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Dr. Andreas Berger und Prof. Dr. Thomas Seufferlein
Klinik für Innere Medizin I
Universitätsklinikum Ulm
Neue Ansätze für Bluttests
zur Früherkennung von Darmkrebs
Sitzung des wissenschaftlichen Beirats 13. Oktober 2016, Berlin
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• Das Kolorektale Karzinom ist das zweithäufigstes Karzinom bei Männern und Frauen in
Deutschland
• Ca. 1.3 Mio Fälle werden weltweit pro Jahr diagnostiziert
• Goldstandard zur Vorsorge ist die Koloskopie
• 2002 als Bestandteil des gesetzlichen Vorsorgeprogramms eingeführt
• 2003-2012: 4.4 Mio Koloskopie
• 180.000 Krebsvorstufen und 40.000 Darmkrebsfälle entdeckt
2
Hintergrund
Ferlay J et al., 2015; Brenner H et al., 2014
Berger/Seufferlein, Uniklinik Ulm: Bluttests zur Früherkennung von Darmkrebs
Gesundheits-fakten.de
www.diepresse.com
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3
Koloskopie: Goldstandard zur KRK-Vorsorge
(Lin J et al., JAMA. 2016; Guittet et al., Gut 2007)
www.diepresse.com
Fortgeschrittene Kolorektale Adenome (i.d.R. >10 mm)
Methode Sensitivität [%] Spezifität [%]
Koloskopie >90 >90
Kolorektale Karzinome (alle Stadien)
Methode Sensitivität [%] Spezifität [%]
Koloskopie >90 >90
Berger/Seufferlein, Uniklinik Ulm: Bluttests zur Früherkennung von Darmkrebs
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Fortgeschrittene Kolorektale Adenome (i.d.R. >10 mm)
Methode Sensitivität [%] Spezifität [%]
Koloskopie1 >90 >90
FIT (OC-Sensor, Cut-off 100ng/mL ) 2 40 90
Kolorektale Karzinome (alle Stadien)
Methode Sensitivität [%] Spezifität [%]
Koloskopie1 >90 >90
FIT (OC-Sensor, Cut-off 100ng/mL ) 2 80 91
Cologuard (Stuhl-DNA, USA)4 92.3 86.6
Stuhltests
1Lin J et al., JAMA. 2016; 1Guittet et al., Gut 2007; Terhaar JS et al., BMC Gastroenterol. 2012; ³ Allison JE et al., NEJM 1996; 4 Imperiale et al., TF NEJM 2014
www.diepresse.com
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5
Warum brauchen wir neue Ansätze zur Früherkennung von Darmkrebs?
Deutsche Studie (Adler A et al., BMC Gastroenterol 2014)
172 Personen, 63% lehnten Koloskopie ab • Es gilt also, neue Wege zu gehen! • Die „selbstverständliche“ Früherkennung
www.nebendahl.eu
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6
Deutsche Studie (Adler A et al., BMC Gastroenterol 2014)
• 97% der Koloskopieverweigerer würden einer nicht-invasiven Screening-Methode zustimmen • 83% stimmten für Septin9-Bluttest (Epi proColon©)
• 15% wählten Stuhltest
• 3% lehnten alles ab
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7
Bluttest: Anforderungen und Anwendung
• Standardisierte, klinisch praktikable Techniken
• Nachweisbare Konzentration
• Ausreichende Dauer der Nachweisbarkeit
• Die Veränderungen müssen krankheitsspezifisch sein
• Störeinflüsse dürfen den Test nicht relevant beeinflussen
• Optimale Sensitivität und Spezifität
• Früherkennung von prämalignen Läsionen
• Krebsfrüherkennung
• Screening von high-risk Populationen (FAP, pos. FA, CED, …)
• Koloskopie-“Verweigerer“
• „Surveillance“ zwischen den Koloskopie-Intervallen
• Tumornachsorge nach kurativer Therapie
Anforderungen Anwendung
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8
State of the Art – Zugelassene Bluttests
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COLOX©: zugelassener Test seit 06/2016 in der Schweiz
• RNA Genexpressionsanalyse von 29 Genen
• aus mononukleären Blutzellen (PBMC)
• Prinzip: Tumor-Host-Interaktion
• Ergebnisse basieren auf 2 Studien
9
COLOX©: zugelassener Test seit 06/2016 in der Schweiz
Berger/Seufferlein, Uniklinik Ulm: Bluttests zur Früherkennung von Darmkrebs
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10
COLOX©: zugelassener Test seit 06/2016 in der Schweiz
Fortgeschrittene Kolorektale Adenome (i.d.R. >10 mm)
Methode Sensitivität [%] Spezifität [%]
Koloskopie1 >90 >90
Bluttest (COLOX©) 55.4 90.0
Kolorektale Karzinome (alle Stadien)
Methode Sensitivität [%] Spezifität [%]
Koloskopie1 >90 >90
Bluttest (COLOX©) 79.5 90.0
Ciarloni L et al., Clin Cancer Res 2016
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COLOX©
• 1 x 3.5 ml Blut
• Resultat: Koloskopie ja/nein
• Kosten: CHF 279,-
11
COLOX©: zugelassener Test seit 06/2016 in der Schweiz
Fazit: vielversprechender Ansatz,
Sensitivität für die Detektion von
Adenomen!
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Epi proColon©: zirkulierende (Tumor-)DNA methyliertes Septin 9
12
Epi proColon©: Erster, durch die FDA zugelassener Bluttest
• Septin9 gehört zur Gruppe der Septine
• Septine sind eine Familie von GTP-bindenden
Proteinen, beteiligt an
• Vesikeltransport
• Apoptose
• Umbau des Zytoskeletts
• Potentielle Tumorsuppressorgene
Berger/Seufferlein, Uniklinik Ulm: Bluttests zur Früherkennung von Darmkrebs
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Epi proColon©
• Prinzip: Epigenetischer Test, Methylierungsnachweis
• 10 ml Blut, Isolieren von cfDNA, Amplifizierung von Sept-9 via real-time PCR, 8h Dauer
• 8 pg Tumor DNA/ml oder drei Genomkopien („Nadel im Heuhaufen“)
• Kosten: zurzeit ca. EUR 99,- – EUR 161,- in Deutschland
• Der Test wird nicht von den gesetzlichen Krankenkassen in D erstattet.
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Epi proColon©: erster, durch die FDA zugelassener Bluttest
Berger/Seufferlein, Uniklinik Ulm: Bluttests zur Früherkennung von Darmkrebs
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14
Fortgeschrittene Kolorektale Adenome (i.d.R. >10 mm)
Methode Sensitivität [%] Spezifität [%]
Koloskopie1 >90 >90
Bluttest (Epi proColon©)² 22 72
Kolorektale Karzinome (alle Stadien)
Methode Sensitivität [%] Spezifität [%]
Koloskopie1 >90 >90
Bluttest (Epi proColon©) 68 79
Toth K et al., Plos one 2014; Johnson DA et al., Plos one 2014
Epi proColon©: Erster, durch die FDA zugelassener Bluttest
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Epi proColon©: Zulassung durch die FDA 04/2016 - wofür?
• FDA: “The test is indicated to screen patients for colorectal cancer who are defined as average risk for
colorectal cancer (CRC) by current CRC screening guidelines. Patients with a positive Epi pro Colon test
result should be referred for diagnostic colonoscopy. Men and women 50 to 85 years of age were
included in the Epi proColon clinical trial. The Epi proColon test results, together with the physician's
assessment of history, other risk factors, and professional guidelines, maybe used to guide patient
management.”
15
Epi proColon©: erster, durch die FDA zugelassener Bluttest
Berger/Seufferlein, Uniklinik Ulm: Bluttests zur Früherkennung von Darmkrebs
Fazit: Sept9 als Target allein reicht nicht aus, um fortgeschrittene Adenome (aber auch Karzinome) mit hinreichender Sensitivität und Spezifizät zu detektieren
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16
Fazit: zugelassene Bluttests COLOX© & Epi proColon©
Fortgeschrittene Kolorektale Adenome (i.d.R. >10 mm)
Methode Sensitivität [%] Spezifität [%]
Koloskopie >90 >90
Bluttest (COLOX©)1 55.4 90
Bluttest (Epi proColon©)² 22 72
Kolorektale Karzinome (alle Stadien)
Methode Sensitivität [%] Spezifität [%]
Koloskopie >90 >90
Bluttest (COLOX©)1 79.5 90
Bluttest (Epi proColon©)² 68 79
1 Ciarloni L et al., Clin Cancer Res 2016; ² Toth K et al., Plos one 2014 and Johnson DA et al., Plos one 2014
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17
Neue Produkte, was ist in der Pipeline?
Berger/Seufferlein, Uniklinik Ulm: Bluttests zur Früherkennung von Darmkrebs
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18
VolitionRx NuQ© Blood Test (Dänemark, Zulassung 2017)
• Nucleosomen-basiertes Assay
• Proteinkomplexe, um die DNA gewickelt ist
• Antikörperbasierte Analyse mittels ELISA
• 1 Studie, 430 Patienten, University of Copenhagen, Denmark
• Präsentation ESMO 2016
Berger/Seufferlein, Uniklinik Ulm: Bluttests zur Früherkennung von Darmkrebs
Pipeline: VolitionRx NuQ© Blood Test
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Vermarktung:
• Bei Kombination von FIT plus Volition:
• Reduktion der Koloskopierate um 25% bei 97% Detektionsrate von KRK im Vergleich zu FIT
• 29% mehr KRK Fälle detektierbar als mit FIT alleine (cutoff 100 ng Hämoglobin)
19
Pipeline: VolitionRx NuQ© Blood Test
Berger/Seufferlein, Uniklinik Ulm: Bluttests zur Früherkennung von Darmkrebs
Kolorektale Karzinome (alle Stadien)
Methode Sensitivität [%] Spezifität [%]
Koloskopie >90 >90
VolitionRx NuQ© Blood Test 81 78
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20
NKvue©: misst die NK-Zell-Aktivität
(nicht zugelassen)
• Entwickelt von koreanischen Firma
(ATGen), jetzt CYNVENIO (USA/Kanada)
• Quantitativer ELISA-Test für NKA
• cutoff 200 pg/mL
• Kosten: C$ 125
Pipeline: NKvue Blood Test©
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21
Fortgeschrittene Kolorektale Adenome (i.d.R. >10 mm)
Methode Sensitivität [%] Spezifität [%]
Koloskopie >90 >90
NKvue© Blood Test t.b.a. 58.3
Kolorektale Karzinome (alle Stadien)
Methode Sensitivität [%] Spezifität [%]
Koloskopie >90 >90
NKvue© Blood Test 85.7 59.5
Pipeline: NKvue© Blood Test
(Jobin G et al., DDW 2016; Abstract Tu2088)
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22
SimpliProColon© (USA, nicht zugelassen)
• Plasma-Massenspektrometrie, aus 187 Targets 11-Protein Biomarker Panel
Berger/Seufferlein, Uniklinik Ulm: Bluttests zur Früherkennung von Darmkrebs
Wilcox BE et al., DDW 2016 Jones JJ et al., Clin Cancer Res 2016
Pipeline: SimpliProColon© Blood Test
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23
Fortgeschrittene Kolorektale Adenome (i.d.R. >10 mm)
Methode Sensitivität [%] Spezifität [%]
Koloskopie >90 >90
SimpliProColon© Blood Test 45 80
Kolorektale Karzinome (alle Stadien)
Methode Sensitivität [%] Spezifität [%]
Koloskopie >90 >90
SimpliProColon© Blood Test 81 79
Pipeline: SimpliProColon© Blood Test
Wilcox BE et al., DDW 2016; Jones JJ et al., Clin Cancer Res 2016
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24
Glycochip© (nicht zugelassen)
• Messung von tumorspezifischen Antiglycan-Antikörpern im Serum = GLYCOCHIP
• Parallel Bestimmung von Tumormarkern (CEA, CA19-9, CA125, CA15-3, HCG, AFP) mittels eine gelbasierten Biochips mit immobilisierten Antikörpern = ONCOCHIP
• N=69 Gesundkontrollen, 33 Pat. mit KRK
Butvilovskaya VI et al., Cancer Med 2016
Pipeline: Glycochip©
Kolorektale Karzinome (alle Stadien)
Methode Sensitivität [%] Spezifität [%]
Koloskopie >90 >90
Glycochip© 88 98
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25
Pipeline: PolypDx© Urin-Test
Prinzip: Massenspektrometrie/Metabolomics aus Urinprobe (69 Metabolite) N= 876
Wang, CTG 2014
Kolorektale Adenome
Methode Sensitivität [%] Spezifität [%]
Koloskopie >90 >90
PolypDx 82.7 51.2
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26
Fazit Pipeline-Produkte
• Viel spannendes in der Pipeline
• ctDNA, Epigenetik und Metabolomanalysen mit großem Potenzial
• Noch methodische Schwächen (Standardisierung!)
• Kombinationen könnten vielversprechend sein
• Fokus aktuell v.a. Frühdiagnose eines KRK, da mit adäquater Sensitivität und
Spezifität
Was bringt die fernere Zukunft? Berger/Seufferlein, Uniklinik Ulm: Bluttests zur Früherkennung von Darmkrebs
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Pipeline: Liquid Biopsy: ctDNA
• Ansätze (1): Krankheitsfrüherkennung, z.B. anhand von Krebsvorläuferläsionen
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28
Exkurs: Erste Ansätze z.B. beim Pankreaskarzinom zur Detektion von Vorläufern
Berger AW et al., Gastroenterology 2016
P < 0.005
Pipeline: Liquid Biopsy: ctDNA
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29
Pipeline: Liquid Biopsy: zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA)
• Ansätze (2): Detektion eines KRK-Krankheitsrezidivs bzw. einer MRD
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30
Pipeline: Liquid Biopsy: ctDNA
• Postoperativer ctDNA-Status hat Einfluss auf das Überleben nach KRK-OP (UICC II)!!!
Tie J et al., Sci Transl Med 2016 Berger/Seufferlein, Uniklinik Ulm: Bluttests zur Früherkennung von Darmkrebs
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Fazit ctDNA:
• Vielversprechender Analyt
• noch viel zu tun!
• Standardisierung
• Sensitivität/Spezifität - Panel
• Erste große Studien laufen!
Pipeline: Liquid Biopsy: cfDNA/ctDNA (Mutationen!)
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GENESIS-Studie : optimale Nachsorge nach Polypektomie
The GENESIS Study
Genetic Biopsy for Prediction of Surveillance Intervals
after Endoscopic Resection of Colonic Polyps (clinicaltrials.gov NCT02595645)
A pilot study
Principle Investigator: Univ. – Prof. Alexander Meining, Ulm Study coordinators: Dr. Andreas Berger and cand. med. Katja Raedler, Ulm
Berger/Seufferlein, Uniklinik Ulm: Bluttests zur Früherkennung von Darmkrebs
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Lassen sich molekulare Profile oder Subgruppen von
Kolorektalen Polypen definieren (z.B. hot spot
Mutationen des KRK) die Einfluss auf das
Nachsorgeintervall haben bzw. haben sollten??
Berger/Seufferlein, Uniklinik Ulm: Bluttests zur Früherkennung von Darmkrebs
GENESIS-Studie : optimale Nachsorge nach Polypektomie
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101 Patienten, Vorsorgekoloskopie
Histopathologie
Polypektomie, Blutabnahme (Liquid Biopsy)
Endoskopische und klinische Daten
Next generation Sequencing (Panel, 38 KRK-assoziierte Gene)
PI: Univ.-Prof. A. Meining, Ulm
GENESIS-Studie : optimale Nachsorge nach Polypektomie
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• Diagnostik kolorektaler Polypen und Karzinome 2030
• Die diagnostische Vorsorgekoloskopie wird verschwinden
• Bluttests haben ausreichende Sensitivität und Spezifität
• Teilnahmerate an blutbasierter Darmkrebsfrüherkennung liegt bei > 90%
• Therapie kolorektaler Polypen
• Marker für Polypen, die entfernt werden müssen
• Nachsorgeintervalle nach Polypektomie
• Neue Methoden zur Diskriminierung von Risikopolypen GENESIS-Sudie
Neue Ansätze für Bluttests zur Früherkennung von Darmkrebs
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17.10.2016 36
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