Méthodologie des essais cliniques
Pr D. DEPLANQUE
Département de Pharmacologie médicale – Pôle S3P,Centre d’Investigation Clinique (CIC 1403 INSERM),Fédération de Recherche Clinique,Université de Lille 2 et CHU de Lille.
Description de cas
Série de cas
Études écologiques
Épidémiologie descriptive
Cohorte
Cas - Témoin
Non-expérimentales
Essai randomisé
Expérimentales
Approches analytiques
Différentes approches enRecherche clinique
Ces limites sont le plus souvent contournées par l’Essai thérapeutique
Imprimé le 00/00/y 00:00
Types d’ét ude Principales limites
Série de cas Pas de prise en considérat ion des f act eurs de conf usion
Étude écologique Pas de prise en compte des dif f érences géographiques,
génomiques, environnement ales, etc…
Étude longit udinale
Pas de prise en compt e de l’évolut ion séculaire de la maladie,
de l’évolut ion de ses dét erminants, de sa prise en charge, des
modalités de prévent ion…
Étude cas- t émoin Biais d’indicat ion, Biais de mémorisat ion (les sujets at teint s se
souviennent plus f acilement des t raitements qu’ils ont pris…)
Étude de cohortes Biais d’indicat ion (les pat ients reçoivent ou ne reçoivent pas le
t rait ement ét udié en f onct ion de la gravité de leur maladie…)
Principales limites des études d'observationdans le domaine du médicament
Intérêt des essais thérapeutiques ?
Évolution naturelle ?
Justification des essais thérapeutiques
• Évaluation thérapeutique
– Apporter la preuve scientifique de l’efficacité clinique des traitements
• Adopter les traitements :
– Sur la base de faits avérés
– Pas uniquement sur des raisonnements théoriques relatifs aux mécanismes d’action des médicaments
• Confrontation à la réalité des hypothèses thérapeutiques
Méthodologie des essais cliniques
- Objectif de l’essai
- Plan expérimental
- Critères d’évaluation / de jugement
- Sélection des patients
- Choix du comparateur
- Plan d’analyse
- Éthique et réglementation
- Gestion des évènements indésirables
Objectif de l’essai
Un seul objectif principal +++
• Doit être médicalement intéressant, pertinent et susceptible
de modifier la prise en charge thérapeutique
• Doit répondre à une question : réponse décisive ou nouvelle
– Justification bibliographique
– Avis d’experts
• Différents types d’objectifs :
– Mécanisme d’action
– Efficacité thérapeutique
– Sécurité d’emploi...
• Objectifs secondaires exploratoires
Protocoles d’évaluation thérapeutique
Malade Médecin Type de l’essai Clarté des résultats
Randomisation
A
B
B
A
Randomisé, contrôlé, le sujet est son propre témoin
A
BRandomisation
Randomisé, contrôlé, sur des groupes parallèles
Randomisation
A
B
Randomisé, contrôlé, sur des groupes parallèles
A
BRandomisation
Randomisé, contrôlé, sur des groupes parallèles
A
Ouvert, non comparatif
Critère de jugement principalCritère principal = doit être unique + + +
• Critère clinique = très significatif
– Pertinent au regard de l’objectif principal
– Validé dans la pathologie étudiée et déjà utilisé dans d’autres essais
– Évaluation et interprétation facile pour les investigateurs
– Reproductible (inter- et intra-observateur…)
– Utilisé pour le calcul du nombre de sujets nécessaires
• Critère de substitution (critère intermédiaire particulier)
– Objet d’un consensus et reproductible (critère intermédiaire validé)
– Critère facilement mesurable et prédictif de l’activité thérapeutique
– Évolution rapide sous traitement, sensible aux variations
– Peut être mesuré chez tous les patients
Impact des statines sur la stabilisation ou la réduction des plaques ?– REVERSAL : 502 patients coronariens, pravastatine 40 mg ou atorvastatine 80 mg, 18 mois
– ASTEROID : 507 patients coronariens, rosuvastatine 40 mg, évaluation à 24 mois
Nissen SE. et al. JAMA 2006
Critère intermédiaire ou de substitution ?
Constitution des groupes
• La constitution des groupes ne doit dépendre :
– ni du patient
– ni de la maladie
– ni du médecin
– ni du médicament
• Méthode = Randomisation :
– Tirage au sort (mais pas avec une pièce…)
– Seule méthode à même d’assurer la comparabilité initiale…
– Techniques particulières pour s’assurer de la pertinence et de
l’équilibre des groupes et des centres (stratification, bloc…).
Kutoh and Ukai, Endocrine 2012
Sélection des patients• Critères de sélection clairement définis :
– Critères d’inclusion :
• Démographiques : âge, sexe …
• Nosographiques (formes cliniques particulières …), critères de gravité …
– Critères de non inclusion :
• Démographiques (problèmes spécifiques : enfants, femmes enceintes …)
• Pathologies ou traitements associés …
• Sélection de groupes homogènes = garantie de puissance
– Patients malades mais « sains » par ailleurs
– Critères psycho-sociaux = observance + + +
• Clause d’ambivalence :
Le patient doit pouvoir recevoir les différents traitements de l’étude
= les centres investigateurs doivent être à même de les délivrer
Choix du comparateur
• Placebo ou traitement de « référence »
– Limitations éthiques et pratiques
– Parfois absence de traitement de référence...
• Quelle référence ?
• Choix d’un mauvais traitement de référence :
– Effet réel du nouveau traitement ?
– Résultats possiblement discutables + + +
Calcul du nombre de sujets nécessaires
Quelques principes :• Calcul basé sur le critère de jugement principal et la différence attendue
• Test statistique = « pari » dont certains éléments sont fixés arbitrairement
• Notion de puissance (conditionne de manière importante le calcul)
• Impact du plan d’expérience et du type de critère
D
Puissance = F(D, N, DS, )
N = F(D, puissance, DS, )
Crucial pour différentes raisons :Éthiques, méthodologiques et statistiques, financières …
Plan d’analyse statistique
• Le protocole doit comporter un SAP (Statistical Analysis Plan)
– Exigé par les Autorités Réglementaires (CPP et ANSM)
– Exigible (voir exigé) par les revues scientifiques
(CONSORT : Consolidated Standards of Reporting Trials)
• Nécessité méthodologique
– Indispensable de fixer les règles d’analyse AVANT leur réalisation
– Sinon biais ou « tentations » de mettre en avant le meilleur résultat…
• Structure du Plan d’Analyse Statistique
– Analyse descriptive
– Analyse de l’objectif principal basé sur le critère principal
– Analyse de chaque objectif secondaire basé sur chaque critère secondaire
Aux cartes, on ne choisit pas le jeu en fonction de la main obtenue…
Tarot, Poker, Belote…
Analyse des résultats d’un essai
• Analyse en ITT versus per protocole :
– Intention de traiter = Prise en compte de tous les patients randomisés :
• Patients dont le traitement n’était pas bien suivi, Patients inclus à tort,
Patients ayant arrêté prématurément l’essai
• Défavorise nouveau traitement mais conservation comparabilité des groupes
– Per protocole = ne porte que sur les patients traités comme prévu
• Risque de biais +++
• Analyse qui peut avoir son importance (études de non-infériorité…)
• Choix des seuils a priori
• Se méfier des analyses en sous-groupes
• Anticiper les analyses intermédiaires +++
• Pertinence de l’effet et balance bénéfice / risque
Essai contrôlé randomisé en double aveugle
Randomisation
Traités
Témoins
Critère
Critère
Groupes comparables
Maintien de la comparabilité
Biais de sélection(différence dans pronostic initial)
Biais de réalisation(différence dans suivi et soins)
Biais d'évaluation(différence d’évaluationdu critère jugement)
Biais d’attrition(différence concernant les sorties d’étude)
Randomisation Double aveugle
ITT
Éthique et réglementation
Gestion des événements indésirables
Permet l’évaluation de la balance bénéfice/risque et l’anticipationde ce qui pourrait survenir lors de la mise sur le marché …