Nefrotoxicidade induzida pela ciclosporina em transplante
cardíaco
Alexandre Bittencourt PedreiraPreceptor de Residência Médica - Disciplina de Nefrologia do Hospital das Clinicas da FMUSP
INTRODUÇÃO
• Ciclosporina foi introduzida na década de 1980
• Representou um grande avanço nos transplantes de órgãos sólidos, – Menor taxa de rejeição– Maior tempo de sobrevida
• Ampla utilização em transplantes cardíacos e hepático
Introdução
• Mecanismo de ação Bloqueio das ciclofilinas
(Formação do complexo ciclofilina-ciclosporina)
inativa a ação da calcineurina.
Previne a ativação de fatores de transcrição nucleares NFAT1, bloqueando a transcrição de genes de
citocinas (em especial da interleucina-2).
Mecanismo de ação
Ciclosporina
Efeitos colaterais
Renal Fibrose intersticial, atrofia tubular
Vascular Disfunção endotelial, aterosclerose e microangiopatia trombótica
Hepatica Esteatose hepática
Oncogênese Aumento na incidência de tumores
Sistema nervoso Tremores, convulsão, encefalopatia
Metabólico Dislipidemia, diabetes
Fisiopatologia da disfunção renal pela ciclosporina
Ciclosporina
Endotelina 1
TGF-β Atividade simpática
Disfunção endotelial
Matriz extracelular
Doença renal
Hipertensão arterial
da disponibilidade de óxido nítrico
Produção de radicais livres
Quadro clínico
• Nefrotoxicidade aguda– Diminuição do fluxo sanguineo renal
• vasoconstricção dose-dependente (principalmente da arteríola aferente), que em geral é reversível.
– Não há lesão tubular – Relação com níveis sanguíneos altos de
ciclosporina– Doença microvascular aguda
• Quadro de anemia microangiopática
Quadro clínico
• Nefrotoxicidade crônica– Aumento da resistência renal vascular– Diminuição da filtração glomerular – Hipertensão arterial– Fraca correlação com exposição à concentrações
sanguínea elevadas de ciclosporina – Perda progressiva da função renal – Sedimento urinário sem grandes alterações
• Proteinúria discreta• Síndrome nefrótica é um evento raro, mas pode ocorrer
Patologia
• Nefrotoxicidade aguda– Alterações discretas
• Dilatação tubular• Achatamento da célula tubular• Necrose tubular aguda focal• Vacuolização de células tubulares proximais pode
estar presente
Patologia
• Nefrotoxicidade aguda– Microangiopatia trombótica
• Trombos intraluminais dos capilares glomerulares e arteríolas
• Fibrose intimal• Extensa necrose tecidual
Microangiopatia trombótica
Fibrose intimal
Atlas of Renal Pathology
American Journal of Kidney Diseases, Volume 36, Issue 1
Patologia
• Nefrotoxicidade crônica– Fibrose focal– Fibrose intersticial em faixa– Atrofia tubular sem infiltrado inflamatório– Hialinose arteriolar– Mais raramente
• Colapso isquêmico glomerular• Glomeuloesclerose
– A associação de artérias normais com fibrose parenquimatosa de padrão vascular é altamente sugestivo de toxicidade por Inibidores de calcineurina
Fig. 1 hialinose arteriolar Fig. 2 fibrose intersticial em faixa
Atlas of Renal Pathology
American Journal of Kidney Diseases, Volume 36, Issue 1
Evolução natural da função renal após transplante cardíaco
• Diminuição na taxa de filtração glomerular nos primeiros seis meses, podendo cair ate o primeiro ano de transplante
Evolução natural da função renal após transplante cardíaco
• Fatores associados a diminuição da taxa de filtração glomerular– Idade do receptor– Diabetes e hipertensão arterial pré-transplante– Creatinina pré-transplante– Presença de hepatite C– Insuficiência renal aguda no pós-operatório
Ojo et al.
Evolução natural da função renal após transplante cardíaco
• O nível de ciclosporina em 3 meses e 1 ano se correlacionou negativamente com a taxa de filtração glomerular em 5 anos e 10 anos respectivamente.– A manutenção de uma função renal estável nos
primeiros meses de transplante é mantida as custas de hiperfiltração glomerular e progressivo dano estrutural
Impacto da Insuficiência renal em transplantado cardíaco
• Maior mortalidade em pacientes com disfunção renal– Taxa de filtração glomerular no primeiro ano
de transplante pode predizer mortalidade em 10 anos após o transplante
Impacto da Insuficiência renal em transplantado cardíaco
• Paciente transplantado em diálise tem maior mortalidade quando comparado ao paciente dialítico, sem transplante cardíaco
• Após transplante renal a mortalidade se equipara a de transplantados renais
Estratégias para prevenir toxicidade por ciclosporina
• Evitar hipoperfusão durante o transplante
• Evitar uso de ciclosporina IV
• Monitorar nível de ciclosporina
• Tratar dislipidemia, diabetes e hipertensão arterial
• Evitar uso de drogas nefrotóxicas
Perspectivas futuras
• Tacrolimus X Ciclosporina– Resultados semelhantes em relação à
disfunção renal pós-transplante
• Uso de protocolo com retirada de ciclosporina(Sirolimus®)– Trabalhos em centro único – Pequeno número de pacientes– Não aumentou número de rejeição– Significativo aumento na taxa de filtração
glomerular
Perspectivas futuras
• Uso de Sirolimus® em protocolos sem inibidores de calcineurina– Sem estudos que comprovem segurança
neste tipo de estratégia de imunossupressão
• Uso de N-acetilcisteína– Redução do estresse oxidativo