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Mycologie Médicale
et
Démarche diagnostiqueAnnie Standaert4ème année – Internat
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2
Généralités
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3
GénéralitésChampignons = Mycètes
Macromycètes Micromycètes
Définition: appareil végétatif constitué de filaments ± ramifiés = thalle
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4
Mycoses : toutes infections provoquées par des champignons microscopiques (= micromycètes ou microchampignons)
Mycoses superficielles- développement du champignon au dessus de la basalede l’épiderme ou épithélium des muqueuses
Mycoses profondes ou viscérales- développement du champignon sous la basale del’épiderme ou épithélium des muqueuses
Généralités
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5
Les champignons d’intérêt médical (programme de l’internat)
Les champignons levuriformes:Candida albicans; Cryptococcus neoformans
Les champignons filamenteux:Moisissures: Aspergillus fumigatusDermatophytes: Microsporum canis, Trichophyton rubrum; Trichophyton mentagrophytes
Les champignons « atypiques »Pneumocystis jirovecii
Généralités
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6
Les champignons levuriformes thalle unicellulaire = blastospore multiplication asexuée par bourgeonnements formation de pseudofilaments ou pseudomycélium
Candida
ANOFEL
Généralités
Cryptococcus
ANOFEL
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7
Les champignons filamenteux Thalle = mycélium « vrai » ou hyphe (cloison)
Généralités
Exigence en kératine: Dermatophytes
Saprophytes/opportunistesMoisissures
Parasites vraisRéservoir: épiderme, phanères Réservoir: sol
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8
Les champignons filamenteux
Dermatophytes Moisissures1- Microsporum2- Epidermophyton3- Trichophyton
1- Aspergillus
1
ANOFEL
Généralités
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9
Les mycoseshumaines
Les mycoseshumaines
Mycoses superficielles et profondes
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10
Mycoses de la peau et des phanères
Mycoses de la peau et des phanères
1- Les Dermatophytoses
- Mycoses de la peau glabre- Mycoses des plis : intertrigo- Mycoses des poils : sycosis- Mycoses des cheveux : teignes- Mycoses des ongles : onychomycoses
2- Les candidoses (+ muqueuses)
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11
1- Les Dermatophytoses- Mycoses de la peau glabre :
Roue de Sainte Catherine, herpès circiné
Lésion ronde, extension centrifuge, érythémato- squameuse de la peau
Localisation non spécifique (tronc, visage, membres)
Cible: enfants ou adultes ayant des animaux familiers
Agents :
- Microsporum canis (+++)
-Trichophyton (+)
Epidermophytie circinée
zoo-anthropophile
Réservoir : chat, chien (M. canis)
anthropophile
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12
Epidermophytie circinéeEpidermophytie circinée
Prélèvement en périphériede la lésion
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13
1- Les Dermatophytoses- Mycoses des plis : intertrigo
- lésion symétrique, extension centrifuge, érythémato- squameuse
Grand plis: aisselle, pli inguinalEczéma marginé de Hébra
- Agents :
T. rubrum
T. mentagrophytes var. mentagrophytes
Réservoir: Homme (Dermatophytes anthropophiles)Sport, piscine, vestiaires
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14
Eczéma marginé de HébraEczéma marginé de Hébra
Lésion Prélèvement
ANOFEL ANOFEL
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15
Petits plis: orteils
- Prurit, desquamation, fissuration et odeur désagréable« pied d’athlète »
- Agents :
T. rubrum (+++)T. Mentagrophytes var. interdigitale (+)
ANOFEL
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16
1- Les Dermatophytoses- Mycoses des poils :
- Pustules folliculaires formant des placards nodulaires
- La barbe: +++
- Dues à des dermatophytestelluriques ou zoophilesM. canis; T. mentagrophytes
- Teignes suppurées
Sycosis
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17
1- Les Dermatophytoses- Mycoses des poils :
- Plaque arrondie, pus sortant par les orifices folliculaires
- Cuir chevelu: +++
- T. mentagrophytes : +++- M. canis
- Teignes inflammatoires
le Kérion
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18
1- Les Dermatophytoses
- Mycoses des cheveux :
teignes tondantes microsporiques
- Grandes plaques
- Plaques peu nombreuses
- Pseudoalopécie (cheveux cassés très court)
- Fluorescence verte en lumière de Wood
- Enfants: Guérit spontanément à la puberté
ANOFEL
teignes
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19
lésion endo-ectothrix– mycélium à l'intérieur du cheveu– petites spores (2 µm) externes
Aspect « givré » des cheveux
teignes tondantes microsporiques
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20
teignes tondantes microsporiques
- Agents : deux possibles– Microsporum canis
• transmis par chien et chat– Microsporum audouini
• transmission inter-humaine
- Très contagieuse
- Complications possibles : épidermophytie circinée
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21
teignes tondantes trichophytiques
- Petites plaques
- Plaques nombreuses
- Pseudoalopécie
- Pas de fluorescence en lumière de Wood
- Enfants: Guérit spontanément
à la puberté
ANOFEL
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22
teignes tondantes trichophytiques Lésion pilaire endothrix
– spores rondes 3 à 4 µm : arthrospores– à l'intérieur du cheveu
ANOFEL
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23
teignes tondantes trichophytiques
- Trois agents possibles Trichophyton tonsurans (Europe, Amérique du nord) Trichophyton violaceum (Europe, Asie, Afrique) Trichophyton soudanense (Afrique noire)
- Transmission inter-humaine- Très contagieuse- Devenue rare en France
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24
teignes favique (Favus)
- Godets faviques
- Cheveux ne cassent pas
- Cheveux tombent
- Alopécie définitive
- Fluorescence verte en lumière de Wood
- Atteint enfants et adultes
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25
teignes favique (Favus) lésion endothrix
– mycélium à l'intérieur du cheveu– pas de spores
ANOFEL
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26
teignes favique (Favus)
Un seul agent
- Trichophyton schoenleinii
Rare en France, fréquente en Afrique du Nord
Teigne strictement humaine
Peu contagieuse : familiale
Pas de guérison à la puberté
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27
1- Les Dermatophytoses
- Mycoses des ongles : onychomycoses (unguéales)
Type de lésion : onyxis Évolution du bord libre vers la matrice de l’ongle Ongles des pieds (+++) et des mains (+)
ANOFEL ANOFEL
indolore
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28
1- Les Dermatophytoses
- Mycoses des ongles : onychomycoses (unguéales)
Prélèvement : grattage sous l’ongle
Évolution lente et traitement difficile (3-6 mois et taux de rechutes élevé)
Agents pathogènes- Trichophyton rubrum (+++)- Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale (+)
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29
Mycoses de la peau et des phanères
Mycoses de la peau et des phanères
1- Les Dermatophytoses
- Mycoses de la peau glabre- Mycoses des plis : intertrigo- Mycoses des poils- Mycoses des cheveux : Teignes- Mycoses des ongles : onychomycoses
2- Les candidoses (+muqueuses)
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30
Lésions très diverses :- intertrigo- onychomycoses- candidoses digestives :
- candidose oropharyngée ou buccale (muguet)- candidose œsophagienne, gastro-intestinale, anale
- candidose vaginale
2- Les candidoses (+muqueuses) Mycoses cosmopolites, très fréquentes
Dues aux levures du genre Candida (+++ C. albicans)
Peau et phanères
Muqueuses
endo-saprophyte des muqueuses digestives
Patients à risques : prématuré, jeune enfant, sujet âgé, cancer, diabète, grossesse, VIH+/SIDA, macération, antibiothérapie, corticoïdes…
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31
2- Les candidoses
Intertrigo
- Inter-fessier, inguinal, sous-mammaire, axillaire,
interdigital (mains +++ et pieds +)
- Lésions très macérées et suintantes avec fissuration
- Rôle favorisant de l'humidité (macération)
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32
2- Les candidoses
Inter-fessierInterdigital (mains)
Intertrigo
ANOFEL
ANOFEL
Candidose digestive
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33
2- Les candidoses Onychomycoses : mains (+++)- Attaque par la sertissure de l’ongle- Type de lésions: Onyxis + périonyxis
ANOFEL
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34
2- Les candidoses Onychomycoses : pieds (+)
ANOFEL
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2- Les candidoses (+muqueuses)
candidose oropharyngée ou buccale : « muguet »
- Sujets non-immunodéprimés: enfants, sujets âgés
- Lésion : granulations blanchâtres, pseudomembraneuses avecaspect de « lait caillé », tapissent langue et face interne des joues
- Sujets immunodéprimés: cancer, lymphomes, SIDA
Mycoses bénignes
Mycoses graves
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36
2- Les candidoses (+muqueuses)
candidose oropharyngée ou buccale : « muguet »
Prélèvement: écouvillonnage
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37
candidose vaginale
2- Les candidoses (+muqueuses)
- C. albicans dans 90% des cas
- vulvo-vaginite (= vulvite)
- Contamination d’origine endogène (commensal de la muqueuse vaginale)- N’est pas une IST
- Lésion : prurit, muqueuse vaginale érythémateuse et oedémateuse, leucorrhées blanchâtre et grumeleuse, dyspareunie.
Parfois associées à intertrigo péri-anal ou anal
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38
candidose vaginale2- Les candidoses (+muqueuses)
ANOFEL
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39
Mycoses profondes A endosaprophytes (commensales) :
A exosaprophytes :
- Levuroses systémiques
- A porte d’entrée respiratoire
- Champignons opportunistes (+++ immunodéprimés)
Candidoses
Aspergillose, Cryptococcose, Pneumocystose
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40
Incidence des infections fongiques invasives en France entre 2001-2010
Taux de mortalité des infections fongiques invasives en France entre 2001-2010
Bitar et al. Emerg Infect Dis. 2014
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41
A endosaprophytes (commensales) :- Levuroses profondes et systémiques
Candidoses systémiques
Réservoir : Homme
- Dissémination des levures à partir d’un foyer local (+++tractusdigestif)
- Patients à risques : immunodéprimés, greffes, antibiothérapie,réanimation, cathéter …
- Candidémie : % de mortalité estimé à ~40%
- Septicémie à Candida : C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis
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42
Candidoses systémiques
- Conséquences : Candida quitte la circulation
Foyers infectieux dans de nombreux organes
- Hépathosplénique- Rénales
- Articulaire- Choriorétinites …
ANOFELANOFEL
scanner biopsieFoie Foie - PAS
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TRAITEMENT DES CANDIDOSES INVASIVES
Avant Identification de la levure= Traitement empirique
Patient non neutropéniqueHémodynamiquement stable
Patient neutropéniqueNon stable sur le plan hémodynamique
1ère intentionFLUCONAZOLE IV
800 mg le 1er jour puis 400mg/j
1ère intentionECHINOCANDINE
Caspofungine: 70 mg le 1er jour puis 50mg/jMicafungine: 100 mg/j (pds>40KG)
2 mg/kg/j (pds<40Kg)
ou AMPHOTERICINE B liposomale
Ambisome®: 3 mg/Kg/j
Si formes sévèresOu prophylaxie antérieure par azolés
ECHINOCANDINECaspofungine: 70 mg le 1er jour puis 50mg/jMicafungine: 100 mg/j (pds>40KG)
2 mg/kg/j (pds<40Kg)Anidulafungine: 200 mg le 1er jour puis 100mg/j
ou AMPHOTERICINE B liposomale
Ambisome®: 3 mg/Kg/j Guéry et al. Intensive Care Med 2009 févr;35(2):206‐214Hennequin et al., Antibiotiques 2010;12(3):165‐170
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TRAITEMENT DES CANDIDOSES INVASIVES
Après Identification de la levure= Traitement Préemptif ou Documenté
Si le Candida isolé est sensible au FLUCONAZOLE Désescalade vers le FLUCONAZOLE et relai per os que le patient soit neutropénique ou pas
Si le Candida isolé est résistant au FLUCONAZOLE
Non neutropénique
Amphotericine B(Fungizone)IV
1mg/Kg/J
Neutropénique> 2 tts nephrotoxiques
Neutropénique ou non
ECHINOCANDINEou
AMPHOTERICINE B liposomaleou si C. Krusei
VORICONAZOLE (VFEND®)12 mg/Kg/j puis 8 mg/Kg/j
Relai par VORICONAZOLE (VFEND®)oral si infection contrôlée
NON OUI
Guéry et al. Intensive Care Med 2009 févr;35(2):206‐214Hennequin et al., Antibiotiques 2010;12(3):165‐170
Créatinine normale Créatinine >1,5 normale
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CAS PARTICULIERTRAITEMENT DES CANDIDOSES DU PATIENTS HIV + OU SIDA
Expression cliniques: uniquement des formes muqueuses: Candidose Oro‐pharyngée (OPC)Candidose Oesophagienne (OEC)
Stratégie thérapeutique: •OPC
FLUCONAZOLE : 100 mg/J pendant 7 à 14j (Adulte et enfant)Alternative: autre azolés
Cas des échinocandines: utilisation possible mais pas d’intérêt en regard de leur efficacité et du coût par rapport au Fluconzaole.
•OEC FLUCONAZOLE : 200 mg/J pendant 14j à 21jAlternative: itraconazole solution orale, Voriconazole (mais + cher et + d’EI)
• OPC ou OEC réfractaire• Itraconazole (solution), Posaconazole (800 mg/j), Voriconazole (400 mg/J)
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46
A exosaprophytes :- A porte d’entrée respiratoire
- Champignons opportunistes (+++ immunodéprimés)
Aspergilloses
Réservoir : sol, matières organiques en décomposition
Agent : champignons filamenteuxAspergillus (+++ A. fumigatus)
Contamination : inhalation des spores(très fréquentes dans l’atmosphère)
ANOFEL
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• Sujet sain– Epuration muco-ciliaire– Elimination en 24 heures (>90%)– Destruction des spores si elles parviennent au niveau des alvéoles, par
les cellules immunitaires (macrophages, phagocytes)
• Pathogénie si :– altération muco-ciliaire (bronchite aspergillaire)– perte de la fonction macrophagique et phagocytaire (aspergillome,
aspergillose invasive)– dysrégulation de la réponse inflammatoire (aspergillose allergique)– Maladie opportuniste
‐ Physiopathologie ‐Physiopathologie
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48
Aspergilloses
Sujets fragilisés mais non-immunodéprimés
Sujets immunodéprimés (SIDA, greffes)
Aspergilloses immuno-allergiques- Alvéolite allergique extrinsèque (AAE)- Aspergillose Broncho-Pulmonaire Allergique (ABPA)
Aspergillome
Aspergillose pulmonaire invasive (API)
Formes cliniques
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49
Alvéolite allergique extrinsèque (AAE)
- Tableau clinique : pneumopathie d’hypersensibilité « maladie du poumon de fermier » ou « maladie des éleveurs d’oiseaux »
- syndrome pseudo-grippal avec toux sèche, essoufflement, malaise général, parfois troubles respiratoires graves
- Inhalation intense et répétée de spores d’Aspergillus (foin moisi)
- Hypersensibilité semi-retardée (type III) : présence de précipitines(important pour le diagnostic)
- Traitement : stopper ou limiter le contact avec les poussières de moisissures, masque, sécher les récoltes etc…
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50
Aspergillose Broncho-Pulmonaire Allergique (ABPA)
- Terrain : asthmatique ou enfant atteint de mucoviscidose
- Agent : Aspergillus fumigatus
- Symptômes : Asthme, fièvre, toux productive
- Évolution : obstruction irréversible et fibrose pulmonaire
- Diagnostic : taux IgE élevé, hypersensibilité immédiatepositive aux antigènes d’A. fumigatus
- Traitement : corticothérapie +/- Itraconazole ou Voriconazole
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51
Aspergillose Broncho-Pulmonaire Allergique (ABPA)Examen direct d’un crachat (Gomori-Grocott)
Ramifications dichotomiques à angle aigu (45°) caractéristiquesAbsence de têtes aspergillaires et de spores
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05 et 13/01/2011 52
Aspergillome
- Terrain : colonisation d’une cavité préexistante par Aspergillus
- Agent : Aspergillus fumigatus (95% des cas)
- Symptômes : hémoptysie, toux, fièvre
- Traitement : chirurgie (+++) , Itraconazole (plusieurs mois,non curatif)
Tuberculose ancienne
Cancer bronchique
« truffe » mycélienne ou mycétome
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53
Aspergillome
Truffe aspergillaire (macroscopie)
ANOFEL
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Imagerie: Aspergillome
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55
Aspergillome
Truffe aspergillaire (PAS)
ANOFEL
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56
- Cause favorisante :
– déficience du système broncho-muco-ciliaire : pénétration profonde des spores d ’Aspergillus
– pas de macrophages alvéolaires au niveau de l ’ancienne caverne tuberculeuse d'où développement de mycélium à partir des spores et constitution de l'aspergillome
Aspergillome
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57
Aspergillose pulmonaire invasive (API)
-Terrain : immunodéprimés- SIDA- immunodépression thérapeutique (Greffes)- neutropénie profonde- déficit de l’immunité T cellulaire
- Agent : A. fumigatus (80% des cas), A. flavus
- Contamination : souvent nosocomiale (travaux, …poivre!)
- localisation : pulmonaire, viscérale (+++ cerveau, nasale, sinus)
- Second rang des mycoses en oncohématologie
- 1ere cause de mortalité infectieuse lors des greffes
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58
Aspergillose pulmonaire invasive
Radiographie: infiltrats hétérogènes
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Imagerie: Aspergilloses invasives
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60
Aspergillose pulmonaire invasive
Histologie: aspect en « bois mort »
ANOFEL
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TRAITEMENT DES INFECTIONS FONGIQUES INVASIVES
La stratégie thérapeutique va dépendre de plusieurs critères définissant la probabilité d’infections fongiques invasives
On parlera : IFI «Probable» et IFI «Possible» fonction de 3 critères
Facteurs liés au patient (degré d’immunodépression, maladie sous jacente, …)
Arguments mycologiques directs ou indirects
Signes cliniques «majeurs» (hautement évocateurs) ou «mineurs» (peu spécifiques)
La combinaison de ces critères varie en fonction des types de patients et de mycoses
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TRAITEMENT DES ASPERGILLOSES INVASIVESAspergillose invasive probable ou possible?
AI POSSIBLE AI PROPABLE
Critère de l’hôte Critère mycologique Critère clinique
‐Neutropénie (<500/mm3 pdt >10j)‐ Fièvre persistante réfractaire à une tt ATB large spectre‐ Température corporelle >38 ou <36 ° suite à de condition prédisposante: neutropénie, immuno‐suppresseur, ‐ Corticothérapie prolongée ds les 60 derniers jours
‐ Examen direct pulmonaire ou Culture +‐ Antigénémie aspergillairepositive dans LBA ou >2 fois dans sérums
‐Majeur: Imagerie montrant le signe d’u halo, croissant gazeux…
‐Mineur: Signe pulmonaire: toux, hémoptysie, douleur thoracique…
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TRAITEMENT DES ASPERGILLOSES INVASIVES
Aspergillose invasive probable ou possible?
AI POSSIBLE
1 critère lié à l’hôte+
1 critère mycologiqueou
1 critère cliniquemajeur (ou 2 mineur)
AI PROPABLE
1 critère lié à l’hôte+
1 critère mycologique+
1 critère cliniquemajeur (ou 2 mineur)
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TRAITEMENT DES ASPERGILLOSES INVASIVES
Aspergillose invasive possible
Traitement empirique:
AMPHOTERICINE B
Alternative: Caspofungine si Insuffisance rénale ou traitement néphrotoxique
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TRAITEMENT DES ASPERGILLOSES INVASIVES
Aspergillose invasive probable ou certaine1ère intention : VORICONAZOLE
Voie orale dans les formes non sévères400 mg/12H J1 puis 200mg/12H (1/2 dose si pds <40kg)
Voie IV dans les formes sévères6 mg/Kg/12H J1 puis 4mg/Kg/12H
Alternative (CI: Voriconazole ou survenue AI sous azolés): AMBISOME 3mg/kg/j
Evaluation clinique après 7 à 14j de traitement
Si amélioration cliniquePoursuite du traitementVoriconazole per os
Si Ambisome=> Voriconazole à discuter
Si EchecMonothérapie avec changement de classe d’ATFSi Voriconazole Ambisome ou caspofungine
Si Ambisome VoriconazoleOu caspofungine, Posaconazole, itraconazole
Association possible en 2ème intentionCaspofungine + AmbisomeCaspofungine + Voriconazole
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66
Diagnostic Diagnostic Étapes classiques du diagnostic mycologique
- Prélèvements : expectoration, LBA, biopsie d’organe, produit de curetage nasal etc. (+/- fixation pour histopathologie)
- Examen directe : suspicion- macroscopique : Aspergillome- microscopique : filament hyalins, cloisonnés, ramifiés- Les têtes aspergillaires sont très rarement observées (sinus, oreille oxygénation)
- Culture : identification de l’espèce- Sabouraud sans actidione- Aspect macroscopique et microscopique du champignon
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05 et 13/01/2011 67
Diagnostic sérologique Diagnostic sérologique - Indirecte : anticorps circulant
- électrosynérèse, immunoélectrophorèse, ELISA, IgE (+ chymotrypsine, catalase)- utile, sauf chez les immunodéprimés (Aspergillose invasive)
- Directe: antigènes circulant- Test d’agglutination, ELISA- utile chez les immunodéprimés, mais peu sensible
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68
Cryptococcose
- Terrain : immunodéprimés- SIDA +++- déficit de l’immunité T cellulaire
- Contamination : inhalation des blastospores
- Réservoir : sol, fruits, fientes de pigeons
- Agent : levure avec capsule épaisse- Cryptococcus neoformans
ANOFEL
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69
Cryptococcose
Clinique- Infection primaire : pulmonaire
- pauci-symptomatique- plus rare : fièvre et toux productive
- Atteinte méningée : méningo-encéphalite graveSans traitement : évolution mortelle en quelques semaines
Avec traitement : 1 patient sur 4 décède
- Atteinte d’autres tissus ou organes : peau, os, rein, foie
- Prélèvements : crachat, LCR, biopsie
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05 et 13/01/2011 70
Cryptococcose
Cryptococcose cutanée : plaques ulcéro-nécrotiques= expression en surface de la dissemination de la levure
ANOFEL
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71
Cryptococcose
Histopathologie
Cerveau : muci-carmin de Meyer Poumons : PAS
ANOFEL ANOFEL
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72
Cryptococcose
Traitement
Traitement du patient VIH:
Amphotéricine B (0,7 à 1 mg/kg/j) et le flucytosine (100 mg/kg/j) pendant 2 semaines.
Si évolution favorable: relai par fluconzaole 400 mg/j pendant 8 semainespuis fluconazole 200 mg/j
Arrêt traitement:- si tx CD4+ >100/mm3 et charge virale indétectable pendant plus de 3 mois- + culture négative- + traitement depuis plus de 6 mois- + Antigénémie sérique négative
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73
Pneumocystis jiroveciiet pneumocystose
Pneumocystis jiroveciiet pneumocystose
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Poumon normal
Infection pulmonaire par Pneumocystis
jirovecii
75
Pneumocystose: Clinique
- Pneumonie sévère fièvre, toux sèche, dyspnée, douleur thoracique, fatigue Insuffisance respiratoire aiguë - Mortelle en absence de traitement
- Localisation extra-pulmonaire possible (rate ++, foie, MO…)
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76
- HIV+ (SIDA)- 1981 - 1989 : 60 - 80% patients HIV+ => forte mortalité
- 1990 - 1996 : ~ 30% patient HIV+ : mortalité modérée
- > 1996 : 10-20 % patients HIV + : faible mortalité
- HIV- : cancer, transplantation d’organe
- Prévalence : 10-40%
- Mortalité : 40-50%
Homme: affecte uniquement les patients immunodéprimés
Pneumocystose: Clinique
Pneumocystose du nourrisson: (rare)
Prématuré, malnutri; IDés (déficits immunitaires congénitaux, LAL, VIH +)
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77
-Mode de transmission :- voie aérienne => infection nosocomiale- suggéré : trans-placentaire
- Réservoir environnemental : peu probable
- Transmission inter-humaine- Importance des porteurs sains dans la transmission
Pneumocystose: Clinique
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Micro-champignon atypique opportuniste
Adhère spécifiquement aux pneumocytes de type 1
Habitat : +++ alvéole pulmonaire
Pas de culture in vitro en continue Pas d’ergostérol Résistant à de nombreux antifongiques
Cosmopolite
Pneumocystis jirovecii: un champignon atypique
78
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…1990
Pneumocystis carinii
- Une espèce : Pneumocystis carinii- Parasite euryxène- Transmission inter-espèces d’hôte- Maladie : zoonose
Épidémiologie de Pneumocystis jirovecii
79
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- Antigéniques
- Caryotypiques
- Nucléiques
- Isoenzymatiques
Mise en évidence de différences
chez Pneumocystis en fonction de l'espèce de l'hôte
Biodiversité génétique
Épidémiologie de Pneumocystis jirovecii
80
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Aujourd’hui
- Un genre : Pneumocystis
- Nombreuses espèces
- Inféodées chacune à une espèce hôte
- Parasites sténoxènes (oïoxènes)
- Pneumocystose humaine = anthroponose
Épidémiologie de Pneumocystis jirovecii
81
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82
Cycle biologique de Pneumocystis jiroveciiFormes
trophiques(95%)
Spores
kystes
Sporocytes tardifs Sporocytes intermédiaires
Sporocytesprécoces
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83
Formes trophiques
- 1 à 4 µm
- Ameboïdes, nbx filopodes
- Adhérentes aux pneumocytes de types I
filopode
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84
N
Sporocytes (prékystes)
précoces
N
N
Intermédiaires et tardifs
- 4 à 8 µm- 1 à 8 noyaux selon la maturité- épaississement de la paroi
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85
Kystes matures
- 4 à 8µm- 8 corps intrakystiques (spores)- paroi épaisse
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Microscopie photoniqueGiemsa
86
5 µm
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Microscopie photonique
Toluidine Blue O, TBO
87
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88
Diagnostic de la pneumocystose
- Prélèvements : LBA (+++), crachat, biopsie- Recherche: Examen microscopique direct après coloration :
BTO; Gomori-grocott (marquage à l’argent), Giemsa, Acmonoclonaux
BTO
Giemsa
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89
- Biologie moléculaire: PCR, RT-PCR
- Diagnostic indirect: sérologie, recherche de -glucanescirculants (discuter?)
Diagnostic de la pneumocystose
- Mise en culture: NONP. jirovecii ne se cultive pas !
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90
Traitement de la pneumocystose
-Traitement curatif: 2 molécules
- Cotrimoxazole (triméthoprime + sulfametoxazole) Bactrim®
20 mg/kg/j de TMP et 100 mg/kg/j de SMZ en 3 à 4 prises (PO ou IV) 3 sem
EI: éruption cutanée, fièvre, leucopénie, anémie, thrombopénie, transa
- Iséthionate de pentamidine (Pentacarinat ®)
IV lente 4 mg/kg/j pdt 3 sem
EI nombreux: IR, hypotension, leucopénie, hypoglycémie, tbles du rythme
cardiaque, diabète, pancréatite
- ± corticothérapie si hypoxie
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91
Traitement de la pneumocystose
- Alternatives: si intolérance majeure ou forme peu sévère.
- Atovaquone (Welvone®)
1500mg/j en 2 prises
- Clindamycine (Dalacine ®) 1800 mg/j en 3 prises + primaquine 15mg/j
- Dapsone (Disulone®) 100mg/j + triméthoprime 20mg/kg/j
- Trimetrexate (Neutrexin®) 45 mg/m²/j (formes sévères)
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92
Traitement de la pneumocystose
-Prophylaxie:
- dès que CD4 < 200/mm 3 et tant que le patient reste immunodéprimé
- Cotrimoxazole : Bactrim simple 1/j ou 1 Bactrim forte 3/semaine
- Si intolérance: Pentamidine 4mg/kg/j
Dapsone PO 100 mg/j + pyriméthamine 50mg/semaine
- Arrêt prophylaxie si CD4 > 200/mm3 de façon durable (6 mois) et si charge
virale (ARN VIH) < 1000 copies/ml
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93
Démarche diagnostique d’une infection fongique
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94
GénéralitésGénéralités
- Signes cliniques, type de lésion, voyages etc. :
aides importantes au diagnostic
- Prélèvements adéquat et de qualité
rapide- Acheminement au laboratoire
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95
• Cheveux• Squames• Ongles• Muqueuses (pus)• liquides (LCR, sang
LBA, urines)• Biopsies
PrélèvementsPrélèvements
Matériels de base
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96
- Diagnostic direct
- Diagnostic indirect
Mise en évidence microscopique et identification
Mise en évidence de l’ADN du champignon (PCR)
Mise en évidence des antigènes circulants du champignon
Mise en évidence des anticorps spécifiques
Immunodéprimés : aspergilloses, candidoses, cryptococcose
Diagnostic précoce
DiagnosticDiagnostic
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97
Diagnostic direct
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98
Les grandes étapes : 4
Sensibilité aux antifongiques : antifongigramme
Examen microscopique direct (prélèvement)Méthodes d’observations (traitements, colorations)
Mise en culture : isolement du champignonMilieux et température d’incubation adéquats
Identification du champignon : tests spécifiquesCritères d’identification : levure, dermatophyte, moisissure ?
Démarche généraleDémarche générale
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99
Examen microscopique direct
- diagnostic d’urgence
- orientation pour les étapes ultérieures
- les champignons non cultivables (Pneumocystis) ou difficilement cultivables (Malassezia)
- Étape importante pour :
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100
Examen direct du prélèvement
- Recherche des dermatophytes
Cheveux et poils (teignes, sycosis)
- Éclaircissement des phanères:Chloral-lactophénol ou Potasse 30% (KOH)Coloration au Bleu de Toluidine
Squames et débris d’ongle (Pytiriasis, onhychomycoses)
- Recherche des dermatophytes ou levures- Éclaircissement + coloration
Potasse 10% + noir de Chlorazole ou blanc de Calcofluor (chitine)
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101
Examen direct du prélèvement
Muqueuses (orale, digestive, vaginale)
- Recherche des levures
Etat frais (+ recherche protozoaires fragiles)
Méthode de Gram
Prélèvements profonds
- Sang, LCR, LBA, moelle osseuse, biopsie
Giemsa (moelle osseuse, frottis par appositions)
Colorations spécifiques : PAS et Gomori-Grocott, HES encre de Chine (LCR, Cryptococcus)
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102
Identification d’une levure
1. Résultats de l’examen direct du prélèvement:
Blastospores +/- pseudomycélium : Candida (+++)
Candida (C. albicans) et Cryptococcus
Capsule à l’encre de Chine (LCR) : Cryptococcus
2. Mise en culture du prélèvement- Milieux de culture : 2 types
Candida albicansCandida albicans
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103
Candida albicans Sabouraud + antibiotique(s) +/- Actidione ®: isolement
- source de C et N + vitamines et sels minéraux- empêche la croissances des bactéries- isolement des levures (colonies isolées pour autres tests)
ANOFEL
24-48h à 37°C
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104
Milieux chromogénique: isolement + identification→ ex: CHROMagar® (BD), Candiselect 4® (Bio-Rad)
- isolement des levures- détection sélective de C. albicans (+ autres espèces)- détection des infections multiples
Enzymes spécifiques de C. albicans Colonie verteSubstrat 1
Enzymes spécifiques de C. tropicalis Colonie VioletteSubstrat 2
etc…
- Principe : (CHROMagar®)
Substrats chromogéniques (incolores)
Produit coloréenzyme de
la levure
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105
Milieu CHROMagar® : isolement + identification
A : C. albicansA
B : C. glabatra
B
C : C. tropicalis
C
D : C. kruseiD
- Température d’incubation :
- 30 °C si mycoses superficielles- 37°C si mycoses profondes
24-48h
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106
- Tests spécifiques pour l’identification de C. albicans
Candida albicans
Test de Blastèse : formation d’un tube germinatif
Test de Chlamydosporulation : pseudomycélium +chlamydospores
Test d’agglutination : anticorps spécifique de C. albicans
Si tests négatifs : autre levure ou autre espèce de Candida
Si tests positifs : C. albicans
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107
Blastospores ou blastoconidies
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108
Sérum de poulain
2 gouttes(pipette Pasteur)
3h, 37°C
Recherche des tubes germinatifs(Candida albicans)
RAT: Riz AgarTween
Lamelle stérile
1 goutte(pipette Pasteur)
24h, 30°C
Recherche des chlamydospores(Candida albicans)
Observation directe
Test de blastèseTest de
chlamydosporulation
Candida albicans
1 Colonie Suspension de levureslevures bourgeonnantes
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109
Test de blastèse Test dechlamydosporulation
Candida albicans
+ +
Tube germinatifPseudomycélium +chlamydospores
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110
Test d’agglutination : anticorps monoclonal spécifique de C. albicans
Candida albicans
Bichro-Latex° (Fumouze) : billes de latex sensibilisées avec un anticorps monoclonal anti-C. albicans
contrôle -
1 Colonie Suspension de levures Bichro-LatexRéactif dissociant
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111
Autres levures ou autresespèces de Candida
- Si ces 3 tests sont négatifs
Ensemencement d’une galerie d’identification (ex: API – Candida)
Tests d’activités enzymatiques
Test de fermentation des sucres (anaérobiose)
- Sucres + indicateur pH + huile de paraffine
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112
Galerie API - Candida
Ancienne galerie :fermentation + assimilation
Nouvelle galerie :fermentation + tests enzymatiques
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113
Autres levures ou autresespèces de Candida
Autre GalerieID32 C° (bioMérieux)
Assimilation des sucres
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Spectrométrie de Masse MALDI-TOF
Dalle et al, XXIe Congrès national de la SFHH - 2010
DiagnosticTechniques innovantes
Spectromètre de masse 3 parties: - Sources d’ionisation- Analyseur- Détecteur
Matrice et échantillon
20 000 V
+
laser
Ions résorbés de la matrice
+
+ +
++
++++
+
+++
+
++
+++
+++
Plaq
ue
MA
LDI
désorption
+
ionisation
Analyseur+
+++
++
++ +
+++
++
++
++
++
détecteur
Uniquement dans les « gros laboratoires »
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Spectrométrie de Masse MALDI-TOF
- identification rapide des bactéries et des levures
Extraction
MALDI-TOF BiFlex III® (Bruker Deltonics)Francois et al SFMM 2010
Diagnostic: techniques innovantes
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1.803Candida parapsilosis1.861Candida parapsilosis1833705LC11( + ) ( B )
2.155Candida parapsilosis2.181Candida parapsilosis1831090C10( ++ ) ( A )
1.948Candida parapsilosis2.047Candida parapsilosis1843860C9( ++ ) ( A )
1.575degré de confiance insuffisant pour l’identification1.882Candida parapsilosis1843870C8( + ) ( B )
1.803Candida parapsilosis1.861Candida parapsilosis1833705LC11( + ) ( B )
2.155Candida parapsilosis2.181Candida parapsilosis1831090C10( ++ ) ( A )
1.948Candida parapsilosis2.047Candida parapsilosis1843860C9( ++ ) ( A )
1.575degré de confiance insuffisant pour l’identification1.882Candida parapsilosis1843870C8( + ) ( B )
ro( - )degré de confiance insuffisant pour l’identification0.000 ... 1.699
jaune( + )identification au genre probable1.700 ... 1.999
vert( ++ )identification du genre sécurisée, identification à l’espèce probable2.000 ... 2.299
vert( +++ )forte probabilité d’identification à l’espèce2.300 ... 3.000
CouleurSymbolesDescriptionValeur
ro( - )degré de confiance insuffisant pour l’identification0.000 ... 1.699
jaune( + )identification au genre probable1.700 ... 1.999
vert( ++ )identification du genre sécurisée, identification à l’espèce probable2.000 ... 2.299
vert( +++ )forte probabilité d’identification à l’espèce2.300 ... 3.000
CouleurSymbolesDescriptionValeur
Candida albicans Candida parapsilosis
Desoubeaux et al. J Mycol Med In pressFrancois et al SFMM
DiagnosticTechniques innovantes
Spectrométrie de Masse MALDI-TOF
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117
Cryptococcus neoformans
Mise en culture- LCR : Sabouraud (levure souvent seule)- Crachat, LBA : milieu spécifique (contaminations)
Milieu à base d’acide caféique : colonie brun-noir
Galerie d’identification • AUXACOLOR® : recherche de phenol-oxydase• API-Candida ®: recherche uréase +
ED: Présence d’une capsule à l’encre de Chine
Bilan d’extension: indispensable pour évaluer le pronostic initialComprend ED & culture sur LCR, urines, sang + titrage Ag circulant
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118
Identification d’un dermatophyte
Mise en culture du prélèvement- Sabouraud + chloramphénicol + Actidione
Inhibe la croissance des bactéries et moisissures
Observation microscopique du prélèvementtype de lésion ; champignon
Température d’incubation :- 30 °C si mycoses superficielles- 37°C si mycoses profondes
croissance lente (7 à 10 jours)
+++
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119
Identification d’un Dermatophyte
Diagnostic repose : critères morphologiquesaspect macroscopique des colonies
aspect microscopique des colonies
- caractéristiques des macroconidies (fructifications)
- verso : pigment diffusible, couleur- recto : aspect et couleur
- croissance : rapide ou lente
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120
Microsporum canis
- Recto : aspect duveteux blanc- Verso : pigment chamois- Croissance rapide
- Macroconidies : grandes spores- navette - paroi épaisse- échinulées- pluriseptées (> 6 logettes)
Macroscopique Microscopique
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121
- Macroconidies forme de cigare
- Microconidies nombreuses
- Recto : poudreux (plâtre)- Verso : pigment jaune-brun
Trichophyton mentagrophytes
vrilles
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122
- Recto : duveteux, blanc + cocarde- Verso : rouge
- macroconidies rares- microconidies (en larmes)
Trichophyton rubrum
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123
![Page 124: Mycologie Médicale et Démarche diagnostiquemoodle.univ-lille2.fr/pluginfile.php/216654/mod_resource/content/6/... · 4 Mycoses : toutes infections provoquées par des champignons](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022050715/5f0516377e708231d4113231/html5/thumbnails/124.jpg)
124
Trichophyton violaceum
Macroscopique
- Recto : violet avec souvent desquartiers blancs
- Pousse lentement
Microscopique
- Mycélium + Chlamydospores
![Page 125: Mycologie Médicale et Démarche diagnostiquemoodle.univ-lille2.fr/pluginfile.php/216654/mod_resource/content/6/... · 4 Mycoses : toutes infections provoquées par des champignons](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022050715/5f0516377e708231d4113231/html5/thumbnails/125.jpg)
05 et 13/01/2011 125
- Recto : crème, plissé, cérébriforme- croissance lente
Clous, chandelier faviques,Organe en bois de cerf
Trichophyton schoenleinii
![Page 126: Mycologie Médicale et Démarche diagnostiquemoodle.univ-lille2.fr/pluginfile.php/216654/mod_resource/content/6/... · 4 Mycoses : toutes infections provoquées par des champignons](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022050715/5f0516377e708231d4113231/html5/thumbnails/126.jpg)
05 et 13/01/2011 126
- Recto : surface poudreuse, légèrement verdâtre
Macroconidies en massue
Epidermophyton flocosum
Régime de bananes
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127
Identification d’une moisissure
Le diagnostic repose : critères morphologiques
aspect macroscopique des colonies
aspect microscopique des colonies
- caractéristiques des têtes aspergillaires
Mise en culture du prélèvement- Sabouraud + chloramphénicol sans Actidione
Aspergillus
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128
Conidies (spores)
phialidesvésicule
Tête aspergillaire
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05 et 13/01/2011 129
Aspergillus fumigatus
- Colonies poudreuses vert-gris
- Tête en « brosse »- une rangée de phialides
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130
Aspergillus flavus
![Page 131: Mycologie Médicale et Démarche diagnostiquemoodle.univ-lille2.fr/pluginfile.php/216654/mod_resource/content/6/... · 4 Mycoses : toutes infections provoquées par des champignons](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022050715/5f0516377e708231d4113231/html5/thumbnails/131.jpg)
05 et 13/01/2011 131
Aspergillus niger
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132
Conidies (spores)
phialides
Forme de pinceau
PenicilliumMoisissure non pathogène
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05 et 13/01/2011 133
Penicillium
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134
Recherche d’antigènes circulants
- Réservée au diagnostic d’infection fongique systémique
- Techniques immunologiques (Agglutination latex, ELISA)
- Recherche de molécules fongiques relarguées lors de l’infection- Mannane pour C. albicans : Pastorex Candida®, Platelia Candida Ag®
- Antigène capsulaire pour Cryptococcus :
- Galactomannane pour Aspergillus: Platelia Aspergillus®
- beta-glucane pour Candida, Aspergillus, Histoplasma: Fungitec G Test
- …
- Sensibilité moyenne, faux négatifsChez patients à risque: Antigénémie est demandée de façon bi-hebdomadaire dès l’entrée du patient dans la zone à risque (ex: neutropénie, réanimation longue…)
![Page 135: Mycologie Médicale et Démarche diagnostiquemoodle.univ-lille2.fr/pluginfile.php/216654/mod_resource/content/6/... · 4 Mycoses : toutes infections provoquées par des champignons](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022050715/5f0516377e708231d4113231/html5/thumbnails/135.jpg)
135
Biologie moléculaire
- Recherche d’acides nucléiques fongiques sur sang
-Technique PCR conventionnelle, PCR en temps réel
- Sensibilité et spécificité excellente
- mais coût et difficultés pratiques…
Réservée au diagnostic d’infection fongique systémique
Aspergilloses Pneumocystoses
Encore difficile pour Candidoses
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136
Diagnostic indirect: Recherche d’anticorps
- Recherche d’Ig spécifiques
- Techniques immunologiques: Immuno-electrophorèse, ELISA, Western Blot, IFI, hemagglutination, electrosynèrese
- mais souvent négative chez l’hôte immuno-déprimé
- difficultés d’interprétation: distinction colonisation/infection?
Immuno-electrophorèse
- Etude cinétique plus intéressante
- complémentation avec recherche Ag
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137
Antifongiques par voie générale
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138
Cible des Antifongiques
MEMBRANE
Chitine-1,3 glucanes-1,6 glucanesMannoprotéines
PAROI
ergostérol
-1,3 glucanesynthase
ECHINOCANDINE
NOYAU
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139
Cible des Antifongiques
MEMBRANE
Chitine-1,3 glucanes-1,6 glucanesMannoprotéines
PAROI
ergostérol
-1,3 glucanesynthase
AZOLES : Inhibition de la synthèse de l’ergostérolPOLYENES: Altération de la membrane
NOYAU
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140
Cible des Antifongiques
MEMBRANE
Chitine-1,3 glucanes-1,6 glucanesMannoprotéines
PAROI
ergostérol
-1,3 glucanesynthase
NOYAU
5-FLUOROCYTOSINEAltération biosynthèse ADN, ARNAltération synthèse des protéines
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141
Cible des Antifongiques
- Paroi fongique: Echinocandines
- Membrane fongique: Polyènes, Azolés, Allylamines
- Acides nucléiques: 5 fluorocytosine
Polyènes (Amphotéricine B) Fongicide
Echinocandine (Caspofungine) Fongicide sur CandidaFongistatique sur Aspergillus
Azolés (Fluconazole…) Fongistatique
5FC Fongistatique
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142
Polyènes
Amphotéricine B (Fungizone®)
• Cible : membrane fongique
• Mécanisme d’action: altération de la perméabilité de la membrane fongique par
formation de complexe avec l’ergostérol
• Pharmacocinétique:-Absorption digestive quasi nulle (forme orale: action locale)-½ vie longue: 24-48h- Stockage tissulaire (foie, rate, rein, poumon)- Mauvaise diffusion dans le LCR
• Indications: Spectre très large : levures + filamenteux (Aspergillus)
•Effets secondaires et toxicité : Toxicité rénale
• 0,7 à 1mg/kg/j (max 1,5 mg/kg/j)
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143
Polyènes
Formulation lipidique d’Amphotéricine B (Fungizone®) Couplage Ampho B + vecteur lipidique
liposome: Ambisome ® (IV: 3 à 5 mg/Kg/j)
rubans: Abelcet ® (IV: 5 mg/Kg/j)
• Effets secondaires et toxicité :
Toxicité très < à celle de la fungizone®
Toxicité rénale
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144
Polyènes
Nystatine (Mycostatine®)
• Cible & Mécanisme d’action: Idem AmB mais moins efficace
• Pharmacocinétique:
Pas d’absorption digestive→ mycoses cutanéo-muqueuses
• Indications: Idem Amb mais uniquement formes non injectables
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145
Flucytosine = 5-fluorocytosine = 5FC (Ancotil®)
• Cible : acides nucléiques
•Mécanisme d’action:
5FC → 5FU substitution à l’uracile dans la synthèse des ARN
→ Blocage de la synthèse des protéines
• Pharmacocinétique:- Bonne absorption digestive
- ½ vie: 4-6h- diffusion tissulaire excellente- élimination rénale
• Indications: Spectre: essentiellement levures
Risque élevé de développement de résistance
JAMAIS en monothérapie. Tjrs en association avec AmB ou Fluco
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146
Flucytosine = 5-fluorocytosine = 5FC (Ancotil®)
• Effets secondaires et toxicité :
Toxicité digestive
Toxicité hématologique (leucopénie, thrombopénie) → Surveillance NFS
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147
Griseofulvine (Grisefuline®)• Cible : Noyau
•Mécanisme d’action:
Inhibe la polymérisation des microtubules
•Pharmacocinétique:- absorption digestive 30-70%; si repas riche en graisse- ½ vie: 10-15h- Fixation élective sur kératine- élimination urinaire et fécale
• Indications: exclusivement les dermatophytes (fongistatique)500 mg à 1g/j; enfant : 10 à 20 mg/Kg/j
• Effets secondaires et toxicité:-CI chez femme enceinte-Effet antabuse- photosensibilisation- inducteur enzymatique-Surveillance hépatique et hémogramme pr tt prolongés
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148
Dérivés Azolés
Acetyl CoA
Hydroxy-methyl-glutaryl CoA
Acide mévalonique
Squalène
2,3 oxydosqualène
Lanostérol
1,4-déméthyl-lanostérol
Desmostérol Fécostérol
Cholestérol
Membranes animales
Ergostérol
Membranes fongiques
Squalène epoxydase
14 déméthylase (CYP450)
Terbinafine
Azolés
AmB
Mode d’action : synthèse de l’ergostérol
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149
Dérivés Azolés
Imidazolés :
miconazole (Daktarin®; Loramyc®): forme topique
faible résorption intestinale, faible biodisponibilité → mycoses digestives
ketoconazole (Nizoral®) – Retiré en juin 2011
bonne biodisponibilité, diffusion tissulaire bonne → candidoses systémiques
Triazolés :
Fluconazole (Triflucan®)
Itraconazole (Sporanox®)
Voriconazole (Vfend®)
Posaconazole (Noxafil®)
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150
Dérivés Azolés
• Fluconazole (Triflucan®)
• Pharmacocinétique:- Absorption importante- ½ vie prolongée: 30h- Diffusion dans le LCR >50% taux plasmatique- Elimination urinaire 70 à 90%
• Effets secondaires et toxicité: bonne toléranceTroubles hépatiques, digestifs, rashPeu d’IM, Inhibiteur enzymatique (CI AVK, digoxine, ciclosporine…)CI chez enfant et femme enceinte
• Indications: 50 à 400 mg/j; enfant: 3 à 12 mg/kg/jCandidoses cutanéo-muqueuses et systémiques,CryptococcosesPas d’action sur Aspergillus et dermatophytesResistance naturelle de C. krusei et acquise de C. glabrata
Noyau triazole
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151
Dérivés Azolés
• Itraconazole (Sporanox®)
• Pharmacocinétique:- Absorption digestive si repas gras; si hypochlorie gastrique- ½ vie prolongée: 13-20h- bonne diffusion tissulaire sauf dans le LCR- Elimination urinaire et fécale
• Effets secondaires et toxicité:nausées, douleur abdominale, céphaléestraitement prolongé: hypokaliémie, hypocalcémie, des enzymes hépatiquesNb IM: Inhibiteur enz. + puissant que fluconazole
• Indications: 100 à 400 mg/jSpectre: Filamenteux (Aspergillus) + levures résistantes au fluconazole
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152
Dérivés Azolés• Voriconazole (Vfend®)
• Pharmacocinétique:- très bonne biodisponibilité per os- ½vie: 6h-très bonne diffusion (y compris LCR)
• Effets secondaires et toxicité: Bonne toléranceTroubles visuels (vision trouble, photophobie, modif des couleurs)Troubles cutanés (éruption, photosensibilisation)Troubles hépatiques (transaminases, ictère)Inhibiteur enzymatique ++
• Indications: IV: 12 mg/kg/j puis 8 mg/kg/j; PO: 800 mg/J puis 400 mg/jSpectre large: Filamenteux (Aspergillus) + levures Infections graves
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153
Dérivés Azolés• Posaconazole (Noxafil®)
• Pharmacocinétique:- Bonne absorption orale (augmentée par prise d’un repas); ½ vie: 25-30h- Métabolisme hépatique, excrétion fécale 80%, excrétion rénale 15%
• Effets secondaires et toxicité: Bonne toléranceTroubles hépatiques ( transaminases réversible)Troubles cutanés (rash)HypotensionCéphalée, tbles gastro-intestinauxInhibiteur enzymatique ++ (ITZ > VCZ > PCZ > FCZ)
• Indications: 800 mg/j en 2 prisesSpectre large: Filamenteux (Aspergillus, fusarium, mucorale) + levures Intérêt: mucormycoses
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05 et 13/01/2011 154
Dérivés Azolés• Isavuconazole (Cresemba®) AMM 13/01/2017
• Pharmacocinétique:- pro-drug: sulfate d’isavuconazium hydrolysé par les estérases plasmatique- Bonne absorption orale (>95%); ½ vie: 25-30h- Métabolisme hépatique, excrétion fécale et excrétion rénale
• Effets secondaires et toxicité:
Bonne tolérance
• Indications: 800 mg/j en 2 prisesSpectre large: Aspergillose invasive et mucormycoses (2de intention)
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155
Allylamine• Terbinafine (Lamisil®)
• Mode d’action: Inibition de la squalène epoxydase
inhibition synthèse ergostérol
•Pharmacocinétique:-Bonne absorption orale > 70%-Métabolisme hépatique, -Diffuse dans le derme, concentration dans la couche cornée - élimination urinaire
• Effets secondaires et toxicité: Bonne toléranceTbles digestifs, dysguesie, réactions cutanées
• Indications: dermatophytoses et candidoses cutanées
Inefficace dans candidoses vaginales et pytiriasis versicolor.
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156
EchinocandinesMode d’action : inhibition de la synthèse des -1,3 glucanes (paroi)
Caspofungine (Cancidas®) (AMM: juillet 2003)
Anidulafungine (Ecalta®) (AMM: mars 2009)
Micafungine (Mycamine®) (AMM: avril 2009)
• Indications: Spectre large
- Candida (y compris C. krusei et C. glabrata) : Fongicide
- certains filamenteux (Aspergillus spp.): Fongistatique
- Pas d’action sur Cryptococcus
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157
Echinocandines• Caspofungine (Cancidas®)
• Pharmacocinétique:-Forte liaison protéines plasmatiques-Métabolisme hépatique-Elimination urinaire-½ vie: 10h
• Posologie: IV seulement: 70 mg le 1er J puis 50mg/j
•Effets secondaires et toxicité: Bonne toléranceaction sélective, pas de glucane synthétase chez les mammifèresIrritation veineuse Réactions générales (fièvre, céphalée), troubles digestifs (nausée, vomissement), hépatiques et cutanés (rares)
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158
Echinocandines
• Anidulafungine (Ecalta®)
• Pharmacocinétique:- Forte liaison protéines plasmatiques- ½ vie: 40-50h- Elimination fécale
• Posologie: IV seulement: 200 mg le 1er J puis 100mg/j
•Effets secondaires et toxicité: idem Caspofungine
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159
Echinocandines
• Micafungine (Mycamine®)
• Pharmacocinétique:- Forte liaison protéines plasmatiques- ½ vie: 10 -20h- Elimination fécale (70%)
• Posologie: IV seulement: 50 à 200 mg/j ou 1 à 4 mg/kg/j
•Effets secondaires et toxicité: idem Caspofungine
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Compléments d’information sur les antifongiques
![Page 161: Mycologie Médicale et Démarche diagnostiquemoodle.univ-lille2.fr/pluginfile.php/216654/mod_resource/content/6/... · 4 Mycoses : toutes infections provoquées par des champignons](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022050715/5f0516377e708231d4113231/html5/thumbnails/161.jpg)
Introduction
• Essayer de construire un tableau d’une sélection de conazoles(imidazolés + triazolés)
Cas clinique(type)
DCI /Spécialité
Formegalénique
Résistance Remarques
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Allylamine(Terbinafine)
Conazoles(Voriconazole, Fluconazole)
Amphotéricine B
Biosynthèse de
l’ergostérol
Biosynthèse de
l’ergostérol= membrane plasmique
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Dresser une liste...Dresser une liste... DCI /Spécialité
BifonazoleAmycor onychoset ®
MiconazoleDaktarin ®
FluconazoleTriflucan ®
ItraconazoleSporanox ®
VoriconazoleVfend ®
KétoconazoleKetoderm ®
KétoconazoleNizoral ®
SertaconazoleMonazol ®
OmoconazoleFongarex ®
FenticonazoleLomexin ®
ÉconazoleGynopevaryl LP150 ®
- DCI en nombre important, parfois plusieurs spécialités pour une DCI…nécessité d’organiser les choses…
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Dresser une liste...Dresser une liste...
• teigne du cuir chevelu• lésion cutanée • lésion des ongles• muguet buccal• vulvo-vaginite• oesophagite à Candida• septicémie à Candida• Candidose systémique• Cryptococcose méningée• Aspergillose pulmonaire invasive
Cas clinique(type)
Mycoses superficielles
Mycoses profondes
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Teigne du cuir cheveluTeigne du cuir chevelu Cas clinique(type)
DCI /Spécialité
Formegalénique
Résistance
Remarques
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Teigne du cuir cheveluTeigne du cuir chevelu Cas clinique(type)
DCI /Spécialité
Formegalénique
Résistance
Remarques Le traitement en première intention utilise la Griséofulvine(Grisefuline ®)
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Lésion cutanéeLésion cutanée Cas clinique(type)
DCI /Spécialité
Formegalénique
Résistance
Remarques
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Lésion cutanéeLésion cutanée Cas clinique(type)
DCI /Spécialité
Formegalénique
Résistance
Remarques Étiologie : dermatophytes ou CandidaAutre molécule: terbinafine (Lamisil crème 1%)
KétoconazoleKetoderm ®
crème Traitement topique des infections de la peau à dermatophytes, des candidoses cutanées, du Pityriasis versicolor
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Lésion des onglesLésion des ongles Cas clinique(type)
DCI /Spécialité
Formegalénique
Résistance
Remarques
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Lésion des onglesLésion des ongles Cas clinique(type)
DCI /Spécialité
Formegalénique
Résistance
Remarques
Bifonazole + uréeAmycor onychoset ®
Étiologie : dermatophyte ou Candida
Onychoset =pommade + grattoir + pansements adhésifs
pâte dermique + pansement occlusif pendant 24 heures.
éliminer la partie ramollie de l'ongle à l'aide du grattoir.
Renouveler toutes les 24 heures
1 à 3 semaines de traitement
Poursuivre le traitement:
Amycor crème à 1 %, 4 à 8 semaines
Autre: Amorolfine (Loceryl ® ) sol filmogène
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Muguet buccalMuguet buccal Cas clinique(type)
DCI /Spécialité
Formegalénique
Résistance
Remarques
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Muguet buccalMuguet buccal Cas clinique(type)
DCI /Spécialité
Formegalénique
Résistance
Remarques
MiconazoleDaktarin ®
Gel buccal Le produit doit être administré à distance des repasou au moins 10 minutes après. Dans la mesure du possible, il doit être conservé dans la bouche 2 à 3 minutes avant d'être avalé.
Polyènes (Nystatine A, Mycostatine®) en suspension buvable
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Vulvo-vaginiteVulvo-vaginite Cas clinique(type)
DCI /Spécialité
Formegalénique
Résistance
Remarques
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Vulvo-vaginiteVulvo-vaginite Cas clinique(type)
DCI /Spécialité
Formegalénique
Résistance
Remarques
SertaconazoleMonazol ®
OmoconazoleFongarex ®
FenticonazoleLomexin ®
ÉconazoleGyno-pevaryl LP150 ®
Libération Prolongée
OvuleCapsule (Lomexin®)traitement monodose
il est recommandé d'associer aux ovules gynécologiques une crème antifongique appliquée localement
![Page 175: Mycologie Médicale et Démarche diagnostiquemoodle.univ-lille2.fr/pluginfile.php/216654/mod_resource/content/6/... · 4 Mycoses : toutes infections provoquées par des champignons](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022050715/5f0516377e708231d4113231/html5/thumbnails/175.jpg)
Œsophagite à CandidaŒsophagite à Candida Cas clinique(type)
DCI /Spécialité
Formegalénique
Résistance
Remarques
![Page 176: Mycologie Médicale et Démarche diagnostiquemoodle.univ-lille2.fr/pluginfile.php/216654/mod_resource/content/6/... · 4 Mycoses : toutes infections provoquées par des champignons](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022050715/5f0516377e708231d4113231/html5/thumbnails/176.jpg)
Œsophagite à CandidaŒsophagite à Candida Cas clinique(type)
DCI /Spécialité
Formegalénique
Résistance
Remarques
FluconazoleTriflucan ®
Polyènes (Nystatine A, Mycostatine®) en suspension buvable
Poudre pour suspension buvable
Solution buvable
ItraconazoleSporanox ®
![Page 177: Mycologie Médicale et Démarche diagnostiquemoodle.univ-lille2.fr/pluginfile.php/216654/mod_resource/content/6/... · 4 Mycoses : toutes infections provoquées par des champignons](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022050715/5f0516377e708231d4113231/html5/thumbnails/177.jpg)
Septicémie à CandidaSepticémie à CandidaCas clinique
(type)
DCI /Spécialité
Formegalénique
Résistance
Remarques
Candidose systémiqueCandidose systémique
![Page 178: Mycologie Médicale et Démarche diagnostiquemoodle.univ-lille2.fr/pluginfile.php/216654/mod_resource/content/6/... · 4 Mycoses : toutes infections provoquées par des champignons](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022050715/5f0516377e708231d4113231/html5/thumbnails/178.jpg)
Septicémie à CandidaSepticémie à CandidaCas clinique
(type)
DCI /Spécialité
Formegalénique
Résistance
Remarques
C. krusei, C. glabrata résistants au fluconazole
FluconazoleTriflucan ®
VoriconazoleVfend ®
IVrelais oral(gélules)
Candidose systémiqueCandidose systémique
IVrelais oral
(cp pelliculés)
Caspofungine (Cancidas®) , Anidulafungine (Ecalta®)
Micafungine (Mycamine ®)
Posaconazole (Noxafil®)
Voie oraleSuspension
buvable
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Cryptococcose méningéeCryptococcose méningée Cas clinique(type)
DCI /Spécialité
Formegalénique
Résistance
Remarques
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Cryptococcose méningéeCryptococcose méningée Cas clinique(type)
DCI /Spécialité
Formegalénique
Résistance
Remarques1ère intention : Amphotéricine B (Fungizone®, Ambisome®; Abelcet® ) + 5-Fluorocytosine (Ancotil®) Puis relai avec Fluconazole (diffuse bien dans le LCR)
Echinocandines : inactives sur Cryptococcus neoformans
FluconazoleTriflucan ®
ItraconazoleSporanox ®
IVgélules
gélules
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Aspergillose pulmonaire invasiveAspergillose pulmonaire invasive Cas clinique(type)
DCI /Spécialité
Formegalénique
Résistance
Remarques
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Aspergillose pulmonaire invasiveAspergillose pulmonaire invasiveCas clinique
(type)
DCI /Spécialité
Formegalénique
Résistance
Remarques
VoriconazoleVfend ®
FluconazoleTriflucan ®
ItraconazoleSporanox ®
gélules IVgélules
IVrelais oral(cp pelliculés)
Amphotéricine B (Ambisome®)
Caspofungine (Cancidas®), Anidulafungine (Ecalta®) => en association ou non avec Vfend®
1ère intention
IsavuconazoleCresemba®