Molecular mimicry
Il mimetismo molecolare è un
importante fattore patogenetico,
riconosciuto soprattutto nelle malattie
autoimmuni.
Esso rappresenta un valido esempio di
criterio di similitudine, applicato alla
medicina convenzionale.
Predatori/mediatori
Volendo considerare molte malattie croniche come
l’espressione di un processo autoimmune, gli agenti
infettivi rivestono un ruolo fondamentale, agendo
come “mediatori” di un potenziale patologico
evolutivo.
Gli strumenti usati dall’Individuo, per discriminarsi
dall’Ambiente, diventano una forma di auto-
aggressività, per la presenza di antigeni in comune, tra
il sé e il germe.
Linfocita pensiero
Diversi agenti patogeni possono indurre uno stato di
autoimmunità, mediante varie espressioni di un
identico processo, il quale interviene, praticamente, in
ogni tipo di infezione.
Dalla interazione tra il linfocita specifico e l’antigene
dipende il rilascio di numerose citochine, nonchè
l’espressione di molecole HLA, ossia le glicoproteine
individuali, che permettono la presentazione
dell’antigene.
Mimetismo proteico
Nelle malattia autoimmuni, dunque, giocano un ruolo
importante tre tipi di proteine:
proteine del sé biologico (HLA, ma anche altre, come
la tireoglobulina o la tireoperossidasi, in caso di
tiroidite);
proteine di derivazione infettiva;
proteine degli alimenti.
Malattia/risposta
Il concetto comune di malattia, indotta da un microorganismo, collega tradizionalmente due eventi: infezione e patologia. E’ possibile quindi dare una spiegazione, utilizzando questo parametro:
il microorganismo possiede una proteina con sequenze amminoacidiche (da 5 a 8) simili a sequenze presenti nell’ospite;
il sistema immunitario riconosce le proteine non sè;
il sistema immunitario si attiva anche nei confronti delle proprie proteine che presentano queste similitudini.
Celaiachia
Nel caso del morbo celiaco, ad esempio, sono coinvolte proteine di adenovirus 12, la gliadina e le molecole HLA DQ2 e/o DQ8, espresse dall’intestino. Il processo patogenetico sarebbe, quindi:
infezione virale;
risposta del sistema immunitario diretta contro il virus e la glicoproteina HLA, con epitopo (piccolasequenza di aminoacidi fortemente immunogena) simile;
introduzione dell’alimento con proteina omologa alle precedenti;
risposta del sistema immunitario verso la proteina dell’alimento e verso HLA DQ e/o DQ8 espressa dall’intestino.
Da Snell in poi…
Gli agenti infettivi, pertanto, sono costituiti da molecole antigeniche, che mimano alcune strutture dell’organismo ospite, in modo che la risposta linfocitaria indirizzata contro i patogeni coinvolga anche le porzioni omologhe del sé, generando autoimmunità.
Questo fenomeno è denominato mimetismo molecolare(molecular mimicry) e venne proposto la prima volta nel 1968 da George Snell, il quale suggeriva che i germi potessero avere uno o più antigeni in comune con le molecole HLA.
Evasione infettiva
Le infezioni possono essere considerate come una
forma di strategia, elaborata dai microrganismi sulla
selezione di precedenti comportamenti e indirizzata
alla evasione delle risposte immunitarie.
Ragionando in termini statistici, infatti, il mimetismo
realizzato dalla selezione naturale degli agenti infettivi
non può essere dovuto al caso, bensì al vantaggio
selezionato per permettere loro di mimetizzarsi,
nell’ambito della risposta immunitaria.
Evoluzione del mimetismo
E’ possibile quindi postulare, che il mimetismo
molecolare sia una condizione, più o meno riuscita,
comune a tutte le infezioni.
Ciò significa che, una volta evasa la sorveglianza nella
malattia acuta, la persistenza infettiva può giocare un
ruolo determinante nella patogenesi di molte malattie
croniche, soprattutto quelle ad impianto autoimmune,
esprimendo in pieno il potenziale patologico, implicito
proprio nelle sequenze immunogene omologhe.
Organon §11-§13
La malattia naturale non va mai vista come una
materia dannosa, che risiede in qualche luogo,
all’interno o all’esterno dell’essere umano (§ 11, § 13),
bensì come l’effetto di una potenza nemica di tipo
spirituale; questa altera il principio vitale spirituale, che
governa l’intero organismo nel suo comportamento
istintivo, come una forma di contagio (nota al § 11),
ossia come uno spirito malefico, che tortura e costringe
a generare particolari sofferenze e disordini, nel corso
della vita, denominati (sintomi) malattie.
Il come…
Hahnemann si riferisce a un processo patologico che, secondo le lenti del suo tempo, coincide con un processo infettivo (la forma di contagio, sopra espressa) e con le potenzialità auto aggressive del sistema immunitario (il principio vitale, nelle sue funzioni perturbate).
L’analogia acquista una maggiore importanza, se si considera il mimetismo molecolare come una qualitàperturbata.
Da un punto di vista metodologico tale impostazione sembra corretta, in quanto la malattia cronica evolutiva si esprimerebbe sul come e non sul quanto si possa attivare il sistema immunitario.
Organon §15
La sofferenza spirituale della dynamis (forza vitale), che vivifica dall’interno invisibile il nostro corpo, insieme alla totalità dei sintomi percepibili all‘esterno, i quali conseguono a tale dissonanza patologica e rappresentano il male presente, formano l’unità, sono la stessa ed unica cosa. Certamente l’organismo è lo strumento materiale della vita e non è concepibile senza la vivificazione istintiva e ordinatrice della dynamis senziente, così come la forza vitale non è concepibile senza l’organismo; di conseguenza, entrambe formano l’unità, anche se noi, per semplificare, dividiamo nei nostri pensieri questa unità in due definizioni distinte, in modo da comprenderle più facilmente.
Forza vitale
Se da una parte il principio vitale consente alla
struttura organica di esistere, dall’altra una sua
perturbazione comporta uno stato di malattia, che si
esprime con un insieme di sintomi, simili nelle varie
malattie conclamate, ma con modalità diverse, a
seconda della specifico costituzione dell’individuo.
Salute e malattia diventano, in tal modo, i diversi
momenti di una entità unica, che Hahnemann forza
vitale.
Osservazione
Si deve ammettere, che l’esistenza del
sistema immunitario, quale noi lo
abbiamo conosciuto da relativamente
pochi decenni, era già stata ipotizzata con
la semplice osservazione.
Ciò che vivifica contiene,
implicitamente, un potenziale distruttivo,
come si verifica nella nozione di
mimetismo molecolare.
Hit and run
L’autoimmunità, indotta dal mimetismo molecolare, si
manifesta solo quando i determinanti microbici e
quelli dell’ospite sono simili, in modo da indurre,
forzatamente, la rottura della tolleranza immunologica.
In questo senso, gli agenti infettivi agiscono con il
ruolo di predatori (hit and run degli autori
anglosassoni), in quanto il processo, una volta attivato,
continua indefinitamente, secondo una procedura
ormai autonoma e ormai svincolata dal microrganismo
stesso.
17
Spondilite anchilosante
HLA associata: B27
Inneschi infettivi molteplici
Mimetismo molecolare per: streptococcus viridans,
klebsiella pneumoniae, yersiniae, campylobacter jejuni,
shigellae, salmonellae, chlamidiae
Manifestazione secondaria del miasma psorico evoluto
18
Mimetismo molecolare
spondiloartrite
QTDRED
HLA B27
QTDRED
Klebsiella pneumoniae
QTDRED
determinante autoreattivo su colonna, sacro-iliache, etc.
19
Artrite reumatoide
HLA associata: costituzionalismo DR4(1)
Inneschi infettivi molteplici
Mimetismo molecolare per: streptococco, EBV,
mycobacterium tuberculosis (HSP65), coli e proteus
patogeni, borrelia burgdorferi, parovirus B19
Malattia cronica evoluta (manifestazione secondaria di
psora)
20
Mimetismo molecolare
artrite reumatoide
QRRAA
HLA DR4, DR1
QKRAA
gp110 del capside di EBV
QKRAA/QRRAA
determinante autoreattivo sulla sinovia, con cambio conservativo tra lisina K e arginina R
21
DIABETE INSULINO-DIP.
Costituzione HLA: DQ2-DR3, DQ8-DR4
Marcatore correlato: idd-5 (recettore IL-1)
Innesco infettivo: coxs. B, rotavirus, adenov
Mimetismo molecolare: GAD65 (associato a DQ2)-
agenti patogeni; ICA512 (associato a DQ8)-agenti
patogeni
Malattia evolutiva di tipo psorico
22
MIMETISMO
MOLECOLARE IDDM
PEVKEK
GAD65 e insulina
PEVKEK
Antigene P2-C di coxsackie B e
rotavirus
PEVKEK
determinante autoreattivo diabete insulino-dipendente
23
LES
Costituzione HLA: DR3 (B8)/DQ6-Dna, DR4 (DR7)/DQ6-fosfolipidi
Innesco infettivo: HPV B19, EBV, VSV
Eruzioni, eritema malare, fotosensibilità
Articolazioni: artrite, rigidità, gonfiore
Disturbi renali, epatici e intestinali
Ulcere: orale, nasofaringea
Disturbi neurologici: epilessia, psicosi o disturbi cognitivi
Alterazioni ematologiche: emolisi, piastrinopenia, antifosfolipidi
Sierositi: pleurite, pericardite
25
PSORIASI
Costituzione HLA: Cw7
HLA artrite psoriasica: B27 (?)
Innesco infettivo: streptococco beta-emolitico gruppo A,
streptococcus spp.
Mimetismo molecolare: streptococco-cheratina
Malattia psorica evolutiva (presente solo nell’uomo)
26
MIMETISMO MOLECOLARE
PSORIASI
Proteina M-6 (superantigene)
streptococco beta A
Cheratina di tipo 1
27
SCLERODERMIA
Costituzione HLA: B8-DR3-DR5 >DQA2
Sostanze: silicio, cloruro vinile, benzene, anoressizzanti, penicillamina D, etc.
Caratteristici: anti-topoisomerasi I (Scl70), anti-IgG, anti-nucleo, anti-nucleolo
Innesco infettivo: retrovirus, salm., HPV B19
Mimetismo molecolare: HPV B19-collagene
Malattia psorica evolutiva
MIMETISMO MOLECOLAREMIMETISMO MOLECOLARE
ANTIGENI DI STREPTOCOCCO
ANTIGENI DELLA CUTE
MIOSINA CARDIACA CARTILAGINE
GLOMERULI RENALI
ANTIGENI TUMORALI
HSP UMANE
LINFOCITI
INTRAEPITELIALI
TERZA VIA DELLA RISPOSTA
IMMUNITARIA
IEL
Risposta convenzionale T-
citotossica
Risposta non convenzionale γ/δ
Produzione di citochine infiammatorie croniche: IFN e
IL-2
Convenzionale
Non convenzionale
IEL
IEL
Si legano al collagene, tramite integrine Riconoscono gli antigeni
presentati dai macrofagi e dalle cellule epiteliali dell’intestino
Aumentano nelle allergie gastrointestinali Non modificano il numero e
la funzione con l’amento dell’età
Derivano dal midollo, ma maturano il TCR nel MALT extratimico
IEL
MALATTIA CELIACA ATTIVITA’ CITOTOSSICA NEI
CONFRONTI DEGLI ENTEROCITI
LA DIAGNOSI NON DEVE LIMITARSI SOLO
ALL’ASPETTO ISTOLOGICO
Infiltrato linfo-plasmacellulare
Diagnosi funzionale
Frequente associazione con gastrite linfocitaria
RISPOSTA IEL
LEGATA ALLA SPECIFICITA’ DEGLI
HLA
RICOGNIZIONE DI ANTIGENI ANCHE NON
PEPTIDICI
DATO FONDAMENTALE PER LA COMPRENSIONE DI MOLTI
MECCANISMI PATOGENETICI
Piccole dimensioni, con residui fosforici
RISPOSTA ANTI-STREPTO NON COSTITUZIONALE
ALLERGIA
ATOPIA (asma, rinite, eczema) considerata come una
fase costituzionale
classe II HLA
CLASSE I
Aggravamenti sostenuti da superantigeni e TCR/Vbeta8IEL
TCR/γδ
Aggravamenti da antigeni polifosforici
Aggravamenti sostenuti da superantigeni e TCR/Vbeta8IEL
TCR/γδ
Aggravamenti da antigeni polifosforici
ATOPIA
Anti-CD44
Anti-TCR/Vbeta8
valutazione dello switch IgG->IgE
strepto, morbilloAnti-CD46
POTENZE A BASE LM•applicazione della 30LM nella terapia delle risposte immunitarie
specifiche•uso delle soluzioni idroalcooliche, per la possibilità della dinamizzazione•frequenza di assunzione giornaliera, nella misura di una volta al giorno
•quantità minima: due gtt/nebulizzazioni•periodo variabile, da 1 a 2 mesi
•cambio della potenza (es.: 18LM, dopo la 30), se necessario continuare con lo stesso farmaco
BASI DI FARMACOLOGIA
Letteratura scientifica
Criterio di similitudine
Uso di potenze ascendenti e discendenti
Scelta del farmaco unitario, in genere
Controllo, ove possibile, sul volontario sano
Verifica clinica
Sperimentazione clinica auspicabile
EFFETTI PRIMARI
Complessità di azioni farmacologiche
Citochine ricombinanti(stru
ttura)Anti-recettori (molecole)
Azioni selettive
Farmaci patogenetici
Uso delle potenze omeopatiche, per
la eliminazione degli effetti secondari
RECETTORI AGENTI
INFETTIVIsiti di legame specifici con proteine estranee
frequentemente sono molecole di adesione
a volte con funzioni molteplici
possono legare diversi agenti patogeni
coinvolgimento della cellula bersaglio nella patogenesi della malattia infettiva
similitudine infettiva per lo stesso recettore
SIMILE MOLECOLARE
Candida albicans
Histoplasma capsulat.
Leishmania
Mycobacterium spp.
Cytomegalovirus
Coronavirus 229E
Bacillus thuringiensis
Gram+ e Gram-
anti-CD11b
anti-CD11b
anti-CD11b
anti-CD11b
anti-CD13
anti-CD13
anti-CD13
anti-CD14
Anti-CD11b
Candida albicans Histoplasma capsulatum
leishmaniaemyobacteriaceae
MACROFAGI
donovani: viscerale tropicalis: cutanea brasiliensis:
mucocute
monociti
Anti-CD13 (Zn/metalloproteinasi/aminopeptidasi N)
cytomegalovirus coronavirus 229E
monociti/granulociti
Proteina basica della mielinaFasi di riacutizzazione della
sclerosi multipla
SIMILE MOLECOLAREHelicobacter pylori
Schistosoma mansoni
Pseudomonas aerug.
Borreliae
Haemophil. influenzae
Neisseria meningitidis
FHA bordetella pert.
Campylobacter jejuni
Proteus mirabilis
E. coli
anti-CD15
anti-CD15
Anti-CD15
anti-CDw17
anti-CDw17
anti-CDw17
anti-CDw17
anti-CDw17
anti-CDw17
anti-CDw17
Anti-CD15s (antigene sLewis
x)
Helicobacter pylori Pseudomonas aeruginosa
Shistosoma mansoni
monociti/eosinofili/neutrofili/eritrociti
M-cells (intestino)
Anti-CDw17
(lactosylceramide)
Borreliae Haemophilus influenzae
Neisseria meningitidis
Campylobacter jejuniFHA bordetella pertussis
Proteus mirabilis
E. colimonociti/neutrofili/piastrin
e
LACTOSYLCERAMIDE
Anti-gangliosidi GM/GD/GT/GQ
20% associati a malattia celiaca
Neuropatie periferiche
GBS
Fysher syndrome
Oftalmoplegia, atassia, areflessia
sciatalgia /discopatia
ALS
Neuropatia periferica
Mycoplasma pneumoniae
Anti-galactocerebroside
Chlamydia pneumoniae
Anti-ganglioside GM1
GBS Fysher syndrome
SIMILE MOLECOLAREEBVCA
EBNA
HIV gp120
Plasmodium falcipar.
HBV vaccino
Virus influenza A
Mycobacterium tubercul.
Poliovirus spp.
Streptococcus betaA
Anti-CD21
anti-CD25
anti-CD26
anti-CD36
anti-CD43
anti-CD43
anti-CD43
anti-CD44
anti-CD44
Anti-CD21
Anti-CD25
B-linfociti/cellule follicolari dendritiche
T-linfociti attivati/B-linfociti/monociti
EBVCA
EBNA
Anti-CD26 (dipeptidyl peptidasi IV)
gp120 HIVproteasi
B-T linfociti/macrofagi
Procalcitonina 3-116
Marker infiammatorio
Anti-CD36 (scavenger receptor B)
Plasmodium falciparum
Piastrine/monociti
LDL recettore
Endotelio/macrofagi
HCV
ox-LDL
Determinanti autoreattivi comuni
Chlamydia pneumoniaeRisposta immunitaria sugli
epitopi comuni
Simile molecolare e patogenetico
Anti-CD36 (scavenger receptor B)
Ridotta espressione nella microglia in Alzheimer, con
accumulo di β-amiloide
Accumulo di LDL in soggetti chlamydia penumoniae +
Processo ateromasico
Similitudine patogenetica
Anti-CD43 (leukosialin,
sialophorin)
HBV
Mycobacterium avium, tuberculosis, bovine (BCG)
Influenza A
T-linfociti/monociti/granulociti
Anti-CD44 (hermes antigen)
poliovirus Streptococcus beta-emolitico gruppo A
Leucociti/eritrocitiMolecole di adesione per metastasi tumorali
Aggiornamento delle malattie croniche per superantigeni
SIMILE MOLECOLAREHHV-6
Virus morbillo
Streptococcus spp.
Rotavirus
Coxsackievirus A9
Hantavirus
Rhinovirus
Coxsackievirus A21
Plasmodium falciparum
Staphylococcus aureus
Anti-CD46
anti-CD46
anti-CD46
anti-CD51
anti-CD51
anti-CD51
anti-CD54
anti-CD54
anti-CD54
anti-CD54
Anti-CD46 (MCP)
HHV-6 Virus morbilloStreptococcus Beta A
tutte le cellule dotate di nucleo/piastrine
Fasi di riacutizzazione di malattie neurologiche
Anti-CD51 (integrina)
hantavirus coxsackievirus A9
piastrine/megacariociti/leucociti
Emorragie renali Enterite (Peyer)
Adenovirus 11
Anti-CD54 (ICAM-1)
rhinovirusplasmodium falciparum
staphylococcus aureus
coxsackievirus A21
tutte le cellule
SIMILE MOLECOLARE
Echovirus
Adenovirus spp.
Rotavirus
Coxsackievirus B
Trichomonas vaginalis
HCV
HBV
anti-CD55
anti-CD55
anti-CD55
anti-CD55
anti-CD71
anti-CD81
anti-CD81
Anti-CD55 (DAF: decay
accelerating factor)
adenovirus coxsakievirus B echovirus
rotavirus
Tutte le cellule
IDDM
Anti-CD71 (recettore transferrina)
Trichomonas vaginalis
Leucociti attivati/macrofagi
mycoplasmi
vettore