Améliorer l’innocuité des
médicaments de chimiothérapie par
voie orale
Par Annie Bazinet
Pharmacienne
Centre hospitalier Cité de la Santé de Laval
23 février 2011
La meilleure façon de prédire
l’avenir…
C’est de l’inventer !
Objectifs
Distinguer les différences entre la
chimiothérapie orale et iv sur le plan de la
sécurité.
Cerner les stratégies visant à améliorer
l’innocuité de la chimiothérapie par voie orale.
Identifier et prendre en charge la toxicité de la
capécitabine.
Petit devoir …
Sections Oral Chemotherapy:
A Fundamental Change
Safeguards for IV and Oral Chemotherapy
Increasing the Safety of Oral Chemotherapy
Overview of Capecitabine
Pharmacists and Capecitabine Toxicities
Capecitabine Case Study Challenge
1
2
3
4
5
6
La chimiothérapie par voie orale : un changement fondamental
Mesures de protection pour la
chimiothérapie par voie i.v. et par
voie orale
Améliorer l’innocuité de la
chimiothérapie par voie orale
Aperçu de la capécitabine
Les effets toxiques de la
capécitabine
Exercice sur des études de cas
avec la capécitabine
Traitements ciblés
Depuis quelques années, la
chimiothérapie anticancéreuse a changé.
Plusieurs médicaments avec nouvelles cibles thérapeutiques (EGFR, TKi, VGFR)
Beaucoup de ces agents sont administrés par voie orale.
Segota E, Bukowski RM. The promise of targeted therapy: cancer drugs become more specific. Cleve Clin J Med
2004;71: 551–60.
Chimiothérapie par voie orale
Nouveaux agents ciblés – Dasatinib (Sprycel)
– Erlotinib (Tarceva)
– Everolimus (Afinitor)
– Gefitinib (Iressa)
– Imatinib (Gleevec)
– Lapatinib (Tykerb)
– Nilotinib (Tasigna)
– Sorafenib (Nexavar)
– Sunitinib (Sutent)
Cytotoxiques – Capecitabine (Xeloda)
– Chlorambucil (Leukéran)
– Cyclophosphamide (Procytox)
– Etoposide (Vepesid)
– Fludarabine (Fludara)
– Hydroxyurée (Hydrea)
– Lomustine (CeeNu)
– Melphalan (Alkeran)
– Mercaptopurine (Purinethol)
– Methotrexate
– Mitotane (Lysodren)
– Procarbazine (Matulane)
– Temozolomide (Temodal)
Autres –Thalidomid (Thalomid) –Lenalinomid (Revlimid)
Chimiothérapie par voie orale
Près d’un quart des 200 médicaments
antitumoraux en cours d’élaboration sont
des agents par voie orale.
2006-2009 : 13/25 (52 %) des
médicaments examinés par l’ECMO
étaient des agents par voie orale. (Cancer Drug Access
for Canadians, Can. Cancer Society, Aug 2009)
Weingart SN, Brown E, Bach PB, et al. NCCN Task Force report: oral chemotherapy. J Natl Compr Canc Netw 2008;6:S1–S14.
Birner A. Safe administration of oral chemotherapy. Clin J Oncol Nurs 2003;7:158-62.
Quels sont, selon vous, les avantages
de la chimiothérapie par voie orale?
Avantages de la chimiothérapie par
voie orale
Avantages : chimiothérapie par voie
orale vs par voie i.v.
Commodité pour le patient – moins de déplacements
– moins invasif
– consomme moins de temps
Moindre utilisation des ressources – temps infirmier en salle
– cathéters
Moins d’effets secondaires ?
Meilleure qualité de vie ?
Am J Health-Syst Pharm 1er mai 2007;64(suppl 5)
Les médicaments par voie orale ne devraient être envisagés que sur preuve de supériorité ou
d’équivalence aux options i.v.
Quels sont, selon vous, les défis ou
problèmes posés par la
chimiothérapie par voie orale?
Défis liés à la chimiothérapie par voie orale
Défis liés à la chimiothérapie par
voie orale
Interactions avec d’autres médicaments
Interactions avec les aliments
Observance
Coût
Examinons
ces
éléments un
par un.
Interactions médicamenteuses
Le système CYP du foie est le site
principal du métabolisme des
médicaments.
– C’est là qu’ont lieu la plupart des interactions
médicamenteuses.
Beaucoup d’interactions a/n CYP 450
3A4 avec les nouveaux agents
Interactions avec les aliments
– Capécitabine : les comprimés doivent être pris avec un verre d’eau dans les 30 min suivant la fin d’un repas (le matin et le soir)
– Sorafenib : prise d’un repas riche en gras diminue l’absorption, devrait être pris au moins une heure avant ou deux heures après nourriture
– Erlotinib : repas riche en gras augmente l’absorption, devrait être pris au moins une heure avant ou deux heures après nourriture
– Imatinib : devrait être pris avec de la nourriture pour réduire l’irritation gastro-intestinale
– Lapatinib : doit être pris sur un estomac vide, absorption trop variable avec la nourriture
www.bccancer.bc.ca
Observance
L’observance = problème de plus en plus important !
Confusion ou malentendu ?
Index thérapeutique étroit
Les schémas posologiques complexes
Inobservance = conséquences majeures !
Akscin (2002), seulement 30 % des médicaments par voie orale sont pris correctement. (CI Journal of Oncology Nursing, 2003, Vol 7, No 6)
Am J Health Syst Pharm 2007;64(suppl 5):S25-32.
Exemple d’inobservance
Étude de cas
Le patient aurait dû recevoir du témozolomide
à 320 mg 1 fois par jour pendant 5 jours.
Il est décédé d’une septicémie liée à une
leucopénie après avoir pris par erreur le
médicament pendant 22 jours consécutifs.
Holquist C, Phillips J. Fatal medication errors associated with temodar. Drug Topics 2003;147:42.
Exemple d’inobservance
Étude de cas
G.W. homme 63 ans, cancer du rectum de stade III.
Capécitabine à 825 mg/m2 = 1 500 mg PO bid x 6 sem
pendant radiothérapie.
Au cours de sa 5e visite hebdomadaire d’évaluation de la
toxicité, il se plaint d’avoir la diarrhée depuis une semaine. Il a
décidé de lui-même d’arrêter de prendre le médicament il y a
4 jours.
Coût
La plupart des nouveaux agents sont coûteux.
– Certains patients risquent de rationner leur emploi
s’ils n’ont pas les moyens de se les procurer
Facteur de stress majeur !
Point à ne pas négliger dans la prise en
charge du patient
Assurances privées vs RAMQ vs programmes
d’aide
Am J Health-Syst Pharm 1er mai 2007;64(suppl 5)
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Oral Chemotherapy: A Fundamental Change
Safeguards for IV and Oral Chemotherapy
Increasing the Safety of Oral Chemotherapy
Overview of Capecitabine
Pharmacists and Capecitabine Toxicities
Capecitabine Case Study Challenge
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La chimiothérapie par voie orale :
un changement fondamental
Mesures de protection pour la chimiothérapie par voie i.v. et par voie
orale
Améliorer l’innocuité de la
chimiothérapie par voie orale
Aperçu de la capécitabine
Les effets toxiques de la
capécitabine
Exercice sur des études de cas
avec la capécitabine
En tant que système de soins de
santé, avons-nous les mêmes
mesures de protection en place pour
la chimiothérapie par voie orale que
pour la chimiothérapie par voie i.v.?
Mesures de protection pour la
chimiothérapie par voie orale et i.v.
Innocuité de la chimiothérapie i.v.
Milieu hospitalier = mesures de sécurité établies
– Entreposage
– Prescription
– Distribution
– Administration
– Élimination
– Enseignement
Qu’en est-il dans la communauté ?
Am J Health-Syst Pharm 1er mai 2007;64(suppl 5)
Selon
vous,
Pourquoi
?
Normes ASTASS 2008
Quand la chimiothérapie par voie orale
tourne mal!
Étude de cas
Une femme âgée de 41 ans a reçu une
ordonnance de témozolomide à 160 mg une fois
par jour.
On lui a dit de prendre huit capsules par jour.
Au lieu de recevoir les capsules de 20 mg prévues,
elle a reçu les capsules de 250 mg : sa dose
quotidienne totale était de 2 000 mg.
La patiente a présenté une pancytopénie et est
décédée 10 jours après la dernière dose.
http://www.fda.gov/cder/drug/MedErrors/temodar.pdf
Absence de mesures de
sécurité éprouvées pour les
agents par voie orale
Quels sont les problèmes possibles liés à la prescription et à la distribution des
agents par voie orale?
Notamment :
1. Ordonnances manuscrites.
2. Absence de vérification indépendante.
3. Service par pharmacie communautaire.
4. Prise en charge des effets toxiques.
Absence de mesures de sécurité
éprouvées pour les agents par voie
orale
Examinons
ces
éléments un
par un.
Ordonnances manuscrites
Centres d’oncologie utilisent majoritairement des
ordonnances informatisées ou pré-imprimées
– ce n’est pas toujours le cas pour la chimiothérapie orale.
Il y a beaucoup plus d’information sur les
ordonnances pré-imprimées de chimiothérapie iv.
– Ce qui n’est toujours le cas avec les ordonnances pour la
chimiothérapie voie orale.
Vérification indépendante
Des vérifications indépendantes devraient être effectuées pour les cas sujets à l’erreur, notamment l’administration de médicaments à haut risque. http://www.ismp.org/Pages/ismp_faq.html
Les vérifications indépendantes remplissent deux fonctions :
1. Détecter une erreur grave avant qu’elle n’atteigne un patient.
2. Attirer l’attention sur les systèmes qui permettent l’introduction d’une erreur humaine.
Les études montrent que les gens détectent 95 % de toutes les erreurs lorsqu’ils vérifient le travail des autres.
Service par pharmacie
communautaire
Administration dans la communauté où l’accès à des cliniciens spécialisés est limité.
Le pharmacien en milieu communautaire doit composer avec un manque d’information et d’expérience: – Utilisation prévue ou diagnostic
– Accès au dossier médical
– Valeurs de laboratoires
– Renseignements pertinents
– Accès à des sites et bases de données spécialisés
Am J Health-Syst Pharm 1er mai 2007;64(suppl 5)
Prise en charge des effets toxiques
Perception incorrecte que la chimio PO serait associée à des effets secondaires minimes.
Enseignement au patient par un professionnel spécialisé est primordial mais pas toujours possible.
Délai plus long entre les visites du patient à la clinique, durant lesquel les effets indésirables risquent de ne pas être surveillés.
Journal of the National Comprehensive Cancer Network Mars 2008;6(suppl 3)
Donc, qui va assurer la surveillance?
À quelle fréquence?
Étude de cas
Une patiente atteinte d’un cancer du sein métastatique reçoit une ordonnance de capécitabine à 1 650 mg 2 fois par jour pendant 2 semaines.
La patiente apporte l’ordonnance à la pharmacie locale.
Le pharmacien lit 650 mg 2 fois par jour sur l’ordonnance.
La patiente reçoit 2 cycles avant de revenir à la clinique d’oncologie pour le suivi.
Ordonnance de chimiothérapie par
voie orale
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Pharmacists and Capecitabine Toxicities
Capecitabine Case Study Challenge
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Aperçu de la capécitabine
Les effets toxiques de la
capécitabine
Exercice sur des études de cas
avec la capécitabine
Améliorer l’innocuité
de la chimiothérapie par
voie orale
Pouvez-vous suggérer des
stratégies pour améliorer
l’innocuité de la chimiothérapie
par voie orale?
Stratégies pour améliorer l’innocuité
de la chimiothérapie par voie orale
Entre autres :
Examinons
ces
éléments
un par un.
Évaluation de la toxicité
Manipulations sûres
Lignes directrices relatives aux ordonnances de chimiothérapie par voie orale
Services pharmaceutiques
Services pharmaceutiques
Tous les patients recevant une ordonnance de chimio po
devrait avoir une évaluation adéquate:
1. Bilan comparatif des médicaments
2. Vérification des interactions ( Rx ou aliments)
3. Évaluation des allergies et la fidélité au traitement
4. Conseils au sujet des effets secondaires
5. Entreposage et manipulation convenable
Formation, information, accessibilité à des spécialistes…
Évaluation de la toxicité
Effets secondaires peuvent mener à des
- traitements retardés
- réductions/omissions de dose
- hospitalisations
- perturbations de la qualité de vie
- fardeau sur le plan financier
Évaluation proactive des risques peut prévenir ou minimiser les effets secondaires.
Commun Oncol 2007;4:404–409
Si déversement de médicament ou liquides biologiques contenant de la chimiothérapie:
– Ramasser à l’aide d’une serviette en papier ou linge absorbant et le jeter dans un contenant pour matières dangereuses (en pharmacie)
– Éviter d’écraser la forme pharmaceutique
– Porter des gants pour manipuler le produit et/ou
– Se laver les mains après avoir administré le médicament
– Utiliser un contenant pour administrer le médicament (ex: coupelle) pour éviter de le manipuler.
Am J Health-Syst Pharm 1er mai 2007;64(suppl 5)
Manipulation sécuritaire
Exemple du Dana Farber Institute
Directives pour les ordonnances manuscrites
Am J Health-Syst Pharm 1er mai 2007;64(suppl 5)
Tableau 1. Éléments d’une ordonnance complète de chimiothérapie par voie
orale au Dana-Farber Cancer Institute
Renseignements sur le patient
• Nom
• Date de naissance
• Taille
• Poids
• Surface corporelle calculée (le cas échéant)
• Allergies médicamenteuses connues
Renseignements sur le médicament
• Dénomination communea
• Dose (le cas échéant, la dose est exprimée en fonction du poids ou de la surface corporelle ainsi que
la dose calculée)
• Voie d’administration
• Fréquence d’administration, intervalle ou dates d’administration précises
• Durée du traitement
• Nombre de doses jusqu’à la prochaine visiteb
• Indication ou diagnostic
a L’utilisation d’abréviations n’est pas autorisée. b Les renouvellements ne doivent pas être autorisés.
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Safeguards for IV and Oral Chemotherapy
Increasing the Safety of Oral Chemotherapy
Overview of Capecitabine
Pharmacists and Capecitabine Toxicity
Capecitabine Case Study Challenge
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La chimiothérapie par voie orale :
un changement fondamental
Mesures de protection pour la
chimiothérapie par voie i.v. et par
voie orale
Améliorer l’innocuité de la
chimiothérapie par voie orale
Aperçu de la capécitabine
Les effets toxiques de la
capécitabine
Exercice sur des études de cas
avec la capécitabine
La capécitabine en bref
Mode d’action
Indications
Posologie
Interactions médicamenteuses
Capécitabine – Implications pratiques
Capécitabine
5’-DFUR
5FU
5’-DFCR
5’-DFUR
5’-DFCR CAPÉCITABINE
Cytidine-
désaminase
Carboxyl-
estérase Cytidine-
désaminase
Thymidine-
phosphorylase
Tractus gastro-intestinal Foie Tissu tumoral/normal*
* Certains carcinomes humains expriment la thymidine-phosphorylase en concentrations plus élevées que dans les tissus normaux voisins.
Mode d’action de la capécitabine
Activation enzymatique
Indications de la capécitabine
Cancer colorectal Cancer du sein
Métastatique Métastatique Adjuvant
Stade III
Monotx
Monotx
1ere ligne
XELOX
2e ligne post irinotécan
Avec docetaxel
2e ligne post anthracycline
Monotx
2e ligne post taxane
Monographie de la capécitabine, 7 novembre 2008.
Officielles:
Indications de la capécitabine
Non officielles:
– Cancer œsophage
– Cancer estomac (EOX)
– Cancer de l’ovaire
– Cancer du rein métastatique
– Cancer du pancréas
– Cancer du sein combiné avec Herceptin, Avastin
Contre-indications de la
capécitabine Entre autres :
– Hypersensibilité capécitabine ou 5-FU
– Déficit en dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD)
– Insuffisance rénale grave
ClCr < 30 mL/min
– Grossesse (mise en garde)
– Allaitement (mise en garde)
http://www.bccancer.bc.ca/NR/rdonlyres/08AB775B-8C52-407C-B6F3-
83CB7AAF57F4/28810/Capecitabinemonograph_14Apr08RW.pdf
Posologie de la capécitabine
Cancer du sein et cancer colorectal
– 1 000 à 1 250 mg/m2 BID x 14 jours, repos 7 jours
Cycles de 21 jours
Arrondir au multiple de 150 mg le plus proche.
À intervalles de 12 heures.
Dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas.
*** Possibilité de débuter à dose plus faible si personnes âgées
Ajustements posologiques de la
capécitabine Posologie en cas d’insuffisance rénale
Posologie en cas d’insuffisance hépatique – Légère à modérée avec métastases au foie = aucun
ajustement mais prudence
– Grave = non étudiée
http://www.geoq.info
Clairance de la créatinine (mL/min) % de la dose initiale
51 à 81 100 % avec surveillance étroite
30 à 50 75 %
< 30 CONTRE-INDIQUÉE
Interactions médicamenteuses de
la capécitabine
http://www.cancercare.on.ca/
INTERACTIONS
AGENT EFFET MÉCANISME PRISE EN
CHARGE Phénytoïne/
fosphénytoïne et
substrats de CYP 2C9
Augmente le taux de
phénytoïne
Effets sur l’isoenzyme
CYP 2C9
Surveiller le taux de
phénytoïne, éviter si
possible l’administration
en concomitance
Leucovorine Effets plus importants Potentialise la
cytotoxicité sans
augmentation de
l’efficacité
À éviter
Anticoagulants de type
Coumadin
Altération des
paramètres de
coagulation ou
hémorragie
Effets sur l’isoenzyme
CYP 2C9
Surveiller le temps de
prothrombine et le RIN
Antiacides contenant
un hydroxyde
d’aluminium ou de
magnésium
Légère augmentation
de concentration
plasmatique de la
capécitabine
Augmentation du taux
d’absorption
Éviter l’administration
en concomitance
Rx de capécitabine : Examen
En tant que professionnel de la santé, vous
examinez l’ordonnance suivante :
1 800 mg de capécitabine par voie orale, 2
f.p.j. x 14 jours, pendant 4 cycles
Autres renseignements fournis :
Taille = 168 cm, Poids = 70 kg, SC = 1,9
Quels problèmes ou préoccupations voyez-vous là?
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Increasing the Safety of Oral Chemotherapy
Overview of Capecitabine
Pharmacists and Capecitabine Toxicities
Capecitabine Case Study Challenge
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La chimiothérapie par voie orale :
un changement fondamental
Mesures de protection pour la
chimiothérapie par voie i.v. et par
voie orale
Améliorer l’innocuité de la
chimiothérapie par voie orale
Aperçu de la capécitabine
Les effets toxiques de la capécitabine
Exercice sur des études de cas
avec la capécitabine
Manifestations indésirables les plus fréquentes liées au traitement
Données intégrées sur le cancer colorectal
0
10
20
30
40
50
60
70
Diarrhée Stomatite Syndrome Nausées Vomissements Alopécie Fatigue d’érythème palmo-plantaire SEPP
Patie
nts (%
)
Capécitabine (n = 596) 5-FU/LV (n = 593)
*
*
*
*
*
*p < 0,001
Les interruptions de traitement évitent l’aggravation de la toxicité
Les études montrent que :
– Interruption dès l’apparition d’effets toxiques modérés =
disparition en 2 à 3 jours.
– Causes d’interruption les plus fréquentes : diarrhée et
SEPP.
– Dose peut être diminuée dès l’apparition de toxicité
modérée = prévient l’aggravation de la toxicité.
Blum JL, et al. J Clin Oncol 1999;17: 485-93, Cassidy J, et al. Ann Oncol 2002;13:566-75
Expérience à Terre-Neuve RÉSULTATS : Clinique multidisciplinaire de traitement par capécitabine et radiothérapie
Edwards S, Abbott R, et al., Présentation de l’affiche NOPS 2009 , The Impact of a Toxicity Assessment
Monitoring Program, Capecitabine-Radiation Tx.
Critère d’évaluation Groupe témoin Groupe
d’intervention
Visites au service des
urgences 23,9 % 11,4 %
Hospitalisations 17,4 % 8,6 %
Fréquence des ajustements
posologiques 10,9 % 28,6 %
Retards dans le traitement 13 % 20 %
Arrêt du traitement 17,4 % 11,4 %
Manifestations indésirables Syndrome d’érythème palmo-plantaire
Symptômes au niveau de la paume des mains et la plante des pieds – Rougeurs
– Sensibilité
– Ad desquamation
Associé au traitement en continu avec 5-FU.
Effet secondaire le plus fréquent (≥ 50 % des patients).
http://www.managecrc.com/html/side-effect-hfs.asp
Grades et symptômes de
l’érythème palmo-plantaire
Grade 1 : engourdissement, dysesthésie/paresthésie,
fourmillement, érythème ou gêne qui ne perturbe pas les
activités normales.
Grade 2 : enflure et érythème douloureux dans
les mains ou les pieds affectant les activités
quotidiennes.
Grade 3 : desquamation, ulcération, ampoules
cutanées et douleur intense qui empêche le patient de
travailler ou d’effectuer ses activités quotidiennes.
NCI CTC version 3
Syndrome d’érythème
palmo-plantaire de grade 2
Syndrome d’érythème palmo-
plantaire de grade 3
Syndrome d’érythème palmo-plantaire
de grade 3
Syndrome d’érythème
palmo-plantaire
Prévention :
– Pédicure ou manucure
– Hydratant +++++ : onguent Bag Balm, crèmes à la lanoline, Aveeno, Lubriderm
– Chaussures confortables et amples
– Éviter les bains chauds et les serviettes abrasives
– Sécher la peau en tapotant
– Éviter les exercices vigoureux qui risquent de causer des traumatismes aux pieds
http://www.bccancer.bc.ca/NR/rdonlyres/08AB775B-8C52-407C-B6F3-
83CB7AAF57F4/28810/Capecitabinemonograph_14Apr08RW.pdf
Traitement du syndrome d’érythème palmo-plantaire
Ajustements posologiques (recommandations de la BCCA)
http://www.bccancer.bc.ca/NR/rdonlyres/08AB775B-8C52-407C-B6F3-
83CB7AAF57F4/28810/Capecitabinemonograph_14Apr08RW.pdf
Manifestation indésirable Dose à la 1ère
manifestation*
Dose à la 2e
manifestation*
Dose à la 3e
manifestation*
Dose à la 4e
manifestation* grade réaction cutanée d’érythème
palmo-plantaire
1 Modifications cutanées (p. ex.,
engourdissement, dysesthésie,
paresthésie, fourmillement,
érythème) avec gêne, qui ne
perturbe pas les activités
normales
100 % 100 % 100 % 100 %
2 Modifications cutanées (p. ex.,
érythème, gonflement) avec
douleur affectant les activités
quotidiennes
retarder puis
100 %
retarder puis
75 %
retarder puis
50 %
arrêter
3 Modifications cutanées sévères
(p. ex., desquamation, ulcération,
ampoules) avec douleur, qui
empêche le patient de travailler ou
d’effectuer ses activités
quotidiennes
retarder puis
75 %
arrêter ou
retarder puis
50 %
arrêter arrêter
Manifestations indésirables
Diarrhée
46 à 57 % des patients
Grave chez 15 % des patients
Délai médian d’apparition : 31 jours
Peut répondre au traitement antidiarrhéique
standard (ex. lopéramide).
Liquides et électrolytes de remplacement pour
prévenir la déshydratation.
http://www.bccancer.bc.ca/NR/rdonlyres/08AB775B-8C52-407C-B6F3-
83CB7AAF57F4/28810/Capecitabinemonograph_14Apr08RW.pdf
Diarrhées 1. Arrêt des laxatifs incluant jus de pruneaux
2. Hydratation: 8-10 verres liquide/jour
3. Arrêt produits laitiers et fibres (diète: bananes, riz, pain, pâtes..)
Lopéramide 4 mg stat puis 2 mg post selle liquide (max 8 cos /jr)
Réintroduction solides graduellement
Diarrhées non résolues
Diarrhées résolues Lopéramide 2 mg q2h ad 12h sans selles
Diarrhées non résolues
Hospitalisation, réhydratation
Octréotide 100-150 ug SC tid ** Réévaluer q 24 h
Manifestations indésirables
Nausées 38 à 53 % des cas
Graves chez 4 % des patients
Pt doit avoir ordonnance d’anti-émétique au besoin
Conseil aux patients:
– boire plus de liquides
– manger et boire souvent en petites quantités
Si vomissements et incapacité à s’alimenter =
urgence
http://www.bccancer.bc.ca/NR/rdonlyres/08AB775B-8C52-407C-B6F3-
83CB7AAF57F4/28810/Capecitabinemonograph_14Apr08RW.pdf
Manifestations indésirables
Stomatite
25 % des cas
Grave chez 2 à 7 % des patients
La prévention est la clé
– Avoir une bonne hygiène buccale et utiliser une brosse à
dents souple
– Gargariser avec eau salée ± bicarbonate de soude
– Éviter irritants (épicé, alcool, frottements, brûlures)
Magic Mouth Wash
Manifestations indésirables
Stomatite
Recettes :
½ c.a.thé sel ± 1-2 c.a.thé NaHCO3 ds 250 ml d’eau
Magic Mouth Wash: diphenhydramine + nystatine +
tétracycline + hydrocortisone
Suspension sucralfate (efficacité controversée)
Hydroxyde Mg + Al
Xylocaïne visqueuse 2%
Allopurinol (Très peu de données)
Critères de mesure de la toxicité : diarrhée, nausées, vomissements,
stomatite
http://www.bccancer.bc.ca/NR/rdonlyres/C0A8933B-3AAD-4EBA-A95C-
4552A0A060C9/32640/GIRCRT_Protocol_1Mar09.pdf
Critères de toxicité
Grade Diarrhée Nausées et vomissements Stomatite
0 à 1 Augmentation de 2 ou
3 selles/jour ou selles nocturnes
1 épisode/jour mais capable
de manger
Ulcères non douloureux,
érythème ou légère
sensibilité
2 Augmentation de 4 à 6 selles/jour
ou selles nocturnes
2 à 5 épisodes/jour; apport
réduit mais le patient est
capable de manger
Érythème douloureux,
œdème ou ulcères mais
le patient est capable de
manger
3 Augmentation de 7 à 9 selles/jour
ou incontinence, malabsorption
6 à 10 épisodes/jour et le
patient est incapable de
manger
Érythème douloureux,
œdème ou ulcères
empêchant le patient de
manger
4 Augmentation de 10 selles/jour ou
plus ou diarrhée sanguinolente,
peut nécessiter un soutien
parentéral; déshydratation
10 épisodes ou plus par jour
ou nécessite un soutien
parentéral; déshydratation
Nécrose des
muqueuses, nécessite
un soutien parentéral
Plan d’ajustement posologique Diarrhée, nausées, vomissements,
stomatite
http://www.bccancer.bc.ca/NR/rdonlyres/C0A8933B-3AAD-4EBA-A95C-
4552A0A060C9/32640/GIRCRT_Protocol_1Mar09.pdf
Ajustement posologique
Grade de
toxicité
Dose à la 1ère
manifestation
Dose à la 2e
manifestation
Dose à la 3e
manifestation
Dose à la 4e
manifestation
0 à 1 100 % 100 % 100 % 100 %
2 retarder* puis
100 %
retarder* puis
75 %
arrêter
3 retarder* puis
75 %
retarder* puis
50 %
arrêter arrêter
4 arrêter ou
retarder* puis
50 %
arrêter arrêter arrêter
*arrêter le traitement immédiatement puis retarder jusqu’à résolution de la
toxicité au grade 0-1.
Exercice sur le traitement des
effets toxiques Pour chacun des patients suivants traités par la capécitabine, indiquez le changement de traitement que vous recommanderiez, le cas échéant.
2. J.R. présente une 3e manifestation de syndrome d’érythème palmo-plantaire de
grade 3.
Arrêter définitivement le traitement.
Exercice sur le traitement des
effets toxiques Pour chacun des patients suivants traités par la capécitabine, indiquez le changement de traitement que vous recommanderiez, le cas échéant.
3. G.R. présente une 2e manifestation de diarrhée de grade 2.
Arrêter le traitement immédiatement jusqu’au retour au grade 0/1, puis reprendre à 75 % de la dose.
Sections
Oral Chemotherapy: A Fundamental Change
Safeguards for IV and Oral Chemotherapy
Increasing the Safety of Oral Chemotherapy
Overview of Capecitabine
Pharmacists and Capecitabine Toxicities
Capecitabine Case Study Challenge
1
2
3
4
5
6
La chimiothérapie par voie orale :
un changement fondamental
Mesures de protection pour la
chimiothérapie par voie i.v. et par
voie orale
Améliorer l’innocuité de la
chimiothérapie par voie orale
Aperçu de la capécitabine
Les effets toxiques de la
capécitabine
Exercice sur des études de cas avec la capécitabine
Cas 1 – Question 1
L’équipe d’oncologie médicale évalue un nouveau
patient, T.R., âgé de 75 ans atteint d’un cancer
colorectal métastatique pour déterminer si l’on peut
envisager la capécitabine. L’équipe médicale veut
connaître le mode d’action de la capécitabine.
Que leur dites-vous? a. C’est un promédicament du fluorouracile.
b. C’est un inhibiteur du facteur de croissance de l’endothélium
vasculaire (VEGF).
c. C’est une anthracycline.
d. C’est un inhibiteur de la topo-isomérase.
XELODA
5’-DFUR
5FU
5’-DFCR
5’-DFUR
5’-DFCR XELODA
Cytidine-
désaminase
Carboxyl-
estérase Cytidine-
désaminase
Thymidine-
phosphorylase
Tractus gastro-intestinal Foie Tissu tumoral/normal*
* Certains carcinomes humains expriment la thymidine-phosphorylase en concentrations plus élevées que dans les tissus normaux voisins.
Mode d’action de la capécitabine
Activation enzymatique
Cas 1 – Question 2
L’équipe a décidé de commencer un traitement par la capécitabine chez ce patient.
Puisqu’il est atteint d’un cancer colorectal métastatique, que recommanderiez-vous comme dose de départ?
a. 1 000 à 1 250 mg/m2 par jour pendant 14 jours, tous les
21 jours
b. 1 000 à 1 250 mg/m2 2 f.p.j. pendant 14 jours, tous les 21 jours
c. 850 mg/m2 2 f.p.j. pendant 14 jours, tous les 21 jours
d. 1 000 à 1 250 mg/m2 par jour pendant 21 jours
Cas 1 – Question 3
Renseignements sur le patient
Taille : 170 cm
Poids : 75 kg
SC : 1,86 m2
Quelle sera la dose finale?
1250 mg/m2 x 1,86 m2 = 2300 mg 2 fois par jour
Soit 4 cos de 500 mg + 2 co de 150 mg
Cas 1 – Question 4
Le patient a un taux de créatinine sérique de 150 µmol/L. Sa ClCr est de 46 mL/min.
Est-ce que sa dose doit être ajustée?
a.Non, garder la même dose
b.Oui, réduire la dose de 25 %
c.Oui, réduire la dose de 50 %
Ajustements posologiques de la
capécitabine Posologie en cas d’insuffisance rénale
http://www.cancercare.on.ca/ , www.geoq.info/
Clairance de la créatinine (mL/min) % de la dose initiale
51 à 81 100 % avec surveillance étroite
30 à 50 75 %
< 30 CONTRE-INDIQUÉE
Cas 1 – Question 5
Le patient termine 2 cycles de capécitabine. Le 8e jour de son troisième cycle, vous appelez le patient pour un suivi. Le patient se plaint de problèmes aux mains et aux pieds. Il dit qu’ils sont rouges et enflés. Il n’y a pas d’ulcération ni d’ampoules, mais cela l’empêche de jouer aux quilles.
Quelles mesures doivent être prises?
a. Arrêter définitivement la capécitabine
b. Continuer sans faire de changement
c. Retarder son traitement jusqu’à la résolution de l’effet toxique au grade 0-1. Puis reprendre à 100 % de la dose de départ
d. Retarder son traitement jusqu’à la résolution de l’effet toxique au grade 0-1. Puis reprendre à 50 % de la dose de départ
MANIFESTATIONS INDÉSIRABLES
Syndrome d’érythème palmo-plantaire
Ajustements posologiques
http://www.bccancer.bc.ca/NR/rdonlyres/08AB775B-8C52-407C-B6F3-
83CB7AAF57F4/28810/Capecitabinemonograph_14Apr08RW.pdf
Manifestation indésirable Dose à la 1ère
manifestation*
Dose à la 2e
manifestation*
Dose à la 3e
manifestation*
Dose à la 4e
manifestation* grade réaction cutanée d’érythème
palmo-plantaire
1 Modifications cutanées (p. ex.,
engourdissement, dysesthésie,
paresthésie, fourmillement,
érythème) avec gêne, qui ne
perturbe pas les activités
normales.
100 % 100 % 100 % 100 %
2 Modifications cutanées (p. ex.,
érythème, gonflement) avec
douleur affectant les activités
quotidiennes
retarder puis
100 %
retarder puis
75 %
retarder puis
50 %
arrêter
3 Modifications cutanées sévères
(p. ex., desquamation humide,
ulcération, ampoules) avec
douleur, qui empêche le patient de
travailler ou d’effectuer ses
activités quotidiennes
retarder puis
75 %
arrêter ou
retarder puis
50 %
arrêter arrêter
Cas 2 – Question 1
G.D. est une femme de 62 ans ayant reçu en 2006 un diagnostic
de cancer du sein métastatique. Sa TDM révèle une progression
pendant un traitement par Aromasin et l’équipe d’oncologie
médicale veut commencer un traitement par la capécitabine.
Puisqu’il s’agit d’une patiente atteinte d’un cancer du sein
métastatique, que recommanderiez-vous comme dose de départ?
a. 1 000 à 1 250 mg/m2 par jour pendant 14 jours, tous les 21 jours
b. 1 000 à 1 250 mg/m2 2 f.p.j. pendant 14 jours, tous les 21 jours
c. 850 mg/m2 2 f.p.j. pendant 14 jours, tous les 21 jours
d. 1 000 à 1 250 mg/m2 par jour pendant 21 jours
Cas 2 – Question 2
Renseignements sur la patiente
Taille : 165 cm
Poids : 72 kg
SC : 1,79 m2
Quelle sera la dose finale?
2300 mg ou 2150 mg ?
2237.5 mg
Cas 2 – Question 3
La patiente termine 3 cycles de capécitabine. Le 7e jour de son quatrième cycle, la patiente se plaint de plaies à la bouche. Elle se plaint de rougeurs et d’enflure dans la bouche, qui sont indolores et ne l’empêchent pas de manger.
Quelles mesures doivent être prises?
a. Arrêter définitivement la capécitabine
b. Continuer sans faire de changement
c. Retarder son traitement jusqu’à la résolution de l’effet toxique au grade 0-1. Puis reprendre à 100 % de la dose de départ
d. Retarder son traitement jusqu’à la résolution de l’effet toxique au grade 0-1. Puis reprendre à 50 % de la dose de départ
Stomatite
http://www.bccancer.bc.ca/NR/rdonlyres/C0A8933B-3AAD-4EBA-A95C-
4552A0A060C9/32640/GIRCRT_Protocol_1Mar09.pdf
Critères de toxicité
Grade Diarrhée Nausées et vomissements Stomatite
0 à 1 Augmentation de 2 ou
3 selles/jour ou selles nocturnes
1 épisode/jour mais capable
de manger
Ulcères non douloureux,
érythème ou légère
sensibilité
2 Augmentation de 4 à 6 selles/jour
ou selles nocturnes
2 à 5 épisodes/jour; apport
réduit mais le patient est
capable de manger
Érythème douloureux,
œdème ou ulcères mais
le patient est capable de
manger
3 Augmentation de 7 à 9 selles/jour
ou incontinence, malabsorption
6 à 10 épisodes/jour et le
patient est incapable de
manger
Érythème douloureux,
œdème ou ulcères
empêchant le patient de
manger
4 Augmentation de 10 selles/jour ou
plus ou diarrhée sanguinolente,
peut nécessiter un soutien
parentéral; déshydratation
10 épisodes ou plus par jour
ou nécessite un soutien
parentéral; déshydratation
Nécrose des
muqueuses, nécessite
un soutien parentéral
Plan d’ajustement posologique
http://www.bccancer.bc.ca/NR/rdonlyres/C0A8933B-3AAD-4EBA-A95C-
4552A0A060C9/32640/GIRCRT_Protocol_1Mar09.pdf
Ajustement posologique
Grade de
toxicité
Dose à la 1ère
manifestation
Dose à la 2e
manifestation
Dose à la 3e
manifestation
Dose à la 4e
manifestation
0 à 1 100 % 100 % 100 % 100 %
2 retarder* puis
100 %
retarder* puis
75 %
arrêter
3 retarder* puis
75 %
retarder* puis
50 %
arrêter arrêter
4 arrêter ou
retarder* puis
50 %
arrêter arrêter arrêter
*arrêter le traitement immédiatement puis retarder jusqu’à résolution de la toxicité
au grade 0-1.
Cas 2 – Question 3
Mais encore …?
Conseils:
– Poursuivre les mesures de prévention non
pharmacologique
– MMW pourrait être ajouté
Cas 2 – Question 5
G.D. termine 4 cycles de capécitabine. Le 5e jour de son 5e cycle,
la patiente se plaint maintenant d’une aggravation des plaies à la
bouche. Elle se plaint de rougeurs et d’enflures douloureuses
dans la bouche, mais elle est capable de manger.
Quelles mesures doivent être prises?
a. Arrêter définitivement la capécitabine
a. Continuer sans faire de changement
a. Retarder son traitement jusqu’à la résolution de la toxicité au grade 0-1. Puis reprendre à 100 % de la dose de départ
b. Retarder son traitement jusqu’à la résolution de la toxicité au grade 0-1. Puis reprendre à 75 % de la dose de départ
Stomatite
http://www.bccancer.bc.ca/NR/rdonlyres/C0A8933B-3AAD-4EBA-A95C-
4552A0A060C9/32640/GIRCRT_Protocol_1Mar09.pdf
Critères de toxicité
Grade Diarrhée Nausées et vomissements Stomatite
0 à 1 Augmentation de 2 ou
3 selles/jour ou selles nocturnes
1 épisode/jour mais capable
de manger
Ulcères non douloureux,
érythème ou légère
sensibilité
2 Augmentation de 4 à 6 selles/jour
ou selles nocturnes
2 à 5 épisodes/jour; apport
réduit mais le patient est
capable de manger
Érythème douloureux,
œdème ou ulcères mais
le patient est capable de
manger
3 Augmentation de 7 à 9 selles/jour
ou incontinence, malabsorption
6 à 10 épisodes/jour et le
patient est incapable de
manger
Érythème douloureux,
œdème ou ulcères
empêchant le patient de
manger
4 Augmentation de 10 selles/jour ou
plus ou diarrhée sanguinolente,
peut nécessiter un soutien
parentéral; déshydratation
10 épisodes ou plus par jour
ou nécessite un soutien
parentéral; déshydratation
Nécrose des
muqueuses, nécessite
un soutien parentéral
Plan d’ajustement posologique Diarrhée, nausées, vomissements, stomatite
http://www.bccancer.bc.ca/NR/rdonlyres/C0A8933B-3AAD-4EBA-A95C-
4552A0A060C9/32640/GIRCRT_Protocol_1Mar09.pdf
Ajustement posologique
Grade de
toxicité
Dose à la 1ère
manifestation
Dose à la 2e
manifestation
Dose à la 3e
manifestation Dose à la 4e
manifestation 0 à 1 100 % 100 % 100 % 100 %
2 retarder* puis
100 %
retarder* puis
75 % arrêter
3 retarder* puis
75 %
retarder* puis
50 %
arrêter arrêter
4 arrêter ou
retarder* puis
50 %
arrêter arrêter arrêter
*arrêter le traitement immédiatement puis retarder jusqu’à résolution de la toxicité
au grade 0-1.
Conclusion
Les agents de chimiothérapie par voie orale seront
de plus en plus nombreux avec les avantages et les
défis que cela implique.
– Pour le patient
– Pour l’équipe traitante
La clé est la communication avec le patient pour
permettre une bonne prise en charge et un bon suivi.
À nous de bâtir l’avenir à l’ère du changement !
Programme d’assistance
aux patients Capécitabine et Erlotinib
1-888-748-8926
Grade Diarrhée Nausées et vomissements Stomatite
0 à 1 Augmentation de 2 ou
3 selles/jour ou selles nocturnes
1 épisode/jour mais capable
de manger
Ulcères non douloureux,
érythème ou légère
sensibilité
2 Augmentation de 4 à 6 selles/jour
ou selles nocturnes
2 à 5 épisodes/jour; apport
réduit mais le patient est
capable de manger
Érythème douloureux,
œdème ou ulcères mais
le patient est capable de
manger
3 Augmentation de 7 à 9 selles/jour
ou incontinence, malabsorption
6 à 10 épisodes/jour et le
patient est incapable de
manger
Érythème douloureux,
œdème ou ulcères
empêchant le patient de
manger
4 Augmentation de 10 selles/jour ou
plus ou diarrhée sanguinolente,
peut nécessiter un soutien
parentéral; déshydratation
10 épisodes ou plus par jour
ou nécessite un soutien
parentéral; déshydratation
Nécrose des
muqueuses, nécessite
un soutien parentéral
Critères de toxicité
Plan d’ajustement posologique Diarrhée, Nausées, vomissements, stomatite
Ajustement posologique
Grade de
toxicité
Dose à la 1ère
manifestation
Dose à la 2e
manifestation
Dose à la 3e
manifestation
Dose à la 4e
manifestation
0 à 1 100 % 100 % 100 % 100 %
2 retarder* puis
100 %
retarder* puis
75 %
arrêter
3 retarder* puis
75 %
retarder* puis
50 %
arrêter arrêter
4 arrêter ou
retarder* puis
50 %
arrêter arrêter arrêter
*arrêter le traitement immédiatement puis retarder jusqu’à résolution de la toxicité
au grade 0-1.
Plan d’ajustement posologique
SEPP Manifestation indésirable Dose à la 1ère
manifestation*
Dose à la 2e
manifestation*
Dose à la 3e
manifestation*
Dose à la 4e
manifestation*
grade réaction cutanée d’érythème
palmo-plantaire
1 Modifications cutanées (p. ex.,
engourdissement, dysesthésie,
paresthésie, fourmillement,
érythème) avec gêne, qui ne
perturbe pas les activités normales.
100 % 100 % 100 % 100 %
2 Modifications cutanées (p. ex.,
érythème, gonflement) avec
douleur affectant les activités
quotidiennes
retarder puis
100 %
retarder puis
75 %
retarder puis
50 %
arrêter
3 Modifications cutanées sévères (p.
ex., desquamation humide,
ulcération, ampoules) avec douleur,
qui empêche le patient de travailler
ou d’effectuer ses activités
quotidiennes
retarder puis
75 %
arrêter ou
retarder puis
50 %
arrêter arrêter