genética Médica News
Victor MB, et al. Generation of human striatal neu‐
rons by microRNA‐dependent direct conversión of fi‐
broblasts. 2014 Oct 22. 82 (2) 311‐323. doi: 10.1016/
j.neuron.2014.10.016
Pequeños cambios en la proporción de mutacio‐
nes en el ADN mitocondrial pueden provocar un
amplio rango de manifestaciones clínicas, según
un estudio del Children’s Hospital of Philadelphia,
EEUU.
Picard M, et al. Progressive increase in mtDNA
3243A>G heteroplasmy causes abrupt transcriptional
reprogramming. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Sep
23;111(38):E4033‐42. doi: 10.1073/pnas.1414028111.
Un estudio internacional muestra que el efecto de
un polimorfismo asociado al riesgo de enfermeda‐
des psiquiátricas depende de la edad del paciente.
Meyer BM, et al. Oppositional COMT Val158Met
effects on resting state functional connectivity in ado‐
lescents and adults. Brain Struct Funct. 2014 Oct 16.
Un estudio sobre el cáncer de tiroides identifica
nuevos marcadores de tumores agresivos y apun‐
ta a una reclasificación de la enfermedad basada
en los mismos, con el objetivo de ofrecer trata‐
mientos más precisos.
The Cancer Genome Atlas Research Network. Inte‐
grated Genomic Characterization of Papillary Thyroid
Carcinoma. 2014 Oct 23. 159 (3) 676‐690. doi:
10.1016/j.cell.2014.09.050
Un estudio revela que la inhibición del factor
CCL2, aproximación terapéutica muy prometedo‐
ra para el cáncer de pecho metastásico agrava la
enfermedad al detener el tratamiento.
Bonapace L, et al. Cessation of CCL2 inhibition acce‐
lerates breast cancer metastasis by promoting angio‐
genesis. Nature. 2014 Oct 22. doi: 10.1038/
nature13862.
Recomendaciones e hitos traslacionales para las
pruebas genómicas en oncología.
Chang CQ, et al. An overview of recommendations
and translational milestones for genomic tests in can‐
cer. Genet Med. 2014 Oct 23. doi: 10.1038/
gim.2014.133.
Niños con defectos congénitos del corazón, con
síndrome de Down presentan mayor probabilidad
de tener deleciones genéticas de gran tamaño.
Ramachandran D, et al. Contribution of copy‐number
variation to Down syndrome‐associated atrioventricu‐
lar septal defects. Genet Med. 2014 Oct 23. doi:
10.1038/gim.2014.144.
Dos variantes genéticas asociadas a la presencia
de convulsiones febriles tras la vacunación frente
a rubeola, paperas y sarampión, que afectan a 1
de cada 1000 niños.
Feenstra B, et al. Common variants associated with
general and MMR vaccine‐related febrile seizures. Nat
Genet. 2014 Oct 26. doi: 10.1038/ng.3129.
Un estudio sugiere la utilización de la mutación
RNF43 del gen Wnt como biomarcador para iden‐
tificar pacientes con cáncer colorrectal y endome‐
trial.
Giannakis M, et al. RNF43 is frequently mutated in
colorectal and endometrial cancers. Nat Genet. 2014
Oct 26. doi: 10.1038/ng.3127.
Mutaciones en los genes PLK4 y TUBGCP6, impli‐
cados en la formación de los centriolos, causan
microcefalia, fallos del crecimiento, retinopatía y
otras anomalías congénitas.
2014 | Núm. 10| Vol. 1 | Genética Médica News | 27
revistageneticamedica.com
Genética Médica News Martin CA, et al. Mutations in PLK4, encoding a mas‐
ter regulator of centriole biogenesis, cause microcep‐
haly, growth failure and retinopathy. Nat Genet. 2014
Oct 26. doi: 10.1038/ng.3122.
La Agencia Europea del Medicamento, aprueba y
recomienda un nuevo fármaco, primero en preve‐
nir la intolerancia al sol y fototoxicidad en adultos
con protoporfiria eritropoyética.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?
curl=pages/news_and_events/news/2014/10/
news_detail_002195.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c
1
Un estudio identifica asociación entre la predispo‐
sición genética a elevados niveles de colesterol
LDL y el estrechamiento de la válvula aórtica, lo
que apoyaría la relación causal entre el colesterol
LDL y enfermedades de la válvula cardiaca.
Smith JG et al. Association of Low‐Density Lipoprotein
Cholesterol‐Related Genetic Variants With Aortic Val‐
ve Calcium and Incident Aortic Stenosis. JAMA. 2014
Oct 26. doi: 10.1001/jama.2014.13959.
Un estudio, dirigido por Juan José Sanz Ezquerro,
científico del Centro Nacional de Biotecnología del
CSIC , revela que el gen Arid3b tiene un papel esen‐
cial en la formación del corazón en ratones.
Uribe V, et al. Arid3b is essential for second heart field
cell deployment and heart patterning. Development.
2014 Nov;141(21):4168‐81. doi: 10.1242/dev.109918
Niveles bajos de expresión del factor de transcrip‐
ción FoxO1, implicados en el desarrollo de hiper‐
tensión pulmonar .
Savai R, et al. Pro‐proliferative and inflammatory sig‐
naling converge on FoxO1 transcription factor in pul‐
monary hypertension. Nature Medicine, 2014;
DOI:10.1038/nm.3695
Un estudio revela las causas por las que el trata‐
miento de cáncer de pulmón con el fármaco erloti‐
nib parece empeorar la condición en lugar de mejo‐
rarla y ofrece posibles alternativas para mejorar la
efectividad del tratamiento, combinándolo con
otros fármacos.
Arasada RR, et al. EGFR Blockade Enriches for Lung
Cancer Stem‐like Cells through Notch3‐Dependent
Signaling. Cancer Research, 2014; 74 (19): 5572
DOI: 10.1158/0008‐5472.CAN‐13‐3724
La deficiencia de interleuquina‐1, molécula impli‐
cada en inflamación, prolonga la vida media de los
ovarios en ratón, lo que podría tener implicaciones
en el desarrollo de tratamientos de fertilización in
vitro para humanos.
Uri‐Belapolsky S, et al. Interleukin‐1 deficiency pro‐
longs ovarian lifespan in mice. Proc Natl Acad Sci U S
A. 2014 Aug 26;111(34):12492‐7. doi: 10.1073/
pnas.1323955111.
Variaciones genéticas influyen en la respuesta a las
estatinas, compuesto utilizado para reducir los ni‐
veles de colesterol.
Postmus I, et al. Pharmacogenetic meta‐analysis of
genome‐wide association studies of LDL cholesterol
response to statins. Nat Commun. 2014 Oct
28;5:5068. doi: 10.1038/ncomms6068.
Un estudio revela que la enzima Aag, implicada en
reparación del ADN empeora el daño tisular causa‐
do la falta de oxígeno durante un ataque al cora‐
zón o en el transplante de un órgano.
Ebrahimkhani MR, et al. Aag‐initiated base excision
repair promotes ischemia reperfusion injury in liver,
brain, and kidney. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Oct
27. pii: 201413582.
Un estudio de la universidad de Friburgo analiza el
28 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 10 | 2014
revistageneticamedica.com
Genética Médica News metiloma de los cardiomiocitos durante el creci‐
miento postnatal y su adaptación al estrés patoló‐
gico.
Gilsbach R, et al. Dynamic DNA methylation orches‐
trates cardiomyocyte development, maturation and
disease. Nat Commun. 2014 Oct 22;5:5288. doi:
10.1038/ncomms6288.
Científicos de la Universidad de Dundee profundi‐
zan en el proceso de duplicación de los cromoso‐
mas durante la división celular, revelando que al
llegar al final del cromosoma uno de los compo‐
nentes de la helicasa sufre un cambio que hace que
todo el complejo se separe, permitiendo la separa‐
ción del nuevo cromosoma recién formado.
Maric M, et al. Cdc48 and a ubiquitin ligase drive disas‐
sembly of the CMG helicase at the end of DNA replica‐
tion. Science. 2014 Oct 24;346(6208):1253596. doi:
10.1126/science.1253596.
Investigadores del Instituto de Neurociencias de
Alicante, centro mixto del Consejo Superior de In‐
vestigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad
Miguel Hernández, lideran un estudio que ha iden‐
tificado un mecanismo molecular que actúa como
regulador de la sensibilidad térmica.
Morenilla‐Palao C, et al. Ion channel profile of TRPM8
cold receptors reveals a role of TASK‐3 potassium
channels in thermosensation. Cell Rep. 2014 Sep 11;8
(5):1571‐82. doi:10.1016/j.celrep.2014.08.003.
Mutaciones en el gen PURA causan hipotonía neo‐
natal profunda, convulsiones y encefalopatía en el
Síndrome por microdeleción de 5q31.3.
Lalani SR, et al. Mutations in PURA cause profound
neonatal hypotonia, seizures, and encephalopathy in
5q31.3 microdeletion síndrome. Am J Hum Gen. 2014.
doi: 10.1016/j.ajhg.2014.09.014
Dos estudios internacionales diseccionan el geno‐
ma del autismo e identifican más de 100 mutacio‐
nes asociadas al mismo.
De Rubeis S, et al. Synaptic, transcriptional and chro‐
matin genes disrupted in autism. Nature. 2014 Oct 29.
Doi: 10.1038/nature13772
Iossifov I, et al. The contribution of de novo coding mu‐
tations to autism spectrum disorder. Nature. 2014 Oct
29. doi: 10.1038/nature13908
Primer tejido estomacal humano obtenido en labo‐
ratorio a partir de células madre pluripotenciales.
McCracken KW, et al. Modelling human development
and disease in pluripotent stem‐cell‐derived gastric
organoids. Nature. 2014 Oct 29. doi: 10.1038/
nature13863
Investigadores de la Universidad de California San
Francisco desarrollan una herramienta matemática
para analizar cómo ciertas variantes genéticas con‐
tribuyen a las enfermedades autoinmunes y reve‐
lan nueva información sobre sus características.
Kai‐How Farh K, et al. Genetica and epigenetic fine
mapping of causal autoimmune disease variants. Na‐
ture 2014 Oct 29. doi: 10.1038/nature13835
Un estudio revela un mayor componente genético
del conocido en el desarrollo de piedras en el riñón,
información que podría ser utilizada para que fami‐
liares de personas con este problema fueran diag‐
nosticados o para iniciar un tratamiento temprano
en personas susceptibles.
Halbritter J, et al. Fourteen Monogenic Genes Account
for 15% of Nephrolithiasis/Nephrocalcinosis. J Am Soc
Nephrol. 2014 Oct 8. pii: ASN.2014040388.
Primera imagen de una enzima implicada en cán‐
cer en acción. Un estudio proporciona la primera
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Genética Médica News imagen detallada de la enzima PRC1, reguladora
de la expresión a través de la interacción con el nu‐
cleosoma.
McGinty RK, et al. Crystal structure of the PRC1 ubi‐
quitylation module bound to the nucleosome. Nature.
2014 Oct 29. doi: 10.1038/nature13890
Una investigación sobre la función del gen TEM5,
cuya actividad aumenta en los vasos sanguíneos
asociados a tumores revela que podría ser conside‐
rado una buena diana para la terapia anticáncer.
Zhou Y y Nathans J. Gpr124 controls CNS angiogéne‐
sis and blood‐brain barrier integrity by promoting li‐
gand‐specific canonical Wnt signaling. Dev Cell. 2014
Oct 27. 31 (2) 248‐256. doi: 10.1016/
j.devcel.2014.08.018
Un estudio indica que cerca del 5% de los niños es‐
tadounidenses podrían estar afectados por trastor‐
nos de espectro alcohólico fetal.
May PA, et al. Prevalence and Characteristics of Fetal
Alcohol Spectrum Disorders. Pediatrics, 2014; 134 (5):
855 DOI: 10.1542/peds.2013‐3319
La proteína SUUR controla el número de copias
génicas durante la replicación del ADN.
Nordman JT, et al. DNA Copy‐Number Control
through Inhibition of Replication Fork Progression. Cell
Reports, 2014; DOI: 10.1016/j.celrep.2014.10.005
Un estudio revela que los ciclos de sueño‐vigilia
están conectados genéticamente a la vejiga, y que
la alteración de uno puede causar problemas en el
otro. El trabajo sugiere que la regulación de genes
del reloj molecular por receptores implicados en
órganos contráctiles indica que el ciclo diario pue‐
de alterarse activando estos receptores.
Wu C, et al. Local receptors as novel regulators for pe‐
ripheral clock expression. The FASEB Journal, 2014;
28 (11): 4610 DOI: 10.1096/fj.13‐243295
En un intento de replicar lo sucedido hace millones
de años investigadores del The Scripps Research
Institute crean una enzima de propiedades únicas
que podría haber sido crítica para el origen de la
vida.
Sczepanski JT y Joyce GF. A cross‐chiral RNA polyme‐
rase ribozyme. Nature. 2014 Oct 29. doi: 10.1038/
nature13900
Un estudio analiza la arquitectura genética del
cáncer de riñón en Europa.
Scelo G, et al. Variation in genomic landscape of clear
cell renal cell carcinoma across Europe. Nat Commun.
2014 Oct 29;5:5135. doi: 10.1038/ncomms6135.
Estándares y pautas para los laboratorios de gené‐
tica clínica del Colegio Americano de Genética y
Genómica Médicas: enfermedad de Huntington.
Rehder CW, et al. American College of Medical Gene‐
tics and Genomics: standards and guidelines for docu‐
menting suspected consanguinity as an incidental fin‐
ding of genomic testing. Genet Med. 2013 Feb;15
(2):150‐2. doi: 10.1038/gim.2012.169.
Ciertas mutaciones en el gen IGHMBP2 provocan
neuropatía Charcot‐Marie Tooth de tipo 2.
Cottenie E, et al. Truncating and missense mutations
in IGHMBP2 cause Charcot‐Marie Tooth disease type
2. Am J Hum Gen. 2014 Oct 30. doi: 10.1016/
j.ajhg.2014.10.002
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