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DU Oncogériatrie
SENIOW Marie
21 Janvier 2016
Rhumatologie-CHU TOULOUSE
Métabolisme osseux & Cancer
Plan
I- Généralités
- La matrice osseuse
- Les cellules osseuses
- Le remodelage osseux
- Les facteurs modulant l’ostéoformation
- Les facteurs modulant la résorption osseuse
II- Bilan d’une ostéopathie déminéralisante
- La mesure de densité minérale osseuse
- Facteurs de risque de fracture ostéoporotique
- Diagnostic de l’ostéoporose
III-Généralités concernant les MO
-fréquence, localisations, épidémiologie
-physiopathologie des métastases osseuses (MO)
-manifestations cliniques & biologiques
V-Imagerie des MO
VI-Traitement des MO
- chirurgie : rachis, bassin, squelette appendiculaire
- médicaments : Biphosphonates, Ac anti-RANKL
VII-Prise en charge d’une MO solitaire
VIII-Ostéonécrose des maxillaires
Fonctions physiologiques de l’os
Mécanique
- Soutien de l’organisme, locomotion
Protection
- Organes vitaux, sang (moelle)
Métabolique
-Réservoir d’ions et Ca et PO4
-Équilibre du métabolisme phosphocalcique
I-Généralités
Tissu en remodelage constant : matrice minéralisée & cellules osseuses
Os cortical (80% du squelette) vs os trabéculaire
- Constitution de la matrice osseuse :
Collagène : 90% de la matrice protéique, de type I
Protéines non collagéniques : nombreuses protéines
Phase minérale : cristaux d’hydroxyapatite
Processus de minéralisation complexe
- Cellules osseuses
Ostéoblaste : cellule ostéoformatrice, origine mésenchymateuse
Ostéoclaste: cellule de la résorption, origine hématopoïétique
Ostéocyte : dérivé des ostéoblastes, englobés dans la matrice / communication
Remodelage osseux
Se produit dans les unités fonctionnelles de remodelage :
Phase d’activation
Phase de résorption
Phase d’inversion
Phase de formation
Nombre et fréquence d’activation des unités de remodelage
dépend de localisation : os trabéculaire > os cortical
D’après E. Seeman, 2006
Facteurs d’ostéoformation
Facteurs de transcription de la différenciation
Runx2, Osterix
Facteurs locaux
microenvironnement : cytokines (IL-1, TNF alpha, GM-CSF, M-CSF…)
Facteurs hormonaux
œstrogènes, PTH, 1,25di OH vitamine D
Importance Wnt/LRP5
Facteurs de résorption Cytokines et facteurs de croissance
M-CSF,GM-CSF,IL1,TNF alpha, EGF…
Hormones : PTH, calcitonine, œstrogènes…
Voie RANK/RANKL/OPG
II-Ostéopathie déminéralisante
Mesure de la densité minérale osseuse
absorptiométrie biphotonique aux rayons X
Avantages :
temps d’examen court
irradiation faible
reproductible
prix SS : 39,96 euros
Rachis lombaire et extrémité fémorale supérieure
Pièges : fracture, arthrose, cimentoplastie, mauvais
positionnement du patient…
Facteurs de risque d’ostéoporose
Corticothérapie ancienne ou actuelle
âge, densité osseuse basse
Hyperthyroidie, PR, IMC<19,
Antécédent personnel de fracture ostéoporotique ou de l’ESF
chez un parent du 1er degré
Médicaments : corticoïdes, anti-arômatases, anti-androgéniques,
IPP…
Tabagisme, alcool, ménopause précoce…
Recommandations 2012 Fracture sévère fracture mineure FDR ostéoporose et/ou chute – 1an
ESF, ESH, fémur distal
Bassin, 3 côtes, tibia vertèbre T-SCORE >-3
<-3 calcul du FRAX
TRAITEMENT
Rizzoli R,Body JJ,de Censi A et al. Guidance for the prevention of bone loss and fractures in post menopausal women treated with aromatase
inhibitors for breast cancer : an ESCEO position paper.Osteoporosis Int 2012, 23:2567-76.
Conditions de remboursement
Population générale 1er examen :
signe ostéoporose, pathologie ou traitement inducteurs ostéoporose
Femmes ménopausées 1er examen:
critères ajoutés : IMC<19, ménopause <40ans
antécédent de fracture du col fémoral chez parent du 1er degré
2è examen : à l’arrêt d’un traitement ou 3 à
5 ans après le 1er si pas de traitement mis en
place ou nouveau FDR
III-Physiopathologie des métastases
osseuse
III-Généralités des métastases
osseuses(MO) MO joue pronostic vital et qualité de vie des patients
Fréquence des MO > tumeur os primitive
MO ostéolytique > MO ostéocondensante
« MO, cellules tumorales qui proviennent d’une tumeur maligne primitive et qui se sont localisées à distance dans le tissu osseux. »
À l’origine de complications spécifiques : prise en charge globale + locale de la tumeur
Matrice osseuse minéralisée, rôle essentiel : réservoir de facteurs de croissance, calcium. action mitogène sur les cellules tumorales
Cercle vicieux des MO Niche pré-métastatique
facteurs solubles (exosomes) produits pas les tumeurs primitives
sécrétion de facteurs (CXCL12, S100A8…)
favoriser la survie des cellules tumorales dans la niche
Extravasation des cellules métastatiques
constitution d’agrégats plaquettaires , échappent au système immunitaire, formation d’embols
Phénomène d’extravasation, mécanisme actif
Migration/invasation des cellules métastatiques dans la moelle osseuse
production de chémokines par ostéoblastes et cellules stromales
Microenvironnement des MO
RANK L : Cytokine de la superfamille du TNF
RANK est exprimé à la surface de cellules tumorales
Nidation des cellules tumorales dans la moelle osseuse :
compétition entre cellules souches hématopoïétiques et
cellules tumorales
Etat de quiescence, ostéomimétisme
En France, 385 000 nouveaux cas de cancers
Taux d’incidence et de mortalité similaire à ceux de UE, EU
et Canada…
Femme : sein>colorectal>poumon
Homme : prostate>poumon>colorectal
http://lesdonnees.e-cancer.fr/les-thematiques/21-epidemiologie/28-donnees-essentielles.html
Fig. 1. Survival from diagnosis of bone metastases.Plunkett Eur J Cancer 2000
Point important : extension tumorale
Os seul 243 (28%)
Os + tissu mou 268 (31%)
Os + poumon 237 ( 28%)
Os + foie +/- autres 111 (13%)
Modes de révélation
Clinique
Découverte fortuite d’une MO asymptomatique lors de bilan d’extension
Découverte d’une sémiologie locomotrice : douleur, complications
squelettiques…
Découverte d’une métastase inaugurale
Biologie
découverte devant modifications de marqueurs biologiques
hypercalcémie, syndrome inflammatoire
V-Imagerie des MO
Du plus simple au plus compliqué
Clichés des sites douloureux, 2 incidences
Radiographies
vertèbre ivoire = lésion ostéocondensante
vertèbre borgne = lésion ostéolytique
Homme, 71 ans
Non fumeur
Sportif
Douleur pli inguinal dt
Mécanique, pas d’AEG
Échec de la rééducation
TDM TAP
Localisation unique MO de CBNPC
Et puis…
Radiographies non suffisantes…
Evaluer le risque fracturaire
Préciser le retentissement sur les parties molles
Guider une éventuelle biopsie
Faire l’inventaire des MO infracliniques
Homme 81 ans
Rachialgies intenses
AEG
Hypercalcémie
Syndrome inflammatoire
Sonde JJ
T1 FATSAT T2 STIR
Scintigraphie os au Tc 99m
Cartographie des MO
Prise à défaut si ostéolyse exclusive
Pas de diagnostic étiologique
VI-Traitements : Chirurgie des MO
MO > tumeur primitive os sur rachis
20 à 50% des patients ayant un cancer solide
3ème site métastatique, cancers ostéophiles
Evaluation multidisciplinaire de la pathologie métastatique au
diagnostic initial ++
Evaluation clinique
Objectif : symptomatique
Echelle de Frankel
Grade A : déficit sensitivo-moteur complet
Grade B : déficit moteur complet mais sensitive
incomplet
Grade C : déficit moteur incomplet ne
permettant pas la marche
Grade D : déficit moteur modéré, marche
possible
Grade E : Normal
SNIS (Spinal Neoplastic Instability
Score)
Objectif : évaluer le risque fracturaire d’une MO vertébrale
6 critères
Score de 0 à 18
Sensibilité de 95% et spécificité de 79%
Score 0-6 : stable
Score 7-12 : instabilité modérée
Score 13-18 : instable
SNIS
Localisation
charnière (3)
Segment mobile (2)
semi rigide (1)
rigide (0)
Alignement radiologique
subluxation/translocation (4)
Déformation (cyphose..) (2)
normal (0)
Collapsus du corps vertébral
> 50% (3)
< 50% (2)
aucun mais >50% corps atteint (1)
aucun (0)
Douleur mécanique
continue (3)
occasionnelle (1)
aucune (0)
Scanner
lytique (2)
mixte (1)
condensante (0)
Atteinte de l’arc postérieur bilatéral (3)
unilatéral (1)
aucune (0)
Statut oncologique, Tokuhashi
D’après IJO, P.Padalkar, B.Tow: Predictors of survival in surgically treated patients of spinal metastasis.2011
Espérance de vie :
< 6 mois pour un score à 8 et -
6 à 12 mois : score entre 9 et 11
> 1 an pour un score à 12 et +
Rares indications de chirurgie à visée carcinologique
Chirurgie vertébrale est largement symptomatique
Prévention du risque fracturaire améliore le pronostic
fonctionnel
Les médicaments
Les biphosphonates :
Tolérance
Biphosphonates IV: syndrome pseudo-grippal, hypocalcémie,
insuffisance rénale
Denosumab : pas de contre-indication si insuffisance rénale.
Hypocalcémie.
Correction des carences en calcium et vitamine D
importante pour les 2 traitements.
Risque ONM 1,8% denosumab, 1,3% Ac zol. (p=0,13)
Risque hypocalcémie 3,1% avec denosumab, 1,8% acide
zolédronique
Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, Henry DH, Brown JE, Yardley DA, Richardson GE, Siena S, Maroto P, Clemens M, Bilynskyy B, Charu V,
Beuzeboc P, Rader M, Viniegra M, Saad F, Ke C, Braun A, Jun S. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-
related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials.
Eur J Cancer. 2012 Nov;48(16):3082-92
VII-Prise en charge d’une MO solitaire
Devant une lésion osseuse solitaire
est-ce vraiment une métastase ?
est-elle réellement solitaire ?
la tumeur primitive est-elle connue ?
faut-il proposer un traitement local ?
La rentabilité de la TEP FDG est supérieure à celle de la scintigraphie osseuse pour les lésions ostéolytiques.
Entité rare
MO solitaire : entité particulière
Le traitement maximaliste que dans quelques cas :
tumeur germinale testiculaire, cancer du rein, cancer de la
thyroide
Cancer du sein oligométastatique ou MO solitaire : chirurgie
d’exérèse, destructions tumorales percutanées (RF,
cryoablation…), radiothérapie.
Guider la PEC pour optimiser le parcours de soin chez les
patients de bon pronostic
VIII- Ostéonécrose des maxillaires
Origine médicamenteuse : effets secondaires de certains
traitements
Molécules imputables : anti résorbeurs, anti angiogéniques
Premières descriptions dans les années 2000
Définition ASBMR & afssaps
Traitement par biphosphonates antérieurs ou en cours
Lésion muqueuse de la région maxillo-faciale mettant à nu
l’os nécrosé confirmé par un professionnel
Persistance depuis plus de 8 semaines
Absence d’antécédent de radiothérapie
Absence de localisation métastatique ou myélomateuse dans
la zone d’ONM
Afssaps.Recommandations sur la prise en charge bucco-dentaire des patients traités par biphosphonates.2007
Présentation clinique
80% des cas localisation mandibulaire
15% des cas maxillaire supérieur
5% des cas aux 2 sites
Mobilité dentaire terminale
Pertes dentaires inexpliquées
Exposition osseuse persistante
Fistulisation en bouche ou cutanée
Hypoesthésie ou anesthésie labiomentonnière
Trismus
Halitose
Poussées inflammatoires
Émission de séquestres osseux
Facteurs de risque : durée du traitement, la dose
cumulée, extraction dentaire, traitement par
acide zolédronique, alcool, tabac…
Imagerie
Panoramique dentaire en 1ère ligne
Dentascanner maxillaire et mandibulaire permet de visualiser
l’os spongieux et os cortical et identifie la présence
d’ostéocondensation = pathognomonique
Image de double contour périosté
Image de séquestre osseux
Diagnostic différentiel
Biologie : aspécifique
Pas d’intérêt à doser les marqueurs osseux
Biopsie : qu’en cas de doute diagnostic
TEP TDM au FDG et scintigraphie osseuse : méthodes très
sensibles : intérêt pronostic
Diagnostic précoce = meilleur pronostic
Cremers S,Farooki A.Biochemical markers of bone turnover in osteonecrosis of the jaw in patients with osteoporosis and advanced cancer
involving the bone. Ann N Y Acad Sci.2011;1218:80-7
Van den Wyngaert T,Huizing MT,Fossion E, Vermorken JB. Prognostic value of bone scintigraphy in cancer patients with osteonecrosis of the
jaw.Clinical nuclear medicine.2011;36:17-206
Traitement ONM
Pas de traitement curatif efficace
Déclaration à la pharmacovigilance
Prise en charge multidisciplinaire hospitalière
Antalgiques
Bains de bouche à la chlorexidine
Antibiothérapie ( amoxicilline )
Hygiène dentaire : brossages doux et réguliers
Chirurgie étendue déconseillée
Recommandations Afssaps 2007
Evolution : amélioration (44%), aggravation
(28%), stabilisation (28%)
Pham AC,Penel B, Maes G, Bonneterre J, Vieillard MH.Ostéonécrose des maxillaires sous biphosphonates: l’expérience du
CHU de Lille à propos de 82cas.(CO:SFR 2012)
Rechute possible après plusieurs années de fermeture de la
muqueuse, au même endroit ou à un autre site.
Pour finir
Avancées nombreuses dans le domaine de la cancérologie
Amélioration de l’espérance de vie
plus de patients avec MO
Préférez le traitement préventif vs curatif
Faites les bons examens pour présenter en RCP
Pour infos :
Au CHU TOULOUSE, 2 RCP tumeurs osseuses
Formulaire OncoMIP
A Purpan, tous les vendredis, à 8h
A l’IUC, les 2ème, 4ème et 5ème vendredis, à 16h
Contacts pour avis, consultation ou hospitalisation si besoin
Merci à vous