MECANISMOS DE TRANSMISIÓN Y
TRANSDUCCIÓN DEL DOLOR
Sergio Esteban Gutierrez Vidal
Introducción• IASP define dolor:
• “ una experiencia sensorial y emocional no placentera asociada con daño tisular actual o potencia, o descrito en términos de tal daño”
Dolor función importante: protección, limitación del daño tisular a un estimulo
injuriosos
Dolor: Fisiología del sistemaTransducción
Activación de nociceptores por un estimulo nocivo
Transmision Generación de potenciales de acción en el nociceptor, transmitiendo desde la periferia al SNCVía liberación de neurotransmisores (Glutamato y sustancia P)PercepciónConversión de la información a varias áreas del sistema nervioso, organización (Aprendizaje para evitar conductas en el futuro)Modulación SNP y SNC. Modulación endógena. (Estados afectivos, atención y factores cognitivos pueden suprimir o estimular supresión de la nocicepcion)
Dolor: componentes anatómicos
Aferentes nociceptores
primariosMedula espinal
Vías ascendentes
Vías descendentes moduladoras
Dolor: nociceptores aferentes primarios
Nociceptores Calor nocivo
Presión nociva
Acidificación del tejido
Frio nocivo
Estimulo nocivo químico
Activación del nociceptor
Loeser, J. Bonica´s Managment of Pain. Third Edition.
Dolor: nociceptores aferentes primarios
NOCICEPTORES• Fibras C calóricos –
mecánicos (CMC)
• Aferencias sensibles (AS)• Umbral calórico 39-41 ºC
• Aferencias sensibles (AS)• Histamina Capsaicina
• Fibras A calóricos – mecánicos (AMC)
• Tipo I• Receptor vaniloide 2• AS
• Tipo II• Receptor vaniloide 1• AI
McMahon, S. Wall and Melzack´s Textbook of Pain. 5ta Ed.
VELOCIDAD DE CONDUCCIÓN
Gould, H. Understanding pain. American Academy of Neurology. 2007.
RECEPTOR SENSITIVO
Gould, H. Understanding pain. American Academy of Neurology. 2007.
Huso muscular Ia
Corp. Pacini(Vibración) Aβ
Cel. Merkel(Tacto superficial)
AβCorp. Meissner
(presión) Aβ
Terminaciones libres(nocivos) Aβ Aδ
Terminaciones libres(nocivos) C
Dolor: Medula espinal1. Sinapsis aferente primaria
2. Asta dorsal -Supraespinal -Respuesta motora (refleja)
3. Señales moduladoras de la vía descendente
Dolor: Medula espinalVía descendente
moduladora
Nociceptores
Conexiones interneuronales y supraespinales
Dolor: Laminas de Rexed
Dolor: vías ascendentesTracto
Espinotalamica• Lamina I (nocicepcio y temperatura)• Lamina IV-V (nociceptiva polisinaptica cutáneo, muscular y visceral)• Llegan a nucleos talamicos (ventrolateral, ventroposterior, centrolateral,
central caudal).
Tracto Espinobulbar• Dolor nociceptivo a centro de control homeostática.
Involucra amígdala componente afectivo.• Termina en PAG, formación reticular en bulbo raquideo
Vía dorsal • Lamina IV-V y X, sinapsis en Nucleo gracilis y cuneatus
Dolor: vías ascendentes
Dolor: vías descendentes moduladoras• 1969 Reynolds demostró que a la estimulación de la PAG en ratas generaba
suficiente analgesia para a liviar el dolor quirúrgico.• Hecho apoyado por la demostración de un sistema opioide endongeno• Estimulacion de PAG ( nucleo del rafe magno y formación reticular
adyacente) puede evocar dolor.• Via descendente mediada por
• Serotonina• Muscarinicos• Noradrenergicos
• Via descendente puede ser• Antinociceptiva• Pronociceptiva
Dolor: vías descendentes moduladoras
Dolor: fisiología órganos• Dolor nociceptivo: originado de cualquier tejido que es inervado
por nociceptores• Somático: localizado, de corta duración
• Superficial• profunda
• Visceral: pobremente localizado• todos los órganos excepto el cerebro y el hígado.
• Dolor neuropatico: lesiones que ocurren a nivel del sistema nervioso central y periférico.
Dolor: Nocicepcion somatica
Dolor: Nocicepcion somática
Dolor: Nocicepcion Visceral
Dolor: Nocicepcion Visceral
Dolor Fisiología celular• Contribucion del
potencial de accion por tetrodoxina resistente a las corrientes de sodio
• Larga fase en la caida del potencial de accio debido a HVA.
• nociceptores mayor duración que Potencial de accion de típicas neuronas
Dolor: fisiología celularTodas las neuronas aferentes usan
glutamato como Ppal neurotransmisorOtros nociceptores: sustancia P,
Somatostatina, CGRPTambién juegan papel importante en inflamación
neurogenica y sensibilización periferica
Dolor: Heterogeneidad de neuronas primarias sensoriales
Nociceptores Peptidergicos
Sustancia P CGRPNo peptidergicos
trkA y NGF
Dolor: Heterogeneidad de neuronas primarias sensoriales
Dolor: Primera sinapsis Asta dorsal
Lamina I• Recibe señales de dolor, temperatura y
prurito.• Dos tipos de neurona
• Dendritas extienden amplia y profundamente
• Pequeñas neuronas
Lamina II• Al menos 3 capas• Recibe fibras C: transluciente a microscopia de luz
sustancia gelatinosa.• Interneuronas (excitatorias e inhibitorias)• Dos capas? Iio y IIi• Dos tipos celulares
• Stalk cells: conexión con lamina II, II, IV• Islet cells: lamina II
Dolor: Primera sinapsis Asta dorsalLAMINA IINuevos estudios confirmar varias capas:• Islet cells• Vertical cells (stalk cells)• Radial cells• Central cells
Dolor: Primera sinapsis Asta dorsalLamina III •Células mas largas y mas espaciadas que las de lamina II
•Conexiones dendríticas con lamina I-V
Lamina IV •Tamaño 8 a 45 micrómetros en diámetro •Predominan proyecciones dorsales
Lamina V •Similar a lamina V•Varia cantidad de fibras mielinizadas•Celulas contribuyen a via espinotalamica y espinocervical
Dolor: Primera sinapsis Asta dorsal
Dolor: Primera sinapsis Asta dorsal
Dolor: plasticidad de aferencias primarias en el asta dorsal
Inflamacion o daño en la medula espinal hiperexcitabilidad del asta dorsal.
Cambios en la liberación de nuerotranmisores y en la cantidad de receptores.
Disminucion GABA fenómenos excitatorios
Dolor: Biología molecular
Canales TRPCanales ASIC
Canales mecanotransduccionAferencias primarias de canales mediados por voltaje
Dolor: Biología molecular canales TRP
Canales (receptor de potencial transitorio)
Thermo TRP
TRVP1, TRVP3, TRPM8 calor nocivo, calor inocuo, sensación de frio inocuo respetivamente
TRVP4 y TRVP2 activados en ranog inocuo y nocivo.
TRPA1 activado en frio nocivo
Dolor: Biología molecular canales TRP
Dolor: Biología molecular canales ASIC
Activación por acidificación
• Nocicepcion inducida por protones
ASIC3
• Receptor acido sensible en el corazón• Knocaut en ratones diminución del dolor• DRG canales mecanosensitivos no mediados por ASIC 2 o ASIC3
Rol de ASIC mediando hipersensibilidad es posible por liberación de mediadores inflamatorios
Dolor: Biología molecular canales mecanotransduccion
Varios candidatos han sido propuestos e identificados en mamíferos. Una
molécula no ha sido identificada
Dolor: Biología molecular canales mediados por voltaje
Canales mediado por voltaje
Nueve canales de sodio α-subunidad (Nav 1.1-1.9) 1.1,1.2,1.3,1.4,1.6 y 1.7 (sensibles al bloqueo de tetrodotoxina)
VGSCs canales TTX sensitivos inician la acciónCanales TTX no sensibles mayor flujo del potencial de acción.
Nav 3 disparos de alta frecuencia dolor persistenteNo evidencia clara en dolor neuropatico
Dolor: Biología molecular canales mediados por voltaje
Canales mediado por voltaje
Nav1.7Knockout and Knockdown reduce dolor inflamatorio pero no neuropaticoHumanos con gen Nav 1.7 alterados sensibilidad al dolor alterada.Excelente objetivo para manejo del dolor.
Nav 1.8Mixto: activación potencial de acción nociceptores y snesibilizacion por mediadores inflamatoriosKnockout modestas alteraciones en dolor mecanicoBloqueador selectivo de Nav 1.8 reduce el dolor neuropatico
Nav 1.9Knockout reducción den hiperalgesia inflamatoriaNo cambios en dolor neuropatico
Dolor: Biología molecular canales mediados por voltaje
• Canales de calcio mediados por voltajes Cav 2.1asociado con
migraña con aura• Clara evidencia del rol del
canal en transmisión del dolor y plasticidad
Distribución nerviosa periférica
Loeser, J. Bonica´s Managment of Pain. Third Edition.
Metámeras
Dermatomas
Miotomas
Loeser, J. Bonica´s Managment of Pain. Third Edition.
Dermatomas
Foerster
Loeser, J. Bonica´s Managment of Pain. Third Edition.
Dermatomas
Head
Loeser, J. Bonica´s Managment of Pain. Third Edition.
Dermatomas
Keegan
Loeser, J. Bonica´s Managment of Pain. Third Edition.
MiotomasExtremidad superior
• C4 Elevación del hombro
• C5 Abducción del hombro
• C6 Flexión del codo• C7 Flexión de muñeca• C8 Extensión de
pulgar• T1 Aducción de dedos
• Extremidad inferior • L1-L2 Flexión de cadera• L3 Extensión de rodilla• L4 Dorsiflexión de pie• L5 Extensión de hallux• S1/S2 Plantiflexión
GRACIAS
“El éxito es aprender a ir de fracaso en fracaso sin
desesperarse”Winston Churchill