M.D. Anderson 回顾
M.D. Anderson 癌症中心对 1965至 2010 年间录入
MDACC 白血病数据库的病例进行回归性分析
数据库中包括共计 3631 例新诊断的非 APL的
AML 患者, 294例 CBF-AML 以及 237例 APL 患
者
此分析中共纳入 80 种不同的化疗方案
2012ASH , Abstract No.2606
每十年, AML 患者的预后都能获得改善生
存概
率
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240
月
治疗期 总计 死亡 中位OS
1960-1969 102 101 2.1M
1970-1979 517 491 8.5M
1980-1989 577 520 8.5M
1990-1999 1025 880 10.4M
2000-2009 1410 922 12.5MP<0.001
2012ASH , Abstract No.2606
AML 患者预后逐步改善
1960 1970 1980 1990 2000 2010年
中位
OS
(月
)
1960 1970 1980 1990 2000 2010年
1年
OS率
(%
)
每 10 年中位总生存率
1年 OS 率
在过去 50 年, AML 患者 OS 有了显著增加,特别是在 20世纪
90 年代加入 IA 方案后, OS 率有了更加明显的增加趋势( P< 0.001 ) 2012ASH , Abstract No.2606
诱导治疗:大剂量的 Ara-C 方案较常规剂量方案,明显改善缓解率和 OS
%
CR OS
100
80
60
40
20
0
周
CR 持续时间
P=0.0001 P=0.002 P=0.06
2012ASH , Abstract No.2606
诱导治疗:大剂量 Ara-C 方案并未增加< 60 岁患者的早期死亡率
早期
死亡
率 (
%)
前 8 周早期死亡率
含≥ 1g/m2Ara-C 方案含 <1g/m2Ara-C 方案
< 60 岁患者 ≥ 60 岁患者
2012ASH , Abstract No.2606
诱导治疗: IDA 方案 CR 率显著高于柔红霉素方案
%含伊达比星方案含多柔比星方案
CR OS
100
80
60
40
20
0
周
P=0.005
P=0.06
1 、在等量的 Ara-c 基础上,比较 IDA12mg/m2和 DNR45mg/m2的 CR
和 OS。 IDA 方案 CR 显著提高, OS 有明显改善的趋势。2 、自 90 年代后, M.D.Anderson将 IA 方案( IDA 12mg/m2X
3d+Ara-c 1.5g/m2 X3d )作为新诊断 AML 诱导治疗的支柱方案( Backbones )
2012ASH , Abstract No.2606
%
CR OS
100
80
60
40
20
0
周
CR 持续时间
(n=56) (n=58) (n=137) (n=84)
以 IA 方案为基础,加用靶向药物或 G-CSF可进一步改善患者预后
2012ASH , Abstract No.2606
IA 方案改善预后优于 FA及 FAI 方案%
CR OS
100
80
60
40
20
0
周
CR 持续时间
当排除 CBF- AMLs 后, FA和 FAI 方案的各项结果均不如 AI 为基础的方案
2012ASH , Abstract No.2606
小结M.D.Anderson 对 50 年来近 4000 例新诊断 AML 患者治疗情况进行总结:
1 、自 1960 年以来,每十年 AML 治疗的预后都会获得提高。归
因于大剂量 Ara-C和 IDA (Over DNR ) 的应用和支持治疗的进
步
2 、在支柱化疗方案的基础上添加某些靶向药物 ( 如索拉菲
尼、 SAHA、G-CSF 及替吡法尼 ) 可能会进一步改善非 APL
、非 CBF AML 患者的预后
AML-12 主要研究内容 1 、 AML-12 是一个多中心、随机对照的前瞻性 III 期临床实验研究。
2 、患者来源: 1994年 11 月~ 2002年 5 月间入组的 2,934 例初发 AML患者或继发性 AML (非 M3 )。
3 、比较两种不同化疗方案 ADE、MAE 之间的疗效:
在 Ara-c 100mg/m2 d1~ 10 联合 VP-16 100mg/m2 d1~ 5 的基础上,加用
柔红霉素 50mg/m2X 3d
米托蒽醌 12mg/m2X 3d 方案 治疗
诱导缓解 Ara-C 100mg/ m2 d1-10巩固强化 Ara-C 100mg/ m2 d1-8诱导缓解 Ara-C 100mg/ m2 d1-10巩固强化 Ara-C 100mg/ m2 d1-8
化疗药物剂量
ADE DNR 50mg/ m2 d1、3、5Vp-16 100mg/ m2 d1-5
MAE MTN 12mg/ m2 d1、3、5
AML12 研究主要结论
• MAE与 DAE 方案的 CR 率、早期诱导死亡率和RFS 均无差异;
• 两组 OS 无差异。 MAE 组复发危险性较低,但是 CR 期间骨髓抑制明显,死亡率有升高的趋势;
• 即使与 50mg/m2的 DNR 相比, 12mg/m2的MTN没有体现疗效上的优势,骨髓抑制更明显。
--- NCCN 指南自 08 年之后不再推荐 MTN 作为诱导治疗用药
诱导治疗中使用其它蒽环类和蒽醌类药物 ?
• 随机研究对比 DNR( 45~ 60mg/m2 )与其它蒽环类药物: Acla、AMSA、MTN 等进行诱导化疗 就OS 而言,均未能确定等效剂量下优于 DNR
• 因此,自 2007年NCCN 治疗指南开始,诱导治疗蒽环类药物明确只包含去甲氧柔红霉素( IDA )和柔红霉素( IDA ),不包括其他蒽环类药物及蒽醌类
Wiemik PH,et al.Blood.1991;77(8):28Mandelli F,et al.Cancer.1991;27(6):750Hansen OP,et al.Leukemia.1991;5(6):510Arlin Z,et al.Leukemia.1990;4(3):177
NCCN 2010 诱导缓解治疗
年龄 <60岁 --- 第一次标明蒽环类药物的种类以及明确的剂量 12mg/m2的 IDA 以及 60~ 90mg/m2的 DNR是 1 类推荐 45mg/m2的 DNR 不再是诱导治疗推荐剂量
E1900 研究
N Engl J Med 2009;361:1249-59.
本研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性 III 期临床研究患者来源: 2002年 12 月~ 2008年 11 月间入组的 657 例初发的非M3的 AML 患者,中位年龄 48 岁( 17~ 60 岁);患者来自美国的99 家医疗机构;目的:评价大剂量柔红霉素对成年 AML 患者的缓解率和长期生存的影响
DNR 45mg/m2 ×3d, Ara-C 100mg/m2×7dDNR 90mg/m2 ×3d, Ara-C 100mg/m2×7d
研究发起单位为成立于 1955 年的美国东部肿瘤协作组( Eastern
Cooperative Oncology Group , ECOG )
E1900 研究主要结果
大剂量柔红霉素组 CR 率显著升高,中位 OS 显著延长 CR 中位 OS
大剂量柔红组: 70.6% 23.7 月标量柔红组: 57.3% 15.7 月 P 值 P<0.001 P=0.003
N Engl J Med 2009;361:1249-59.
标量及大剂量柔红主要结论
• 在 <60 岁成人中,大剂量柔红的疗效较标量柔红显著提高, CR 显著升高、 OS 显著延长;中低危患者获益明显。
• 这一研究结果直接导致了 2010年 NCCN V.2
指南对于柔红霉素剂量的更新,淘汰了“标量”柔红。
N Engl J Med 2009;361:1249-59.
Therefore, dose intensification of an anthracycline should be considered for all patients below the age of 60 years, at least until a better induction regimen is found.
——Fernandez HF, et al. N Engl J Med. 2009 One point should be a clear: daunorubicin 45 mg/m2 ×3 is no longer the standard of care in AML patients under the age of 65 years.
——Popovic P, et al. Blood, 2011
JALSG AML201 研究
患者来源: 2001年 12 月~ 2005年 12 月间的 129 家中心入组的 1,064例 AML 初发患者(非 M3 ), 15~ 64 岁(中位47 岁)。
研究目的:比较大剂量 DA (总量 250mg/m2 )和标量 IA 的疗效和副作用。
化疗方案: Ara-C 100mg/m2 d1-7 加上以下药物:DNR 50mg/m2 d1-5 ( DA 方案)IDA 12 mg/m2 d1-3 ( IA 方案)
Blood.2011; 117: 2358-65
JALSG AML201 研究的主要结论
• 大剂量 DA 、标量 IA 之间的疗效相似,具有相似的 CR 率
• 两组 OS、 RFS 等疗效指标相似• 该研究增加了亚洲人蒽环类剂量调整和
随机对照的数据
Blood.2011; 117: 2358-65
NCCN 历年指南:善唯达Ⓡ一线地位从未改变
• 自 2008 年后,米托蒽醌不被推荐用于一线治疗• 自 2010 年后,柔红霉素 60mg/m2 以下不被推荐用于一线治疗• 历年 NCCN 指南的变迁:善唯达是唯一不变的一线用药
NCCN GuidelineTM Acute Myeloid Leukemia Guideline Version 2. 2011.NCCN GuidelineTM Acute Myeloid Leukemia Guideline Version 1. 2006.NCCN GuidelineTM Acute Myeloid Leukemia Guideline Version 1. 2008.NCCN GuidelineTM Acute Myeloid Leukemia Guideline Version 2. 2010.
100
54.3 52.1
100
1.2 0.9
100
14.32.1
100
3.3 0.10
20
40
60
80
100
伊达比星 阿霉素 醇化柔红霉素
人类白血病细胞系相对抑制生长率人类白血病细胞系相对DNA破坏率
柔红霉素 醇化伊达比星 醇化阿霉素
Ames MM, Spreafico F. Leukemia 1992;6(Suppl 1):70-75.
代谢产物( IDA-OL)与原型具有同样的抗瘤活性
伊达比星在 MDR细胞中的药物存留
淋巴细胞白血病耐药细胞系 髓细胞白血病耐药细胞系
伊达比星 伊达比星
柔红霉素 柔红霉素
30 60 120 30 60 120min1
10
100
1000
荧 光
Berman E, McBride M. Blood 1992;79:3267-3273.