UUNNIIVVEERRSSIIDDAADDEE FFEEDDEERRAALL DDEE PPEERRNNAAMMBBUUCCOO
CCEENNTTRROO DDEE CCIIÊÊNNCCIIAASS DDAA SSAAÚÚDDEE
PPRROOGGRRAAMMAA DDEE PPÓÓSS--GGRRAADDUUAAÇÇÃÃOO EEMM NNUUTTRRIIÇÇÃÃOO
MMEESSTTRRAADDOO EEMM NNUUTTRRIIÇÇÃÃOO
MMAARRIIAA DDOO SSOOCCOORRRROO AALLVVEESS DDEE CCAARRVVAALLHHOO
ESTEATOSE HEPÁTICA E SEUS FATORES ASSOCIADOS:
UM ESTUDO EM PACIENTES ATENDIDOS
AMBULATORIALMENTE
EM UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO
RECIFE
RREECCIIFFEE
22001100
ESTEATOSE HEPÁTICA E FATORES ASSOCIADOS: UM
ESTUDO EM PACIENTES ATENDIDOS
AMBULATORIALMENTE EM UM
HOSPITAL UNIVERSITÁRIO
MARIA DO SOCORRO ALVES DE CARVALHO
Obesidade Esteatose Esteato-hepatite Cirrose Hepatocarcinoma
Fonte: História natural da DHGNA (MENDES-SÁNCHEZ, et al., 2007) Adaptado.
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM NUTRIÇÃO
MARIA DO SOCORRO ALVES DE CARVALHO
ESTEATOSE HEPÁTICA E FATORES ASSOCIADOS: UM
ESTUDO EM PACIENTES ATENDIDOS
AMBULATORIALMENTE EM UM
HOSPITAL UNIVERSITÁRIO
RECIFE
2010
MARIA DO SOCORRO ALVES DE CARVALHO
ESTEATOSE HEPÁTICA E FATORES ASSOCIADOS: UM
ESTUDO EM PACIENTES ATENDIDOS
AMBULATORIALMENTE EM UM
HOSPITAL UNIVERSITÁRIO
Dissertação apresentada ao Programa
de Pós-Graduação em Nutrição do
Centro de Ciências da Saúde da
Universidade Federal de Pernambuco,
como parte dos requisitos para obtenção
do título de Mestre em Nutrição
Orientador: Profª. Drª. Poliana Coelho Cabral
Co-orientador: Profª. Drª. Ilma Kruze Grande de Arruda
RECIFE
2010
Carvalho, Maria do Socorro Alves de
Esteatose hepática e fatores associados: um estudo em pacientes atendidos ambulatorialmente em um hospital universitário / Maria do Socorro Alves de Carvalho. – Recife: O Autor, 2010.
110 folhas: tab.
Dissertação (mestrado) – Universidade Federal de Pernambuco. CCS. Nutrição, 2010.
Inclui bibliografia, anexos e apêndices.
1. Esteatose hepática. 2. Fatores de risco. 3. Obesidade abdominal. 4. Índice de massa corporal. 5. Enzimas hepáticas. I. Título.
UFPE
616.362
CDD (20.ed.) CCS2010-173
Dedico este trabalho ao meu amado
esposo Astrogildo Nunes, pelo apoio incondicional, paciência,
compreensão e afeto, acreditando sempre no meu potencial, sem ele
não conseguiria concluir esta trajetória.
Agradecimentos
À Deus, pela dádiva da vida, pelo amor, fé, saúde e força que me impulsiona a seguir sempre
em frente.
Aos meus pais Rosa Bernardo e Luiz Alves (in memoriam), que souberam transmitir respeito,
dignidade e empenho na minha formação profissional, oferecendo-me o presente da educação
e da perseverança. Hoje, eles festejam lá no céu, o meu triunfo!!!
À minha família, pelo amor, carinho, ausência, apoio constante e incondicionais ao longo
dessa trajetória, e por me ensinarem os valores da vida e vencer os desafios.
Aos meus filhos Felipe Alves, Viviane Alves e minha nora querida Paula Danielli que
enchem meu coração de alegria e felicidade e que me socorreram nos momentos mais difíceis
e de desânimo.
Ao meu querido marido Astrogildo Nunes pelo companheirismo, amor, compreensão,
paciência e dedicação que me concede todos os dias, sem seu apóio não teria vencido esta
etapa.
À minha orientadora Profª Drª Poliana Coelho Cabral, ex-colega de trabalho do
Hospital das Clínicas (HC-UFPE), amiga do coração, que sempre me estimulou,
incentivou incessantemente para vencer este desafio, acreditando sempre em minha
capacidade, meu sincero, inesquecível e eterno agradecimento, não só pelos
ensinamentos nas análises estatísticas, mas pela verdadeira pessoa humana, que não
mede esforços para engrandecer seus alunos, numa simplicidade inesgotável. Que Deus
ilumine sua trajetória de vida!
À minha Co-orientadora Profª Drª Ilma Kruze Grande de Arruda, pelo apoio, paciência,
serenidade e competência oferecida para o desenvolvimento de mais um trabalho.
Ao Profº Alcides da Silva Diniz pelas importantes correções e contribuições nas análises
estatísticas, exaltando seu profissionalismo e paciência nos ensinamentos aos mestrandos.
À Profª Drª Regiane Maio Alves pela altíssima contribuição na avaliação do projeto de
qualificação e resultados finais, pelas valiosas sugestões e ensinamentos.
Ao Profº PhD José Ricardo de Barros Pernambuco que gentilmente se colocou à disposição
para realização de todos os exames de ultra-sonografia, disponibilizando dados de seus
pacientes para a pesquisa, além de sua serenidade, competência, contribuição e incentivo na
realização deste estudo.
À Profª Drª Maria Goretti Burgos, ex-colega de trabalho do HC-UFPE, motivo de inspiração,
determinação e competência, exemplo de conquistas na vida acadêmica e profissional.
À Profª Drª Tânia Fell Amado, pelo incentivo constante na área acadêmica e formação de
profissionais residentes de nutrição e estagiários.
Ao Profº Pedro Israel Cabral de Lira, pesquisador nato, pelos ensinamentos e esclarecimentos
de dúvidas nos modelos de estudo científicos e métodos estatísticos.
À Coordenadora da Pós Graduação Profª Mônica Maria Osório pelo empenho, organização e
estrutura acadêmica de alto nível oferecida aos alunos.
À Profª Eliane Cunha, pelo incentivo constante desde a entrada no mestrado até a conclusão
desta pesquisa.
A todo grupo do Serviço de Nutrição do Hospital das Clínicas da UFPE, especialmente a
minha Chefe Maria Hermila Feitosa, que me concedeu liberação com muita satisfação.
Às colegas do HC que acreditaram na minha capacidade, pelo apoio e paciência nas ocasiões
em que me ausentei do trabalho.
Às minhas amigas do coração Rosemary Barros e Silvana Frade pelo companheirismo e
incentivo constante, por me estimularem sempre nos momentos de desânimo.
À Profª Ana Lúcia Coutinho Domingues Chefe da Gastroenterologia HC-UFPE, que
gentilmente concedeu permissão para elaboração desta pesquisa neste setor.
Ao Diretor Superintendente do HC/UFPE, Profº Dr. George da Silva Telles e de todo o
quadro de funcionários, desde os auxiliares até os médicos, que participaram direta e
indiretamente deste trabalho.
A Patrícia Calado, ex-residente de nutrição do HC e Mestre em Nutrição, pela colaboração na
coleta de dados e auxílio nos artigos científicos.
A todos os pacientes do Ambulatório de Gastroenterologia do HC-UFPE que aceitaram
participar da pesquisa e voluntários, sem os quais seria impossível a realização deste
trabalho.
À auxiliar de enfermagem Srª Oneide Sobral do Ambulatório de Gastroenterologia do HC,
pela atenção e presteza, colaborando na organização do atendimento e informações aos
pacientes da pesquisa.
A todo grupo de funcionários do Posto de Saúde Mário Santiago,da Secretaria de Saúde de
Jaboatão dos Guararapes, especialmente a minha grande amiga Cristiane Ragnar, pelo apoio
e compreensão.
Às estagiárias do Curso de Graduação em Nutrição, Raissa de Alencar Duarte e Camila
Klauck, pela colaboração na coleta e tabulação dos dados, um beijo muito carinhoso e sucesso
na vida profissional.
A todos os residentes de nutrição do HC, que se dispuseram a ajudar na substituição,
colaboração em escala, especialmente Aline Rafaelly e Nataly Annes,
Aos professores do Mestrado que contribuíram para minha formação transmitindo valiosos
conhecimentos, jamais serão esquecidos.
Às secretárias do Mestrado Neci Nascimento, Franciane Vieira, Cecília Arruda, sempre
solícitas e de extrema boa vontade, contribuindo nos aspectos burocráticos e apoio
administrativo, pela paciência e boa vontade de nos atender sempre !!!!
Ás colegas da Pós: Cláudia Porto Sabino Pinho (mestranda) e Maria Elieidy Gomes de
Oliveira (doutoranda), que engrandeceram meu projeto com suas sugestões e contribuições
enriquecedoras, como examinadoras na qualificação.
A todos os colegas do Mestrado, pela união e companheirismo durante a caminhada,
momentos de desespero, desânimo e partilha de idéias, especialmente: Claudileide de Sá
Silva, Cláudia Porto Sabino, Lidiane de Lima Fernandes, Gisélia de Santana Muniz e Gisele
de Almeida Noronha.
À Pró-Reitoria de Gestão de Pessoas e Qualidade de Vida (PROGEPE) em nome da Pró-
Reitora Lenita Almeida Amaral e Reitor Profº Amaro Henriques Pessoa Lins - UFPE, pelo
incentivo a qualificação , que com o reconhecimento de servidor, está trazendo de volta à sala
de aula muitos funcionários, valorizando e capacitando seu quadro técnico em todos os níveis.
¨Parabéns¨.
Aos participantes da banca, pela aceitação, disponibilidade e contribuições valiosas.
Enfim, a todos que direta ou indiretamente contribuíram para a realização desta pesquisa, de
alguma forma, com gestos ou palavras, meu sincero agradecimento.
¨Aqueles que passam por nós, não vão sós, não nos deixam
sós. Deixam um pouco de si, levam um pouco de nós¨
Antoine de Saint-Exupéry
Resumo
A esteatose hepática (EH) é uma condição clínico-patológica caracterizada por depósitos de
lipídios no hepatócito do parênquima hepático, podendo ocorrer em pacientes com ingestão
alcoólica e/ou outros fatores associados como: excesso de peso, tabagismo, dislipidemia,
hipertensão arterial e diabetes mellitus tipo2. O objetivo deste estudo foi o de verificar os
fatores de risco associados ao desenvolvimento da EH, na doença hepática alcoólica e não
alcoólica, em pacientes atendidos no ambulatório de gastroenterologia do Hospital das
Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (HC-UFPE), no período de novembro de
2009 a abril de 2010, sendo os resultados apresentados na forma de artigos de divulgação
científica. Foram elaborados dois artigos originais. Para o primeiro artigo, foi utilizado estudo
do tipo série de casos, incluindo um grupo controle, composto por 301 indivíduos de ambos
os sexos (219 com EH e 82 sem EH diagnosticados através de ultra-sonografia) que abordou
os fatores associados à EH. A Regressão de Poisson foi utilizada para determinar as variáveis
de interesse para a EH. Os resultados evidenciaram que o sexo masculino apresentou Razão
de Prevalência (RP)=1,36, IC95% 1,21-1,23, idade≥45 anos RP=1,26, IC95% 1,04-1,52, renda
familiar ≤2 salários mínimos RP=1,35 IC95% 1,18-1,54 e escolaridade <1º grau RP=1,44 IC95%
1,27-1,64. Também foi evidenciada associação com o excesso de peso, índice de massa
corporal-IMC≥25kg/m2 RP=1,59 IC95% 1,38-1,83, circunferência abdominal-CA (risco muito
elevado ≥102 cm (homem) ≥88 cm (mulher) RP=2,28 IC95% 1,68-3,09, hipertensão arterial
RP=1,30 IC95% 1,15-1,48, diabetes mellitus RP=1,23 IC95% 1,07-1,64, lipoproteína de alta
densidade-HDLcolesterol baixo RP=1,96 IC95% 1,55-2,48, triglicerídeo-TG elevado RP=2,10
IC95% 1,64-2,68. No modelo de regressão com os fatores de risco para a EH, verificou-se que
três variáveis permaneceram independentemente associadas, CA (RP ajustada =1,74), HDLc
(RP ajustada=1,39) e excesso de peso (RP ajustada=1,28). Os resultados mostram uma
associação da EH com alguns fatores de risco, destacando-se a CA (risco muito elevado)
seguidos pelo HDLc e o excesso de peso. O segundo artigo, também um estudo do tipo série
de casos (n=219) teve como objetivo correlacionar as enzimas hepáticas aspartato
aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), com as medidas antropométricas e
laboratoriais dos pacientes adultos com EH. Coletou-se dos prontuários dados
antropométricos: IMC e CA, níveis de colesterol total (CT), LDL-c e HDL-c, TG, glicemia de
jejum (GJ) e enzimas hepáticas (AST e ALT), além de características clinicas,
socioeconômicas e demográficas. Verificou-se que a GJ, TG, CA, peso e IMC apresentaram
correlação positiva com significância estatística, e o HDLc, mostrou correlação negativa. A
média de idade foi de 52,9±10,4 anos, sendo 70,8% do sexo feminino e 48,9% com
escolaridade inferior ao 1º grau. As características antropométricas (IMC≥ 25kg/m2 e CA na
faixa de risco muito elevado) apresentaram prevalências de 57,1% e 82,3%, respectivamente.
A CA foi a medida antropométrica que melhor se correlacionou positivamente com as
enzimas hepáticas. Evidenciando-se a importância de sua aferição, assim como a utilização do
perfil lipídico e glicídico na prática clínica como triagem de risco de EH nestes pacientes.
Palavras-chaves: Esteatose hepática; fatores de risco; obesidade abdominal, índice de massa
corporal, enzimas hepáticas.
Abstract
Hepatic Steatosis (HS) is a clinical pathological condition characterized by deposits of lipids
in the hepatocytes of the liver parenchyma. HS is likely to occur in alcoholic patients and/or
other associated factors, such as: overweight, smoking, dyslipidemia, hypertension and type 2
diabetes mellitus. The objective of this study was to verify the risk factors associated with the
development of HS, in both alcoholic and nonalcoholic liver disease in patients from the
gastroenterology outpatient clinic of the Hospital das Clínicas of the Federal University of
Pernambuco (HC-UFPE), from November 2009 to April 2010. The results were presented as
scientific papers. Two original papers were written. For the first paper, a case series study was
used, including a control group, composed of 301 men and women (219 with HS and 82
without the disease detected by ultrasonography) that assessed factors associated with HS.
Poisson Regression was used to determine the variables of interest for HS. Results evidenced
that males showed prevalence ratio (PR) = 1.36, CI95% 1.21-1.23, age ≥45y, PR =1.26, CI 95%
1.04-1.52, family income ≤2 minimum wage PR =1.35 CI95%1.18-1.54 and educational level
< primary education PR =1.44 CI 95%1.27-1.64. An association was also evidenced with
overweight, body mass index-BMI≥25kg/m2
PR =1.59, CI95% 1.38-1.83, abdominal
circumference-AC (very high risk ≥102 cm (males) ≥88 cm (females) PR =2.28 IC95% 1.68-
3.09, hypertension PR =1.30 CI95% 1.15-1.48 and diabetes mellitus PR =1.23 CI95% 1.07-1.64,
low high-density lipoprotein cholesterol-HDLc PR =1,96 CI95% 1.55-2.48, high triglycerides-
TG PR =2.10 CI95% 1.64-2.68. In the regression model including risk factors for HS, three
variables remained independently associated, AC (adjusted PR =1.74), HDLc (adjusted PR
=1.39) and overweight (adjusted PR =1.28). The results showed an association of HS with
some risk factors, being AC (very high risk) the most strongly associated, followed by HDLc
and overweight. The second paper was also a case series study (n=219) and aimed to correlate
the liver enzymes aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) with
anthropometric and laboratory measurements in adult patients with HS. Anthropometric data
such as BMI and AC, total cholesterol levels (TC), LDL-c and HDL-c, TG, fasting glucose
(FG) and liver enzymes (AST and ALT), as well as clinical, socioeconomic, and demographic
characteristics were gathered from medical records. FG, TG, AC, weight and BMI showed
positive correlation with statistical significance, whereas HDLc showed negative correlation.
The mean age was 52.9±10.4 years, (70.8% were females and 48.9% had no primary
education). Anthropometric characteristics (BMI ≥ 25kg/m2
and AC at very high risk group)
showed prevalences of 57.1% and 82.3%, respectively. AC was the anthropometric measure
that best correlated with liver enzymes, thus, evidencing the importance of its assessment, as
well as the use of lipid and glycide profile in clinical practice, i.e. screening for HS risk in
these patients.
Keywords: hepatic steatosis; risk factors, abdominal obesity, body mass index, liver
enzymes.
Lista de tabelas
Artigo 1 - Fatores associados à esteatose hepática em pacientes de um
Hospital Universitário do Nordeste Brasileiro.
Tabela 1 - Características socioeconômicas, demográficas e de estilo de vida de indivíduos
com e sem esteatose hepática de um Hospital Universitário. Recife/PE- Brasil-
2010......................................................................................................................................... 68
Tabela 2 - Características antropométricas, clínicas e perfil lipídico, de indivíduos com e sem
esteatose hepática de um Hospital Universitário. Recife/PE, Brasil- 2010..............................69
Tabela 3 – Associação entre a esteatose hepática e os potenciais fatores de riscos, razão de
prevalência (RP) bruta e ajustada das características associadas à esteatose hepática dos
indivíduos de um Hospital Universitário. Recife/PE Brasil- 2010.........................................70
Artigo 2 - Correlação de índices antropométricos e laboratoriais com
enzimas hepáticas em pacientes com esteatose hepática em um hospital
universitário de Recife Pernambuco
Tabela 1 - Características socioeconômicas, demográficas e de estilo de vida de pacientes
com esteatose hepática de um Hospital Universitário. Recife/PE, Brasil-2010......................89
Tabela 2 - Características antropométricas, clínicas e laboratoriais de pacientes com esteatose
hepática de um Hospital Universitário. Recife /PE, Brasil –2010............................................90
Tabela 3 - Correlação entre as enzimas hepáticas, variáveis antropométricas e bioquímicas de
pacientes com esteatose hepática de um Hospital Universitário.Recife/PE, Brasil–2010....... 91
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ADH = Álcool Desidrogenase Gástrica
AGL - ácido graxo livre
AGLS - ácidos graxos livres
AGMI - ácidos graxos monoinsaturados
AGPI - ácidos graxos poliinsaturados
ALT = Alanina Amino Transferase
AST = Aspartato Amino Transferase
CA – Circunferência Abdominal
Citocromo P450 =CYP 2E1= sistema enzimático envolvido na catálise de reações de
oxidação do metabolismo de drogas.
DHA ou ASH ou DAF ou ALD - Doença Hepática Alcoólica
DHGNA ou NAFLD ou EHNA - Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
EH = Esteatose Hepática ou (FGNA) fígado gorduroso não alcoólico
EHA ou ASH ou ENA ou EHNA ou NASH na língua inglesa = esteato-hepatite não alcoólica.
EROS - espécimes reativas de oxigênio
FA = Fosfatase Alcalina
gama-GT = gama-glutamil transferase
GSH - glutationa reduzida- enzima celular capaz de remover o excesso de radicais livres das
células.
HC-UFPE = Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco.
HDLc = Colesterol HDL (Colesterol de alta densidade)
IARC - Agência Internacional para Pesquisa em Câncer
IL-1,IL-6 e TNF - Citocinas pró-inflamatórias
IL-6 = Interleucina 6 = mediador pró-inflamatório.
IMC = Índice de Massa Corpórea
LDLc = Colesterol LDL (Colesterol de baixa densidade)
LPS - lipopolissacarídio
MEOS -Sistema microssômico de oxidadação.
MHZ (mega hertz – unidade de medida de freqüência equivalente a 1 milhão de ciclos por
segundo), se refere a velocidade do processador do aparelho
NAD = Nicotinamida Adenina Dinucleotídio
NADH = Nicotinamida Adenina Dinucleotídio Hidreto
NCEP-ATPIII= National Cholesterol Education Program’s Adult Treatmente Panel III
PPAR-alfa = Proliferadores de Perossomos
PPC - Fosfatidilcolina
REL - Retículo Endoplasmático Liso
RMN – Ressonância Magnética Nuclear
SAMe -S-adenosilmetionina
SBH = Sociedade Brasileira de Hepatologia
SM = Síndrome Metabólica
SNPs -polimorfismos de nucleotídeo único
SOME - Sistema de Oxidação Microssomal do Etanol
SREBP-1= mediadores moleculares Steroid Regulator Element Binding
TC = Tomografia Computadorizada
TG = Triglicerídos
TNF-alfa = Fator de Necrose Tumoral alfa
TP = Tempo de Protrombina
USG = Ultra-sonografia de Abdome
VCM = Volume Corpuscular Médio
VLDL – Lipoproteina de densidade muito baixa
SUMÁRIO
1. APRESENTAÇÃO .......................................................................................... 15
1.1 JUSTIFICATIVA ..................................................................................... 18
1.2 OBJETIVOS .............................................................................................. 19
1.2.1 Geral .................................................................................................. 19
1.2.2 Específicos ...................................................................................... 19
1.3 ESTRUTURAÇÃO DA DISSERTAÇÃO............................................ 20
2. REVISÃO DA LITERATURA ........................................................................ 21
2.1 Doença Hepática Alcoólica DHA ............................................................. 21
2.1.1 Definição e dados epidemiológicos ................................................... 21
2.1.2 Metabolismo do Álcool ................................................................... 24
2.1.3 Quadro clínico – diagnóstico e exames complementares ................. 27
2.1.4 Medidas Preventivas e tratamento ................................................... 29
2.2 Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica DHGNA............................... 31
2.2.1 Definição, epidemiologia e fatores de risco ..................................... 31
2.2.2 Patogênese ....................................................................................... 36
2.2.3 Medidas preventivas e Tratamento ................................................ 40
2.3. Considerações finais entre a DHA e DHGNA ......................................... 44
3. METODOLOGIA ........................................................................................... 47
3.1 Desenho e população do estudo ............................................................. 47
3.2 Critérios de elegibilidade.......................................................................... 47
3.2.1 Critérios de Inclusão ...................................................................... 47
3.2.2 Critérios de Exclusão .................................................................... 47
3.3 Operacionalização do estudo e diagnósticos .............................................. 48
3.3.1 Coleta dos dados ............................................................................. 48
3.3.2. Variáveis do estudo........................................................................ 49
3.4 Análise estatística ................................................................................... 50
3.5 Aspectos éticos ....................................................................................... 51
4. RESULTADOS - ARTIGOS ORIGINAIS .................................................... 52
Artigo 1: Fatores associados à Esteatose Hepática em indivíduos de um
Hospital Universitário do Nordeste Brasileiro.....................................................
54
Artigo 2: Correlação de índices antropométricos e laboratoriais com
enzimas hepáticas em pacientes com esteatose hepática em um Hospital
Universitário do Recife, Pernambuco.................................................................
76
5. CONSIDERAÇÕES FINAIS E RECOMENDAÇÕES ................................. 92
6. REFERÊNCIAS ............................................................................................... 93
APÊNDICES ..................................................................................................... 106
ANEXOS ........................................................................................................... 109
ESTEATOSE HEPÁTICA E FATORES ASSOCIADOS: UM ESTUDO EM PACIENTES ATENDIDOS
AMBULATORIALMENTE EM UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO
CARVALHO, MSA. Dissertação de Mestrado UFPE 2010 __________________________________________________
15
1. APRESENTAÇÃO
A esteatose hepática (EH) é definida como um acúmulo de lipídios no citoplasma de
hepatócitos, sobretudo de triglicérides, excedendo 5% do peso do fígado. Pode vir
acompanhada de infiltrado celular inflamatório, balonização de hepatócitos e fibrose
pericelular e perisinusoidal, até a cirrose, em quadro semelhante ao observado na hepatite
alcoólica (SHERLOCK; DOOLEY, 1997).
Os ácidos graxos livres (AGL) normalmente circulam entre o fígado e os adipócitos
periféricos, sem qualquer acúmulo apreciável de lipídeos nos hepatócitos, havendo duas vias
principais para o armazenamento, mobilização e metabolismo de AGL no fígado: formação de
triglicerídeos e subseqüente excreção como lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e
ß oxidação mitocondrial para formar acetilCoa, que pode ainda ser oxidada no ciclo dos
ácidos tricarboxílicos, ou pode ser convertida em corpos cetônicos. O acúmulo do fluxo e/ou
síntese endógena de AGL, pode levar ao acúmulo de triglicerídeos nos hepatócitos se a ß-
oxidadação mitocondrial e a produção e secreção de VLDL forem insuficientes para lidar com
a carga de AGL (GAEMERS; GROEN, 2006).
Existem vários fatores pelos quais o metabolismo natural da gordura possa ser
modificado e levar a alterações como as observadas na EH e descritas na doença hepática
gordurosa não alcoólica (DHGNA) e na doença hepática alcoólica (DHA), através de
mecanismos muito parecidos, que serão descritos detalhadamente neste estudo.
Em 1980, Ludwig, Viggiano e Mcgill, propuseram o termo esteato-hepatite não
alcoólica (EHNA) para identificar pacientes que não faziam uso habitual de álcool e que
apresentavam evolução clínica menos grave da doença quando comparada à doença hepática
alcoólica, sendo considerada como um componente da DHGNA. A EHNA é definida como a
presença de sinais morfológicos de esteatose com inflamação e balonização dos hepatócitos,
na ausência de alcoolismo e hepatite viral que justifiquem o quadro (PARISE, 2003).
Sass, Chang e Chopra (2005), salientam ainda que a EH é uma condição clínico-
patológica caracterizada por depósitos de lipídios no hepatócito do parênquima hepático,
podendo ocorrer em pacientes com e sem ingestão alcoólica e outros fatores associados, que
pode apresentar-se na DHA e DHGNA.
ESTEATOSE HEPÁTICA E FATORES ASSOCIADOS: UM ESTUDO EM PACIENTES ATENDIDOS
AMBULATORIALMENTE EM UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO
CARVALHO, MSA. Dissertação de Mestrado UFPE 2010 __________________________________________________
16
A DHA é uma das doenças hepáticas mais comuns do mundo ocidental, sendo
ultrapassada apenas pela DHGNA. O alcoolismo é responsável pela morte de 100.000 pessoas
nos Estados Unidos e no Brasil constitui um grande problema de saúde pública. A EH é a
lesão hepática álcool-induzida mais freqüente e usualmente segue uma ingestão leve a
moderada de álcool (OLIVEIRA; MELLO; ALVES, 2009).
A principal medida terapêutica para a DHA é a abstenção alcoólica, que deve ser
preconizada em todos os casos, embora a abstinência etílica não impeça a progressão para o
óbito em muitos pacientes com cirrose descompensada já instalada ou hepatite alcoólica
grave. Entretanto, a cessação do consumo do etanol pode melhorar a função hepática,
aumentando a sobrevida (MINCIS.M.; MINCIS.R., 2006; OLIVEIRA; MELLO; ALVES,
2009).
Anteriormente, a esteatose era considerada uma curiosidade ultra-sonográfica, contudo
o interesse científico e clínico, a tornou motivo de intensas pesquisas nos últimos anos. No
entanto, Mendes (2006), questiona se a esteatose é, de fato, uma doença, visto que a grande
maioria dos pacientes com impregnação excessiva de gordura no fígado não vai desenvolver
EHNA, fibrose ou cirrose.
A esteatose constitui-se efetivamente, em uma condição de sobrecarga metabólica
para o fígado, que pode produzir doença em indivíduos geneticamente predispostos, sendo
assim o termo fígado gorduroso não alcoólico (FGNA) poderia ser mais adequado e menos
alarmante para muitos pacientes (MENDES, 2006).
A prevalência da DHGNA ao redor do mundo tende a ser influenciada tanto pelas
variações geográficas como pelos tipos de estudos realizados, considerando-se os dados de
necropsias, biópsia ou métodos de imagem (BEDOGNI et al., 2005). No Brasil, esses dados
ainda são escassos, contudo, um inquérito epidemiológico realizado pela Sociedade Brasileira
de Hepatologia, avaliando 2232 casos, em 12 estados da federação demonstrou os principais
fatores de risco, entre eles a obesidade, sobrepeso e a presença de dislipidemia. Neste
inquérito, foram realizadas biópsia hepática em 571 pacientes, dos quais observou-se 30%
com esteatose, EHNA em 23%, EHNA e fibrose em 39% e cirrose em 9% (COTRIM et al.,
2004).
É provável que o aumento da prevalência de DHGNA seja paralelo ao aumento do
número e casos de obesidade e diabetes em todos os grupos etários (CARVALHEIRA;
SAAD, 2006).
ESTEATOSE HEPÁTICA E FATORES ASSOCIADOS: UM ESTUDO EM PACIENTES ATENDIDOS
AMBULATORIALMENTE EM UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO
CARVALHO, MSA. Dissertação de Mestrado UFPE 2010 __________________________________________________
17
Estima-se que entre 10 e 51% dos indivíduos com peso normal sejam portadores de
DHGNA, e por esta razão tem sido considerada a doença do fígado da atualidade. Pode
ocorrer em qualquer idade, incluindo crianças e adolescentes, sem predomínio de sexo,
estando relacionada a diversos fatores de risco, considerados como primários, entre eles:
obesidade (o mais freqüente), diabetes mellitus tipo 2 e hiperlipidemia. Como esses fatores
estão comumente associados à sindrome metabólica (hipertensão arterial, obesidade,
hiperglicemia e dislipidemia – HDLcolesterol baixo e triglicerídeos alto) tem sido sugerido
que a DHGNA (esteatose e/ou esteato-hepatite) seja considerada como mais um dos
componentes desta síndrome (NCEP, 2002; COTRIM et al., 2005).
Em 2003, Batista Filho já demonstrava as mudanças ocorridas no perfil nutricional da
população brasileira da década de 1970 até 2000, demonstrando que ao mesmo tempo em que
declinou a ocorrência de desnutrição em adultos e crianças num ritmo bem acelerado,
aumentou a prevalência de sobrepeso e obesidade na população, com indicações de um
comportamento claramente epidêmico. De acordo com o MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2006,
os principais responsáveis pelo aumento rápido da obesidade no mundo e no Brasil são
relacionados ao ambiente e às mudanças do estilo de vida, os quais são passíveis de
intervenção, requerendo ações no âmbito individual e coletivo.
A Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC) 2005, preconiza a realização de um
plano alimentar para a redução de peso, associado ao exercício físico, considerando como a
terapia de primeira escolha para o tratamento de pacientes com síndrome metabólica, com
redução de 5 a 10% de massa corporal suficiente para conferir efeito benéfico clínico, desde
que não haja recuperação desde peso.
Desse modo, a finalidade deste estudo foi analisar e verificar os fatores associados
como: consumo de álcool, tabagismo, obesidade, sobrepeso, dislipidemia, hipertensão arterial,
intolerância à glicose e diabetes mellitus tipo 2, ao desenvolvimento da EH de diferentes
etiologias (DHA e DHGNA), em pacientes atendidos ambulatorialmente em um hospital
universitário, de forma que os resultados desse estudo contribuam para o desenvolvimento de
estratégias que possam modificar esses fatores, através da adoção de medidas preventivas e
terapêuticas.
ESTEATOSE HEPÁTICA E FATORES ASSOCIADOS: UM ESTUDO EM PACIENTES ATENDIDOS
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1.1. JUSTIFICATIVA
A esteatose hepática (EH) é uma condição clínico-patológica caracterizada por
depósitos de lipídios no hepatócito do parênquima hepático, podendo ocorrer em pacientes
com ingestão alcoólica e/ou outros fatores associados como: obesidade, sobrepeso, síndrome
metabólica, dislipidemia, hipertensão arterial, resistência insulínica e diabetes mellitus tipo 2.
O consumo de álcool é aceito socialmente, e o alcoolismo passou a ser um
problema de saúde pública, que afeta homens e mulheres, com alta prevalência em vários
países, inclusive o Brasil.
As crescentes desordens metabólicas (obesidade, resistência a insulina,
dislipidemia e diabetes mellitus do tipo 2) que ocorrem em consequência do processo de
transição nutricional contribuem também para o aumento da prevalência da EH.
Logo, o conhecimento dos fatores associados são de grande importância para a
prevenção primária da EH, bem como para estabelecer estratégias terapêuticas adequadas.
1) Pergunta Condutora;
Quais os fatores associados à esteatose hepática na DHA e DHGNA em pacientes
atendidos ambulatorialmente em um hospital universitário?
2) Hipóteses
Consumo de álcool, excesso de peso, dislipidemia e diabetes mellitus do tipo 2 são
frequentes nos pacientes com EH, na DHA e DHGNA, atendidos no ambulatório de
gastroenterologia do Hospital das Clínicas - UFPE.
Alterações bioquímicas (elevações na glicemia de jejum, colesterol total, LDL colesterol
e triglicerídeos e redução no HDL colesterol) e na função hepática (elevações na alanina
aminotransferase-ALT e aspartato aminotransferase –AST), são achados comuns na EH,
na DHA e DHGNA.
Condições sócioeconômicas precárias contribuem para o aparecimento da EH, na DHA e
DHGNA.
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1.2 OBJETIVOS
1.2.1 Geral
Verificar os fatores associados à esteatose hepática, na DHA e DHGNA em
pacientes atendidos no ambulatório de gastroenterologia do Hospital das Clínicas da
Universidade Federal de Pernambuco (HC-UFPE).
1.2.2 Específicos
Caracterizar a população em estudo, segundo variáveis demográficas e sócio-
econômicas;
Avaliar o estado nutricional através do índice de massa corporal (IMC) e a
distribuição corporal de gordura pela circunferência abdominal (CA);
Analisar o perfil clínico-laboratorial dos pacientes com esteatose hepática;
Identificar a associação entre esteatose hepática e fatores demográficos, sócio-
econômicos, antropométricos, laboratoriais, clínicos e comportamentais (álcool e
tabagismo).
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1.3. ESTRUTURAÇÃO DA DISSERTAÇÃO
A dissertação será apresentada através de um capítulo de revisão da literatura e
dois artigos originais. A revisão da literatura aborda a definição da patologia, epidemiologia,
fisiopatologia, fatores associados, diagnóstico, formas de prevenção, avanços nas formas de
tratamento, assim como as alterações funcionais da esteatose hepática, na DHA e na
DHGNA.
A pesquisa teve como base de dados, os artigos publicados em revistas científicas
indexadas (Medline, Lilacs, entre outros), livros técnicos, teses e dissertações acadêmicas,
publicações de organismos nacionais e internacionais, pesquisas na internet, utilizando-se das
palavras chave: hepatic steatosis, non-alcoholic steatohepatitis, non-alcoholic fatty liver
disease, liver disease, fatty liver disease, alcohol, alcoholism, e organizados segundo as
normas da Associação Brasileira de Normas Técnicas – ABNT.
O primeiro artigo original intitulado: “Fatores associados à esteatose hepática em
pacientes de um hospital universitário do Nordeste brasileiro”, resultou de um estudo do tipo
série de casos, incluindo um grupo controle, composto por 301 indivíduos de ambos os sexos
(219 com EH e 82 sem EH diagnosticados através de ultra-sonografia) e que abordou os
fatores associados à EH tais como: índice de massa corporal (IMC), circunferência abdominal
(CA), idade, sexo, grau de escolaridade, hipertensão arterial (HAS), diabetes melittus tipo 2
(DM2), dislipidemia, ingestão alcoólica e tabagismo, destacando aqueles de maior magnitude,
para a atenção e prevenção das fases mais graves da doença, contribuindo para possível
tratamento. Este artigo será submetido à publicação na revista European of Gastroenterology
& Hepatology.
O segundo artigo original: “Correlação de índices antropométricos e laboratoriais
com enzimas hepáticas em pacientes com esteatose hepática em um hospital universitário do
Recife, Pernambuco¨, foi realizado com os pacientes com EH da série de casos (n=219),
diagnosticados através da USG, atendidos no ambulatório de gastroenterologia de um hospital
universitário. Teve como objetivo correlacionar as enzimas hepáticas (AST e ALT) com as
medidas antropométricas utilizadas no diagnóstico do excesso de peso e da distribuição de
gordura corporal e com o perfil lipídico e glicídico dos pacientes com EH. Este artigo será
submetido à publicação na Revista de Nutrição – Brazilian Journal of Nutrition.
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2. REVISÃO DA LITERATURA
2.1 Doença hepática alcoólica (DHA)
2.1.1 Definição e dados epidemiológicos
A doença hepática alcoólica (DHA) ou hepatopatia alcoólica é definida como uma
inflamação aguda ou crônica do fígado provocada pelo abuso do álcool, sendo a principal
causa de doença hepática nos países ocidentais (nos países asiáticos, a hepatite viral é a
principal causa). Conseqüência do consumo crônico e excessivo de álcool, responsável pela
esteatose hepática, hepatite alcoólica e cirrose hepática. A esteatose é a forma mais frequente
de DHA, a menos grave e a mais facilmente reversível. O dano hepático produzido pelo
álcool é reconhecido desde a mais remota antiguidade, podendo afetar homens e mulheres,
adultos e crianças, sendo a DHA de alta prevalência em vários países, inclusive o Brasil
(STRAUSS, 2001).
Reconhecida desde o século XVIII, quando foi descrita pelo médico escocês
Matthew Baillie que verificou uma associação entre a cirrose e o álcool. Estudos
epidemiológicos realizados em vários países, como Estados Unidos da América (EUA),
Canadá, França e Suécia, demonstraram uma relação direta entre a mortalidade por cirrose
hepática e elevado consumo de álcool. (OLIVEIRA; MELLO; ALVES, 2009).
Durante algumas décadas acreditava-se que o efeito nocivo do álcool sobre o
fígado pudesse ser indireto, associando-se com os distúrbios nutricionais, como as
deficiências de colina e metionina (BEST et al, 1949). Outros estudos, na segunda metade do
século XX, demonstraram definitivamente, através de análises epidemiológicas, clínicas e
experimentais, os efeitos lesivos diretos do etanol e seus metabólitos. (KLATSKIN, 1961;
LIEBER; RUBIN, 1968; LIEBER et al.,1985).
Os malefícios que o consumo excessivo de bebidas que contêm álcool (álcool
etílico ou etanol) podem causar são conhecidos desde longa data, porém no inicio dos anos
2000 se concluiu que o consumo diário de vinho tinto, em doses consideradas “pequenas”,
atuava como protetor das coronárias (MUKAMAL et al., 2003). Entretanto, conclusões de
trabalhos como esses devem ser muito cuidadosas, não devendo significar estímulo para o
consumo de bebidas alcoólicas, sendo indispensável uma visão global, evidenciando-se seus
grandes riscos quando consumidas de modo excessivo, lembrando-se que mesmo em doses
diárias pequenas há o risco de desenvolver dependência (MINCIS.M.;MINCIS.R., 2006).
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Efeitos benéficos como os citados não foram verificados em todos os trabalhos, como por
exemplo os resultados de CRIQUI; RINGEL (1994), mostrando que o mencionado consumo
de etanol, considerado em qualquer bebida alcoólica, não diminuiu os índices de mortalidade
por doença coronariana.
Dessa forma, torna-se prudente comentar que o uso de bebidas alcoólicas em
indivíduos de meia-idade não se justifica como terapêutica, e a esse respeito um estudo de
metanálise publicado em 2002 não mostrou evidências do efeito benéfico do vinho em
homens sobre a doença vascular (DI CASTELNUEVO et al., 2002). Deve-se levar em
consideração que a hepatoxidade do etanol pode ser demonstrada, produzindo esteatose com
evidentes alterações ultra-estruturais em ratos e no homem, bem como fibrose e cirrose
(MINCIS, 2002), e que em alguns hospitais universitários, o álcool é atualmente a principal
causa de cirrose, entre os cirróticos internados (SHELOCK; DOOLEY, 2002).
Dados de uma pesquisa sobre consumo de álcool, com 7939 entrevistados em 108
cidades do Brasil com mais de 200 mil habitantes, em 2005, revelaram que o uso da ingestão
alcoólica tem início na faixa etária de 12 a 17 anos, tendo seu pico maior entre 25 a 34 anos
com maior tendência no sexo masculino. Esse estudo também revelou que a proporção de
indivíduos dependentes de álcool no Brasil variava entre 9,0% (Região Sul) a 13,8% (Região
Nordeste) e que a bebida mais consumida no país era a cerveja/chope, 68,0% entre os
entrevistados que referiram consumo do álcool (SECRETARIA NACIONAL ANTIDROGAS
- CEBRID II, 2005).
As lesões hepáticas causadas pelo consumo de bebidas alcoólicas (etanol) estão
descritas como: esteatose, hepatite alcoólica, cirrose, fibrose perivenular, hepatite crônica
ativa, fibrose alcoólica (no Japão), hepatocarcinoma, lesões venosas oclusivas, degeneração
gordurosa microvesicular e colangite microscópica. A esteatose é a primeira e a mais
freqüente das lesões hepáticas, induzidas pelo etanol, podendo ser a única ou estar associada
com outra(s) lesão(ões), como hepatite alcoólica e cirrose. Esta surge, invariavelmente, após
ingestão de altas doses de bebidas alcoólicas, principalmente após três a sete dias de consumo
de álcool, podendo evoluir, com a continuação da ingestão etílica, para fibrose e cirrose.
Cerca de 10% a 35% dos pacientes com esteatose desenvolvem hepatite alcoólica e 10% a
20% cirrose (MINCIS, 2002). Desse modo, a EH é a lesão hepática álcool-induzida mais
freqüente e usualmente segue a ingestão leve a moderada de álcool e cerca de 90% dos
alcoolistas desenvolve esteatose (STICKEL; SCHUPPAN; HAHN, 2002) que é
completamente reversível com a abstinência, desaparecendo em duas a quatro semanas
(MINCIS.M.;MINCIS.R., 2006).
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Em diversos países, a prevalência de hepatite alcoólica variou entre 8% e 63%,
sendo considerada a lesão pré-cirrótica mais importante. Os índices de mortalidade por
hepatite alcoólica variaram, de 0% a 13,5% nas formas leves e de 29% a 55% nas formas
graves, e comumente a hepatite alcoólica só se desenvolve em pacientes que consomem pelo
menos 80g de álcool etílico ao dia, durante cinco anos no mínimo, especificamente dez anos
ou mais (MINCIS, 2002). Entretanto a incidência de cirrose varia de 12% e 30%, sendo
considerada a fase da DHA irreversível, e só se estabelece após o período mínimo de dez anos
do consumo etílico (SHELOCK; DOOLEY, 2002) e cerca de 5% dos pacientes com cirrose
alcoólica desenvolvem carcinoma hepatocelular, podendo também se desenvolver, mesmo
que raramente em alcoólatras sem cirrose (NALPAS et al., 1995).
Os fatores de risco para a DHA são: quantidade de álcool ingerida, duração
(tempo) de ingestão, continuidade, sexo feminino, desnutrição, substâncias hepatotóxicas em
bebidas alcoólicas, outras condições patológicas (obesidade, deposição de ferro), hepatites
pelos vírus B e C, fator genético predisponente (MINCIS, et al., 2006).
Entre os fatores de risco para a cirrose, se destacam o uso abusivo da ingestão de
bebidas alcoólicas, infecções virais crônicas (hepatites B e C), colestase, hepatotoxinas,
doenças metabólicas e auto-imunes (FRIEDMAN, 1996; MAHESHWARI; THULUVATH,
2006). Além disso, está bem definido que a duração e a magnitude da ingestão de álcool são
fatores de risco importantes para o desenvolvimento da doença. (FRIEDMAN, 1996;
HEIDELBAUGH; BRUDERLY, 2006).
O sexo feminino é o mais susceptível à agressão pelo álcool e a concomitância de
infecção por hepatite B ou C com o álcool é um fator que agrava o quadro clínico. A cirrose
criptogênica ocorre em pacientes que não apresentam os fatores de risco identificáveis, e que
apresentam a doença hepática progressiva (FRIEDMAN, 1996; MAHESHWARI;
THULUVATH, 2006).
No Brasil, supõe-se que o alcoolismo e a mortalidade por cirrose, seja alarmante
visto que a produção de destilados per capita é uma das maiores do mundo, e o preço,
principalmente da cachaça, muito baixo. Além disso o alcoolismo tem sido considerado
grande problema de saúde pública, principalmente porque uma das bebidas alcoólicas mais
consumida é o destilado de cana, que apresenta elevado teor alcoólico, baixo custo e é
acessível a qualquer faixa etária e classe social, sendo amplamente consumido no País
(OLIVEIRA; MELLO ; ALVES, 2009).
Segundo Muller (2006), pode-se destacar que a DHA desenvolve-se e progride
mais rapidamente na mulher, isso se deve, além de outros fatores, ao aumento na
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permeabilidade do tubo digestivo para o álcool, menor atividade da álcool desidrogenase
gástrica (ADH), diminuição da taxa de eliminação do álcool, menor água corpórea e maior
predisposição a doenças auto-imunes, o que facilitaria a lesão parenquimatosa induzida pelo
álcool e seus metabólitos.
2.1.2 Metabolismo do Álcool
A quantidade de etanol capaz de ocasionar dano hepático varia bastante e se
relaciona com genótipo individual, dessa forma, quanto maior a quantidade e o tempo de
consumo, maior o risco para o desenvolvimento desse dano. Estima-se que o consumo de 60 a
80 g de etanol por dia para homens e 40 a 60 g para mulheres, durante 10 anos,
provavelmente levaria ao risco de desenvolver a doença hepática alcoólica (LIEBER, 2004).
Os estudos epidemiológicos, clínicos e bioquímicos sobre os teores alcoólicos
necessários ao desenvolvimento da lesão hepática, mostraram que teores anteriormente
considerados seguros podem ser danosos, aceitando-se, neste estudo, que a ingestão média
diária superior a 40g para homem e 20g para mulher são compatíveis com o desenvolvimento
de DHA (COATES; HALLIDAY ; RANKIN, 1986). Entretanto para a ¨Clinical Single Topic
Conference¨ da Associação Americana para Estudo das Doenças do Fígado realizada em 2003
não existe um limite rígido para a ingestão de álcool (NEUSCHWANDER-TETRI; BRENT;
CALDWELL, 2003) e muitos centros permitem valores em torno de 14 a 28 unidades de
etanol por semana (20 a 40g/dia em homens e 20g/dia em mulheres) cerca de duas latas de
cerveja ou três doses de destilados), outros centro utilizam um limite de 7 unidades por
semana (10g/dia) ou menos (NEUSCHWANDER-TETRI; BRENT; CALDWELL, 2003).
Embora ainda não haja um consenso na literatura, a maioria dos autores
concordam que o limite de consumo alcoólico semanal seja de 140 g para homens, para
mulheres o limite seria 70 g, o que significa na prática, cerca de nove latas de cerveja, oito
doses de whisky ou 1,5 L de vinho. Esse número é baseado em estudos experimentais que
indicam que o consumo acima desse limite, independente de outros fatores, é suficiente para
produzir esteatose hepática em camundongos. No entanto, este tema é polêmico e a literatura
assinala valores que variam de 40 a 210 g de etanol por semana, existindo muitas dúvidas
quanto ao consumo baixo de álcool, pois 20 g/dia, seria suficiente para causar a lesão hepática
em indivíduos com fator de risco para DHGNA, tal como obesidade e diabetes tipo 2. Esse
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fato é importante, pois existe muita semelhança histológica entre esteato-hepatite alcoólica e
esteato-hepatite não alcoólica (MENDES, 2006).
No que se refere ao metabolismo, o etanol sofre oxidação através da enzima ADH
no retículo endoplasmático liso (REL), primordialmente quando o consumo dessa substância
é moderado e ocasional (LIEBER, 2003). A toxicidade do etanol está associada ao
metabolismo via ADH, gerando um aumento na redução de moléculas adicionais de
nicotinamida adenina de dinucleotídio (NAD), transformando-as em nicotinamida adenina
dinucleotídio-reduzido (NADH). Esse excesso de NADH deverá induzir alterações
metabólicas, tais como: redução da neoglicogênese, aumento da lipogênese e redução da
oxidação de triglicérides, contribuindo para a hiperuricemia, hipoglicemia e principalmente a
esteatose hepática (LIEBER, 2003).
Todavia, quando o consumo de etanol é excessivo, a via de metabollização se faz
pelo sistema de oxidação microssomal do etanol, denominado (SOME), que é ativada, sendo
o citocromo P450 2E1 (CYP2E1), o principal componente, que exerce o importante papel de
detoxificação hepática de vários xenobióticos e medicamentos. Isso poderia explicar a causa
do etilista crônico ser mais sensível à ação dos xenobióticos, como os solventes industriais,
tornando-se mais susceptíveis às doenças crônicas não-transmissíveis, como as neoplasias
malignas (LIEBER, 2004).
A detoxificação do etanol pelo sistema SOME, juntamente com o aumento da
CYP2E1 pode interferir na metabolização de medicamentos ocasionando interações
prejudiciais entre a droga e o etanol, podendo inibir o metabolismo, reduzindo a ação do
fármaco, mesmo no consumo agudo. Com tudo, o uso crônico de etanol associado às
deficiências de vitaminas do complexo B induzem a redução da síntese e atividade da
glutationa reduzida (GSH), enzima celular capaz de remover o excesso de radicais livres das
células. Dessa forma, o metabolismo do etanol via CYP2E1 gera uma produção excessiva de
radicais livres, com a redução de GSH e do comprometimento dos outros mecanismo de
defesa anti-oxidante relacionados com a patogênese da doença hepática alcoólica DHA
(LIEBER, 2003; 2004).
Os sistemas de metabolização do etanol que ocorre tanto no retículo
endoplasmático liso (REL), como no SOME transformam o etanol em acetato e acetaldeído,
pela ação da álcool-desidrogenase, e a acetaldeído desidrogenase, respectivamente. O
acetaldeído é uma molécula tóxica com efeitos prejudiciais em vários tipos de células como
hepatócitos, enterócitos, neurônios e células pancreáticas (LIEBER, 2004).
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Existe outro mecanismo da lesão hepática pelo consumo de etanol que está
relacionado à redução da expressão de citocinas antiinflamatórias (IL-4), associada ao
aumento das citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6 e TNF). Esse fato, leva ao desequilíbrio
da produção de citocinas, ocasionando um aumento na síntese de colágeno pelas células de Ito
com conseqüente fibrose hepática (MAZZA; PEREIRA; WAITTZBERG, 2006).
Uma ingestão moderada de 50g de etanol pode interferir no estado nutricional,
pois equivale a aproximadamente 16% das calorias diárias, ou 320 kcal advindas do álcool em
uma dieta de 2.000 kcal. Quando a ingestão de etanol supera os 30% do total de calorias,
ocorrerá comprometimento do estado nutricional, agravando-se as deficiências de
micronutrientes, como vitamina A, D, E, C, folato, piridoxina, cianocobalamina, tiamina,
ferro, zinco, magnésio e selênio. Como alguns dos fatores dietéticos deficientes são
lipotrópicos (metionina, folato, vitamina B12 e colina) essa é uma das razões da alta
prevalência de esteatose hepática nos alcoolista (LIEBER, 2003; MAIO; DICHI; BURINI,
2003).
Com uma ingestão contínua de bebidas alcoólicas (etanol) ocorre o estresse
oxidativo celular e a peroxidação dos lipídios das membranas dos eritrócitos e hepatócitos,
levando a um quadro de anemia e agravando a doença hepática, bem como promovendo o
bloqueio da transulfuração e a síntese da cisteína com redução dos níveis de glutationa, o que,
associado à deficiência de minerais como selênio (co-fator da glutationa peroxidade), zinco
(co-fator da superóxido-dismutase) e ferro (co-fator da catalasee), induz à significativa
redução das defesas antioxidantes intracelulares nos alcoolistas crônicos (MAIO; DICHI;
BURINI, 2003).
A depleção hepática de S-adenosilmetionina (SAMe) e fosfatidilcolina (PPC),
que ocorre em indivíduos alcoólicos, pode comprometer diversas funções celulares, como a
remoção de radicais livres das membranas, como consequência da redução dos níveis de
glutationa (LIEBER, 2004).
O SAME atua como agente antioxidante via síntese de glutationa e é um
aminoácido sintetizado pelo organismo que participa como doador de radicais metil nos
processos de detoxificação hepática e da biossíntese de metionina (RAMBALDI; GLUUD,
2006). O fosfolipídeo polinsaturado encontrado nas membranas plasmática denominado de
PPC ou lecitina, desempenha um papel fundamental no metabolismo dos lipídios e pode
promover proteção ao fígado contra os efeitos negativos do etanol (LIEBER, 1993).
As consequências apontadas para o desenvolvimento da EH pela ingestão de
bebidas alcoólicas resulta de vários fatores metabólicos com o desvio de substratos normais
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do catabolismo para a síntese de lipídeos em razão da geração do excesso de NADH + H
+
pelas duas principais enzimas do metabolismo do álcool (a álcool-desidrogenase e a
acetaldeido-desidrogenase); o aumento da mobilização da gordura periférica, a piora da
secreção de lipoproteinas, o aumento da captação de lípides circulantes; e principalmente,
por redução da oxidação de ácidos gordurosos (OLIVEIRA; MELLO; ALVES, 2009).
2.1.3 Quadro clínico, diagnóstico e exames complementares
O estudo diagnóstico da DHA deve considerar: anamnese, exame físico, exames
laboratoriais, métodos diagnósticos por imagem, dados morfológicos e avaliação das
respostas (clínicas e laboratoriais) após a abstenção alcoólica. Na ocasião da anamnese, o
dado mais importante, é procurar conhecer bem os hábitos etílicos, pois frequentemente os
indivíduos subestimam sua ingestão de bebidas alcoólicas, informando que bebem
“socialmente”. É importante também procurar saber se existe história familiar de alcoolismo,
uso de medicamentos que podem causar interação com o álcool, distúrbio de personalidade e
existência de doenças que poderiam ser causadas pelo efeito do álcool como a polineurite,
entre outros dados (SAITZ, 2005).
Pacientes com DHA podem ou não apresentar sintomas, sendo inespecíficos e
compreendem principalmente anorexia, náuseas, vômitos, emagrecimento e dores
abdominais, que podem ocorrer nas formas leves e intensas. Nas formas leves não existem
dados sugestivos de insuficiência hepatocelular ou de hipertensão portal, já nas intensas, que
apresentam encefalopatia hepática há alterações psíquicas (confusão, letargia, sonolência,
desorientação temporoespacial). A formulação da hipótese diagnóstica para a DHA se dá
através do consumo diário de álcool que deve ser no mínimo de 40g para a mulher e de 80g
para o homem, durante o período de pelo menos um ano. Aproximadamente 80% dos
pacientes apresentam hepatomegalia, principalmente os que continuam ingerindo bebidas
alcoólicas (MINCIS, 2002).
Usualmente a DHA, é dividida em três formas que podem sobrepor-se: esteatose,
hepatite alcoólica e cirrose. Outras lesões hepáticas associadas ao consumo excessivo de
álcool são descritas como fibrose perivenular, hepatite crônica ativa e hepatocarcinoma.
No exame físico, a hepatomegalia está presente bem como, icterícia (15%) e
sinais de desnutrição e carências de vitaminas. Nos exames laboratoriais, observa-se elevação
da gama-glutamil transferase (GGT), embora a mesma tenha elevada sensibilidade entre os
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marcadores do alcoolismo; podendo se elevar em muitas outras condições, hepatite C,
obesidade, drogas indutoras do sistema enzimático do citocromo P450, (anticonvulsivantes,
aminofilina, digitálicos), diabetes, pancreatites e insuficiências cardíacas, entre outras. Sendo
a abstinência alcoólica acompanhada de uma redução progressiva da gama-GT sérica, que se
normaliza ao fim de seis a oito semanas (MINCIS.M.; MINCIS.R., 2006; OLIVEIRA;
MELLO; ALVES, 2009).
A enzima que se eleva com frequência no alcoolismo é a aspartato
aminotransferase (AST), que costuma estar mais elevada do que a alanina aminotransferase
(ALT), sendo a relação AST/ALT maior do que dois altamente indicativa de DHA. O volume
corpuscular médio (VCM) encontra-se elevado em alcoolistas e hepatopatas sem anemia,
devido a hemólise, deficiência de folato e toxicidade direto do álcool sobre a medula, sendo
este normalizado após três a quatro meses de abstinência, voltando a se elevar se houver
recaída (MINCIS, M.; MINCIS. R., 2006; OLIVEIRA; MELLO; ALVES, 2009).
A esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), é caracterizada por esteatose macro ou
microvesicular, infiltrado inflamatório lobular misto a balonização hepatocelular em área de
veia centrolobular, podendo apresentar fibrose (LUDWIG; VIGGIANO; MCGILL,1980;
BRUN; BACON, 1999), sendo esses aspectos morfológicos indiferenciáveis na doença
hepática alcoólica em indivíduos cujo consumo de álcool é inferior a 20 e 40 g.
Segundo Maio, Dichi, Burini (2003), pacientes com ingestão excessiva (> 80 g de
etanol/dia), por longo período, estão mais susceptíveis aos mecanismos fisiopatológicos de
agressão hepatocelular, induzindo ao maior estresse oxidativo celular, peroxidação dos
lipídios das membranas e redução dos níveis de glutationa. O estresse oxidativo, associado à
deficiência de minerais, como o selênio, o zinco, e o ferro, promovem uma significativa
redução das defesas antioxidantes intracelular. Outro fato relevante é a presença da
endotoxina, como conseqüência do aumento da permeabilidade do intestino delgado, que está
associada à ingestão alcoólica, estas endotoxinas são capazes de desencadear eventos
inflamatórios no fígado, incluindo ativação de células de Kupffer, produção de citocinas e de
EROS (OLIVEIRA; MELO; ALVES, 2009)
Diante desses fatores, os pacientes podem evoluir com lesões necróticas focais
dos hepatócitos, inflamação, acúmulo de proteínas celulares, esteatose, fibrose e, como
conseqüência a cirrose, com maior risco de evolução para o carcinoma hepatocelular, que
geralmente ocorrem com o maior consumo de bebidas alcoólicas, bem como o tempo de
ingestão (LIEBER, 2004).
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2.1.4 Medidas Preventivas e tratamento
Evidências demonstram que a terapêutica da esteatose e a progressão do dano
hepatocelular se estabelecem através de medidas diversas, tais como: controle da ingestão de
bebidas alcoólicas, redução de peso, controle da ingestão de ácidos graxos de cadeia longa, ou
substituição parcial por ácidos graxos de cadeia média, bem como suplementação com novos
substratos nutricionais (LIEBER, 2004).
A administração de S-adenosilmetionina (SAMe), e possivelmente de
fosfatidilcolina, deve favorecer a restauração dos níveis glutationa reduzida (GSH) nas
células. O efeito positivo do uso de SAMe está relacionado com a síntese de GSH, que requer
serina e metionina, sendo a metionina inicialmente convertida em SAMe, que é
metabolicamente transformada em cisteína e, posteriormente, em GSH (LIEBER, 2003).
Em indivíduos que ingerem bebidas alcoólicas (etanol) excessivamente, ocorre
uma depleção de SAMe e redução de síntese endógena de metionina devido à metilação
deficiente da homocisteína, com conseqüente hiperomocisteinemia. É importante lembrar que,
esses indivíduos cursam frequentemente com deficiências de ácido fólico, B6 e B12,
vitaminas que atuam como co-fatores das reações do ciclo metabólico da metionina, sendo
mais susceptíveis à hiperomocisteinemia, sugerindo que o acúmulo de homocisteína está
envolvido na patogênese do dano hepacelular ocasionado pelo etanol (PUROHIT;
ABDELMAK; BARVE et al., 2007). Provavelmente, a suplementação com SAMe, deve
diminuir a DHA, através dos seguintes mecanismos: combate ao estresse oxidativo; redução
da inflamação por regular a síntese de citocinas pró-inlfamatórias e antiinflamatórias;
aumento da razão entre SAMe/homocisteína; inibição da apoptose de células hepáticas
normais (RAMBALDI, GLUUD, 2006).
Outras medidas preventivas sendo estudadas são a suplementação com a betaína
ou trimetilglicina, que é obtida metabolicamente de vários alimentos protéicos, sendo
encontrada amplamente em fontes alimentares como frutos do mar, principalmente
invertebrados marinhos, o gérmem ou farelo de trigo e o espinafre (CRAIG, 2004). Sendo que
a betaína é considerada um metabólito da colina e não um aminoácido, sintetizada no fígado a
partir da colina, na reação catalisada pela colina oxidase.
Atuando como doador de radical metil para a síntese hepática de metionina via
homocisteína, favorecendo a manutenção do adequado suprimento de metionina para a síntese
de SAMe e regulação da concentração de homocisteína.
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Estudo leva a crer que a betaína atua beneficamente no tratamento da DHA por
mecanismos que envolvem redução da concentração de S-adenosil-homocisteína (SAH),
aumento da concentração hepática de SAMe e aumento da relação SAMe/SAH, contribuindo
para a redução dos níveis de homocisteína (PUROHIT; ABDELMAK; BARVE et al., 2007).
No entanto, vale salientar que, a indicação clínica da suplementação terapêutica
com SAMe e betaína na DHA ainda requer trabalhos científicos com resultados mais
conclusivos a respeito da dosagem e segurança desses suplementos (PUROHIT;
ABDELMALK; BARVE et al., 2007).
Existe ainda o polienilfosfatidilcolina (PPC) que é um fosfolipídio polinsaturado
(fosfatidilcolina) extraído da soja com ação comprovadamente antioxidante, que foi utilizado
como suplemento dietético em trabalhos clínicos e experimentais, demonstrando uma
restauração nos fosfolipídios das membranas danificadas, reativando a enzima
fosfatidiletanolamina metiltransferase, necessária para a regeneração dos fosfolipídios. O seu
uso foi benéfico em pacientes com hepatite alcoólica, evitando a fibrose em indivíduos com
consumo excessivo de etanol e reduzindo as aminotransferases em pacientes com hepatite C
(LIEBER, 2004).
A principal medida terapêutica para a DHA é a abstenção de bebidas alcoólicas,
que deve ser preconizada em todos os casos, embora a abstinência etílica não impeça a
progressão para óbito em muitos pacientes com cirrose descompensada já instalada ou
hepatite alcoólica grave. Entretanto, a cessação do consumo de bebidas alcoólicas (etanol)
pode melhorar a função hepática, aumentando a sobrevida ((MINCIS.M.;MINCIS. R., 2006;
OLIVEIRA; MELLO; ALVES, 2009).
Mincis (2006) reforça que, dependendo da intensidade da esteatose, esta lesão
pode desaparecer após uma a seis semanas de abstenção alcoólica e dieta normal. A hepatite
alcoólica pode regredir e o fígado se apresentar histologicamente normal após período de
cessação de ingestão etílica, e o tratamento de suporte para as infecções, hemorragias
digestiva do trato gastrointestinal, ascite, encefalopatia hepática, síndrome hepatorenal e
desnutrição devem ser preconizados (OLIVEIRA; MELLO; ALVES, 2009).
O tratamento sintomático das náuseas, vômitos e dores abdominais, deve ser feito,
com as medicações, bem como com a correção dos distúrbios hidroeletrolíticos e metabólicos,
suprindo as deficiências protéico-calóricas e deficiências vitamínicas e de ácido fólico.
Administração endovenosa de aminoácidos, na dose diária de 80 g, associadamente com dieta
de 100 g de proteínas e 3.000 calorias ao dia, pode reduzir a hiperbilirrubinemia, elevar a
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concentração sérica de albumina e diminuir o índice de mortalidade em pacientes com
hepatite alcoólica (MINCIS.M; MINCIS.R., 2006).
2.2. Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA)
2.2.1. Definição, epidemiologia e fatores de risco
A DHGNA é uma condição clínico-patológica caracterizada por depósito de
lipídios no hepatócito do parênquima hepático, que ocorre em indivíduos que não tem
ingestão etílica significativa (SASS; CHANG; CHOPRA, 2005). O espectro da lesão hepática
varia de esteatose macrovesicular simples (acúmulo de gordura nos hepatócitos) para esteato-
hepatite/EHNA (esteatose associada à atividade necroinflamatória), fibrose avançada e cirrose
(CARVALHEIRA; SAAD, 2006).
O termo genérico DHGNA inclui desde a esteatose hepática benigna até a esteato-
hepatite não alcoólica, apresentando achados histopatológicos importantes, que incluem
esteato-necrose e corpúsculos de Mallory, e quando não tratada, progride para fibrose, cirrose
e insuficiência hepatocelular (SHERLOCK; DOOLEY, 2004; ADAMS; TALWALKAR,
2006).
De acordo com o Centro de Hepatologia Médica, Ciência e Ética – HEP CENTRO
- Brasil (2010), a DHGNA é o conjunto de doenças gordurosas do fígado não relacionadas ao
uso de álcool. A esteatose hepática, ou "fígado gorduroso", é o simples acúmulo de gorduras
nas células do fígado, enquanto que a esteato-hepatite é o acúmulo de gorduras com
inflamação do fígado. A esteato-hepatite não-alcoólica (EHNA), é uma DHGNA onde a
presença da esteatose está relacionada a uma inflamação no fígado (hepatite). Assim, a
esteatose hepática ("fígado gorduroso") e a EHNA são apresentações diferentes da DHGNA,
sendo que a primeira pode evoluir para a segunda. A cirrose de causa indefinida
(criptogênica) onde observa-se esteatose, mas não há sinais de EHNA ativa, também está
classificada como DHGNA.
A DHGNA é considerada uma epidemia nos Estados Unidos da América (EUA),
representando a forma mais comum de doença hepática (ZAFRANI, 2004), superando a
hepatite C (1,3 a 2%), doença hepática alcoólica (1%), hepatite B (0,3 a 0,4%) e doenças
metabólicas e auto-imunes do fígado (CLARK; BRANCATI; DIEHL, 2002).
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Atinge prevalência alarmante em países industrializados e com aumento
significativo em países em desenvolvimento. Variando de 10 a 40% nas populações da
Europa, Austrália, América do Norte, América do Sul e Japão, sendo a prevalência global
estimada em 20% (BROWNING; SZCZEPANIAK; DOBBINS, 2004; YU; KEEFE, 2003). Já
a prevalência da EHNA é estimada em torno de 1,2 a 4,8% na população geral (OLIVEIRA;
MELLO; ALVES, 2009).
A prevalência ao redor do mundo da DHGNA, parece sofrer influência tanto de
variações geográficas como do tipo de estudos realizados, considerando-se dados de
necrópsias, biópsias ou métodos de imagem (BEDOGNI et al., 2005).
Estima-se que entre 10% e 51% dos indivíduos com peso normal sejam portadores
de DHGNA, por esta razão tem sido considerada a doença de fígado mais frequente da
atualidade, ocorrendo em qualquer idade, incluindo crianças e adolescentes, sem predomínio
de sexo, estando relacionada a diversos fatores de riscos. (COTRIM; PEREIRA, 2004).
Os mais frequentes fatores de risco primários são: obesidade, diabetes mellitus tipo
2 e hiperlipidemia. Como estes fatores frequentemente se associam à síndrome metabólica
(hipertensão arterial, obesidade, hiperglicemia e dislipidemia – HDL colesterol baixo e
triglicerídeo alto) tem sido sugerido que a DHGNA (esteatose e/ou esteato-hepatite) seja
considerada como mais um dos componentes desta síndrome (NCEP, 2002; COTRIM et al.,
2005).
Entre os fatores de risco secundários estão: cirurgias abdominais como derivação
biliodigestivas, gastroplastia ou bypass jejuno-ileal, ressecção extensa do intestino delgado;
drogas e entre elas a amiodarona, nifedipina, tamoxifeno, cloroquina, corticosteróides e
estrógenos (FARREL; LIDDLE, 2002); exposição crônica a produtos químicos
(DAY&JAMES, 1998); lipodistrofia, doença de Wilson, abetalipoproteinemia, tirosinemia,
doença de Weber-Christian e doença celíaca; vírus C da hepatite (VHC).
No Brasil, embora não existam estudos populacionais relacionados à DHGNA,
um inquérito realizado pela Sociedade Brasileira de Hepatologia, em 2004 registrou 2.232
casos de DHGNA, 68% dos quais com EHNA, (COTRIM et al., 2004).
Essa prevalência alarmante é, provavelmente, resultado do aumento da
prevalência da obesidade, DM2 e SM na população.
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Estudo clínico-histológico realizado pela Sociedade Brasileira de Hepatologia
(SBH) mostrou que 41,3% dos casos de EHNA no Brasil estão associados à SM e cerca de
66% a hiperlipidemia. Dos pacientes com EHNA 44% eram obesos e igual percentual tinha
sobrepeso, 27% dos pacientes com EHNA tinham fibrose avançada ou cirrose a biópsia
hepática (COTRIM; PARISE; LEITE, 2008).
Vale ressaltar que a DHGNA está associada aos distúrbios metabólicos, entre estes
a obesidade central, desequilíbrio no metabolismo da insulina, dislipidemia, hipertensão e
hiperglicemia, bem como a síndrome metabólica, apresentando-se como fator de risco para o
desenvolvimento da EHNA (YUNIANINGTIAS; VOLKER, 2006) e sendo atualmente
considerada como a expressão hepática da SM, associada à ingestão excessiva de açúcar
simples e gordura saturada (CAVE et al., 2007; KANG HELLAN et al., 2006).
Está presente em 20 a 30% da população geral italiana (BEDOGNI et al., 2005),
estando diretamente correlacionada com a resistência insulínica (RI), obesidade e DM2
(ALBRIGHT et al., 2003), bem como está sendo apontada como um fator de risco para o
DM2 (SHIBATA et al., 2007), sendo assim, esses pacientes tem alta prevalência de doença
hepática, bem como pacientes com doença do fígado apresentam um alto risco para o diabetes
(TOLMAN et al., 2007).
Destaca-se ainda que a hiperinsulinemia associada a RI diminui a síntese da
apolipoproteina B-100, componente essencial das lipoproteínas do colesterol de muito baixa
densidade (VLDL-col) reduzindo desta forma o transporte de triglicerídeos para fora do
hepatócito (MEDINA et al., 2004). Quando a hiperinsulinemia torna-se crônica, há promoção
de lipogênese através da regulação de fatores transcriptores lipogênicos e podem ativar
citocinas fibróticas, como fatores de crescimento do tecido conectivo, resultando em
inflamação e fibrose hepática (TAMURA; SHIMOMURA, 2005). Consequentemente em
pacientes portadores de obesidade grave (quando o IMC > 40 Kg/m²), a prevalência de
DHGNA e EHNA, gira em torno de 95 e 100%, respectivamente (HAYNES;
LIANGPUNSAKUL; CHALASANI, 2004; GHOLAM; KOTLER; FLANCBAUM, 2002).
A obesidade crescente no mundo inteiro é fator independente para o aumento
significativo da prevalência das doenças crônicas como DM2, SM e EHNA. A DHGNA é um
indicador clinico da resistência a insulina, estando associado ao risco de HAS, doença arterial
coronária e DM2 (MINCIS, M.; MINCIS, R., 2006). Elevação da glicemia, colesterol e suas
frações e triglicérides ocorrem, frequentemente. Cerca de 21 a 81% dos pacientes apresentam
hipertrigliceridemia e mais 75% apresentam diabetes (FARRELL; HALL ; MCCULLOUG,
2005).
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Outros fatores de riscos nos países industrializados são a inatividade física e a
dieta rica em gorduras que estão contribuindo para o aumento da obesidade, inclusive a
obesidade central, resistência insulínica e síndrome metabólica (IBDAH et al., 2008). A
obesidade central, tem sido identificada como um importante fator de risco para DM2,
dislipidemia, hipertensão, doenças cardio e cerebrovasculares e, consequentemente, para
morte prematura, independentemente da massa corpórea total (LARSSON et al., 1984), e tem
sido considerada um preditor independente da esteatose e um fator de risco independente para
a elevação de ALT em portadores de DHGNA (RUHL; EVERHART, 2003).
Medidas de circunferência abdominal (CA) são utilizadas para definir e
diagnosticar a obesidade central, sendo esta relacionada com a gordura visceral, resistência
insulínica e aumento dos níveis de ácidos graxos livres (AGL) (MARCHESINI et al., 2003).
É frequente em pacientes com DHGNA, o que também se observa em indivíduos com
esteatose que são eutróficos segundo o IMC (KNOBLER et al.,1999; KIM et al., 2005).
Rocha, et al., (2005), em estudo do tipo série de casos, avaliando 81 pacientes com DHGNA,
demonstrou uma elevação da CA em 42% dos pacientes.
O índice de massa corpórea (IMC), é o indicador mais comumente utilizado,
tanto pela simplicidade como pela boa correlação entre a gordura corpórea e os riscos de
morbimortalidade. É obtido pela relação peso atual (kg)/estatura (m2), com critérios de
diagnósticos nutricional que variam de acordo com o grupo etário (WHO, 1997). A mais
importante limitação deste método é a incapacidade de distinguir entre o peso da musculatura
e da gordura corpórea. Sendo recomendável que o IMC seja interpretado em associação com
marcadores de composição corpórea e de distribuição da gordura corporal.
Além do IMC, a mensuração da CA é utilizada para avaliar a distribuição da
gordura corpórea e o risco nutricional, o que determina uma associação estatisticamente
significativa com a quantidade de gordura visceral, a qual é responsável pela resistência
insulínica e pelo quadro da SM (DAY; SAKSENA , 2002; CARVALHO; DUTRA;
ARAÚJO, 2009; SCHEEN; LUCYCKX, 2002). A explicação para a ligação entre a
obesidade central e a esteatose está na resistência insulínica e ação antilipolítica, sendo que
estes mecanismos ainda não estão bem claros, porém hormônios secretados pelo tecido
adiposo exercem papel importante na sensibilização insulínica (SCHREUDER; VERWER;
VAN NIEUWERK, 2008).
A adiponectina mostra uma relação positiva com a sensibilidade insulínica e
negativa com a gordura abdominal, favorecendo o uso da glicose e a oxidação dos ácidos
graxos pelo fígado, dessa forma os níveis séricos de adiponectina estão significativamente
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mais baixos em pacientes com esteatose e esteato hepatite quando comparados com os
controles pareados pelo IMC (HUI et al.,2004; ABIRU et al., 2006).
As citocinas inflamatórias fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e interleucinas 6
(IL-6), são secretadas pelo tecido adiposo e estão aumentadas na obesidade, diabetes e RI
(CARTER-KENT; ZEIN; FELDSTEIN, 2008). A produção de TNF-α está relacionada ao
aumento do estresse oxidativo e morte celular no fígado, potencializando o desenvolvimento
de fibrose e a progressão à EHNA (ZHAO; JIA; HAN, 2004).
A ligação entre as provas de função hepática anormais e hipertensão parece estar
associadada a SM. Ou seja, a pressão arterial é um componente da síndrome, bem como a
obesidade abdominal (central) que se constitui em um importante fator de risco para a EH
(BROOKES, COOPER, 2007). Desse modo, deve-se ressaltar que nos pacientes hipertensos,
é importante considerar o diagnóstico de EH e investigar as menores elevações das
transaminases séricas. Isto é especialmente importante para pacientes com risco de progressão
da EH, principalmente aqueles com obesidade central e diabetes (BROOKES; COOPER,
2007).
A SM é caracterizada segundo os critérios do NCEP (2002) pela presença de:
obesidade central (CA > 102 cm homens e > 88 cm mulheres); pressão arterial ≥ 130/85
mmHg ou tratada com drogas; triglicérides > 150 mg/dl ou uso de fibratos; HDL-colesterol <
40 mg/dl homens < 50 mg/dl para mulheres; glicemia de jejum ≥ 110 mg/dl, sendo
necessários três ou mais dos critérios para o diagnóstico da SM, e a presença de diabetes não
exclui o diagnóstico.
A DHGNA é considerada a manifestação hepática da SM pois inclui a obesidade
central, hipertensão, hipertrigliceridemia, baixos níveis de HDL-c e hiperglicemia
(PORTINCASA et al., 2005). Existe ainda, uma estreita relação entre obesidade, SM e o
desenvolvimento da DHGNA, pois muitos pacientes apresentam componentes múltiplos da
SM, apresentando-se mesmo em pacientes com ou sem sobrepeso ou obesidade (ZIVKOVIC;
GERMAN; SANYAL, 2007).
A dislipidemia é considerada um dos mais frequentes e importantes fatores de
risco para o desenvolvimento da DHGNA, existindo uma relação entre os níveis de
triglicérides, SM e a gravidade da doença hepática (COTRIM et al., 2005).
A DHGNA ocorre em todas as idades, sendo sua maior prevalência na quarta ou
quinta década de vida, sua distribuição apresenta-se igual entre os sexos, embora haja uma
tendência maior nas mulheres de desenvolver a doença avançada (FARREL; HALL;
MCCULLOUGH , 2005). Idade maior que 40 anos, grau de obesidade, presença de DM tipo
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2 e hiperlipidemia, especialmente a hipertrigliceridemia são considerados fatores
predisponentes para a progressão de EHNA (CHEN et al., 2006).
A mortalidade de pacientes com DHGNA é significativamente maior com o avanço da
idade na população, sendo a malignidade, doenças cardiovasculares e as complicações
relacionadas com o fígado às causas mais comuns de morte, ocorrendo apenas com a
progressão da doença para fibrose e cirrose (ÂNGULO, 2007).
2.2.2. Patogênese
A patogênese da DHGNA é multifatorial, apresentando diversas condições ou
fatores relacionados à predisposição para o seu desenvolvimento. Entre estes, destacam-se
obesidade, síndrome metabólica, dietas hipercalóricas, sedentarismo, presença de mutações e
polimorfismo nos genes relacionados à resistência insulínica, hipertensão arterial e
anormalidades no metabolismo lipídico (OLIVEIRA; MELLO; ALVES, 2009).
A teoria até hoje aceita foi proposta por Day e James em (1998) e se refere à teoria
dos dois hits ou duas causas. Essa teoria aponta a resistência insulínica como condição inicial
(first hit) para o acúmulo de ácidos graxos no hepatócito (esteatose) e o estresse oxidativo
como segundo estímulo (second hit) para o desenvolvimento da inflamação e fibrose (esteato-
hepatite) (MINCIS, M.; MINCIS, R., 2006; OLIVEIRA; MELLO; ALVES, 2009).
A hiperinsulinemia (first hit) favorece a lipogênese hepática e a lipólise periférica
o que leva a um aumento excessivo do aporte de ácidos graxos ao fígado, com isso há um
prejuízo na exportação de triglicérides pelo hepatócito. A esteatose hepática, pode ser
resultante de uma combinação de fatores como: aberrações na lipólise pós-prandial
relacionada à insulina com aumento de ácidos graxos livres, excesso de carboidratos na dieta,
resultando em nova síntese hepática de ácidos graxos, falha na beta-oxidação mitocondrial e
depleção de adenosina trifosfato, além de um mecanismo deficiente de transporte de
triglicérides (DAY; JAMES, 1998; DAY,2006).
O aumento da geração de espécimes reativas de oxigênio (EROS) (second hit),
como consequência do excesso de ácidos graxos no hepatócito direcionado para a mitocôndria
para ser oxidado, explica a evolução da esteatose para a esteato-hepatite e fibrose (DAY;
SAKSENA, 2005; OLIVEIRA, 2002). O estresse oxidativo se estabelece quando as defesas
intracelulares antioxidantes são insuficientes para detoxificar os EROS, ou quando esses se
produziram excessivamente. Nesse estágio, o excessivo aporte de ácidos graxos ao fígado
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pode proporcionar o esgotamento da oxidação mitocondrial e consequentemente o aumento na
produção de EROS, bem como a ativação de outras vias de oxidação lipídica (via
peroxissomal e microssomal), que geram mais EROS, aumentando o estresse oxidativo
hepático. Esse aumento leva a peroxidação lipídica cujos produtos intermediários são
importantes agentes pró-inflamatórios e parecem ativar fibroblastos, favorecendo a
fibrogênese (PESSAYRE et al., 2007; MCCULLOUGH, 2006).
Além da teoria proposta por Day e James em (1998), existe o reconhecimento
crescente do papel que os ácidos graxos livres (AGL) desempenham na promoção direta da
lesão hepática, o que levou a proposta de outra teoria. A obesidade e a resistência insulínica
provocariam um maior influxo de AGL para o fígado. Estes AGL podem ser beta-oxidados ou
esterificados com glicerol e formar triglicerídeos, levando ao acúmulo de gordura hepática.
Atualmente, há evidencias substanciais de que AGL podem causar diretamente toxicidade
pelo aumento do estresse oxidativo e ativação de vias inflamatórias (FELDSTEIN et al.,
2004).
Portanto a acumulação de triglicerídeos hepáticos, pode ser um mecanismo
protetor, evitando os efeitos tóxicos de AGL não estereficados (YAMGUCHI et al., 2007).
Assim sendo, um componente adicional, ou ¨terceiro hit¨ seria acrescentado para refletir a
inadequada proliferação de hepatócitos (JOU; CHOI; DIEHL,2008).
No fígado saudável, a morte celular estimula a replicação dos hepatócitos maduros
a substituírem as células mortas e a reconstituirem a função do tecido normal (JOU; CHOI;
DIEHL, 2008). Porém, o estresse oxidativo, uma característica central da patogênese da
DHGNA, inibe essa reconstituição hepática (ROSKAMS et al., 2003).
É importante lembrar que a DHGNA é caracterizada pelo acúmulo de triglicerídeos, que são
formados a partir da esterificação de AGL e glicerol dentro do hepatócito. No fígado os AGLs
surgem a partir de três distintas fontes: a lipólise (hidrólise de AGL e glicerol a partir de
triglicérides) no tecido adiposo, fontes alimentares, e de lipogênese de novo (DNL) (POSTIC;
GIRARD, 2008).
Em compensação, os AGLs podem ser utilizados tanto através da ß-oxidação, re-esterificação
de triglicerídeos armazenados e gotículas lipídicas, ou exportados como lipoproteínas de
muito baixa densidade (VLDL). Diante disso, o acúmulo de gordura hepática pode ocorrer
como resultado da síntese de gordura, diminuição da exportação de matéria gorda e/ou
diminuição da oxidação de gordura.
Para se estabelecer a contribuição relativa de acumulação de lipídeos em pacientes
com EH, Donnelly et al., (2008), utilizou um método de isótopo estável, demonstrando que
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aproximadamente 60% de triglicerídeos do fígado derivado de AGL eram do afluxo de tecido
adiposo, 26% de estímulo da lipogênese de novo (DNL) e 15% da dieta. Esta situação
contrasta com indivíduos sadios onde o estímulo da DNL, contribui com menos de 5% da
formação de triglicerídeos hepáticos (HUDGINS et al., 2000; PARKS, 2002).
Os triglicérideos também podem ser exportados do fígado através das VLDL, que
são formadas pela incorporação de triglicerídeos em apolipoproteína B (apoB) e por proteína
de transferência microsssomal (MTP) (ADAMS; ÂNGULO; 2005), sendo que alterações
aberrantes na síntese da apoB e MTP tem sido propostas como potenciais mecanismos
subjacentes à patogênese da DHGNA, levando a uma capacidade reduzida para exportar
lipídeos. (CHARLTON et al., 2002; NAMIKAMA et al., 2004).
Em uma revisão, sobre as causas e conseqüências metabólicas do fígado
gorduroso, Stefan, Kantartzis, Haring, (2008), relataram a importância da composição
corporal de gordura como fonte de lipídio hepático e adipocinas.
Sendo amplamente aceito que os fatores comportamentais estão envolvidos na fisiopatologia
da esteatose hepática. Neste aspecto, um aumento no consumo de energia é considerado fator
predisponente, além disso, a composição da dieta foi considerada relevante.
O excesso de peso ou a dieta inapropriada acarretam uma elevação crônica da
glicemia, insulinemia e dos níveis séricos de AGLs. A ingestão demasiada de carboidratos e
lipídeos, leva ao aumento da glicose, dos AGLs e da insulina circulante, independentemente
ou em associação, estes fatores, contribuem para a resistência à glicose insulino-mediada em
nível de tecido adiposo e músculo esquelético, bem como, para a resistência à hidrólise do
triglicerídeo insulino-mediada no tecido adiposo (SALMENNIEMI et al., 2004). Como o
influxo de glicose no fígado não é dependente de insulina, a glicemia elevada favorece a
captação de glicose pelo fígado (ZIVKOVIC; GERMAN; SANYAL 2007).
Nos indivíduos saudáveis, as elevadas concentrações de lipídios no fígado levam
ao aumento da produção e secreção de VLDL (lipopropteína de densidade muito baixa),
entretando nos pacientes com DHGNA e EHNA, este aumento na exportação de gordura via
VLDL pode está prejudicado ou ser insuficiente para prevenir o acúmulo de gordura hepática
(CHARLTON et al., 2002).
A obesidade, per se, já é considerada um estado de estresse oxidativo, devido ao
tecido adiposo ser considerado um órgão metabolicamente ativo que libera espécies reativas
de oxigênio, tais como peróxido de hidrogênio, sendo muito susceptível à peroxidação
lipídica. A liberação excessiva de radicais livres pelo tecido adiposo está associada à
fisiopatologia da DHGNA, pela ação excessiva do citocromo P4502E1, alterações nas
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mitocôndrias e à sobrecarga de ferro nas células hepáticas, nestas condições (CAVE et al.,
2007).
As adipocitocinas secretadas pelas células do tecido adiposo, incluindo a leptina e
angiotensinogênio II, participam diretamente na regulação do metabolismo dos adipócitos e
vários processos mediados pela insulina, sendo a adiponectina, uma proteína expressa
exclusivamente nos adipócitos diferenciados, atuando como fator protetor para doenças cardio
vasculares e aumentando a sensibilidade à insulina (MCAVOY; FERGUSON; CAMPBELL
2006). Acredita-se que níveis baixos de adiponectina estão correlacionados com a EH, bem
como sua deficiência participa do mecanismo que condiciona a resistência à insulina (RI), à
EH (ZEKRY; MCHUTCHISON; DIEHL, 2005) e à obesidade (HERMSDORFF;
MONTEIRO, 2004).
As proteínas pró-inflamatórias como TNF-alfa tem sido relacionadas com a
inibição da ação da insulina causando redução na captação da glicose pelas células (LECUBE;
HERNANDEZ ; GENESCA, 2006 ). No entanto, níveis aumentados de leptina condicionam a
resistência à insulina e estimulam a lipólise para produzir energia. Vale salientar que os ácidos
graxos livres derivados do tecido adiposo, induzem a resistência à insulina por inibição do
transportador de glicose (Glut4), reduzindo a secreção de insulina pelas células beta (LEE;
HIROSE; OHNEDA, 1994).
A ativação prolongada do receptor de insulina pelos ácidos graxos livres e pelo
estresse celular pode causar a fosforilação da serina e redução da fosforilação da tirosina do
receptor de insulina substrato 1 (IRS1), atenuando a sinalização da insulina. Este mecanismo
explica a resistência insulínica, para o desenvolvimento do diabetes tipo 2 e da esteatose
hepática não-alcoólica (LI et al., 2004).
Podemos considerar que a fisiopatologia da DHGNA está relacionada com a
obesidade e as alterações metabólicas e hormonais decorrentes do acúmulo de tecido adiposo,
tais como estresse oxidativo, disfunção mitocondrial, metabolismo anormal das citocinas,
resistência insulínica, desequilíbrio na produção de adiponectina e leptina, bem como dos
fatores genéticos e ambientais (MISHRA; YOUNOSSI, 2007).
A história natural da DHGNA ainda não é bem conhecida, podendo ser
determinada pela gravidade da lesão histopatológica. Na maioria das vezes os indivíduos
apresentam somente esteatose e a progressão para esteato-hepatite ou fibrose hepática
depende de fatores relacionados ao indivíduo e ao ambiente, tais como: idade maior que 45
anos, o índice AST/ALT >1, e a presença de obesidade e/ou diabetes (ÂNGULO et al., 1999;
CARVALHEIRA; SAAD, 2006).
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As lesões das células hepáticas são indistinguíveis tanto na DHA, como na
DHGNA, pois ambas apresentam esteatose e inflamação lobular, degeneração em balão e
presença de fibrose. Como conseqüência de acúmulo de lipídios, os hepatócitos apresentam-se
aumentados, formando vesículas de gordura macro ou microvesicular no parênquima hepático
(REID; ANDREA, 2001).
Os métodos diagnósticos não invasivos, como USG, tomografia computadorizada
(TC) e ressonância nuclear magnética (RNM) de abdome podem ser utilizados para o
diagnóstico, sendo a USG a mais utilizada por ser a mais disponível e apresentar baixo custo
(89% sensibilidade e especificidade de 93%) e permite avaliação semi quantitativa da
intensidade da doença (SAADDEH et al., 2002; MINCIS, M.; MINCIS, R., 2006).
No entanto nenhum método de imagem é capaz de diferenciar esteatose de esteato
hepatite (HAMER; AGUIRRE; CASOLA, 2006). Atualmente a biópsia do fígado,
considerada como padrão ouro, é o único meio para a confirmação diagnóstica da DHGNA e
sua diferenciação entre esteatose e esteatohepatite, permitindo determinar a gravidade da
doença e a possibilidade de firmar o prognóstico (KLEINER, 2005). Vale salientar que vários
fatores de risco para a progressão da doença estão sendo identificados, facilitando a seleção
dos pacientes para a biópsia, referido em alguns estudos como: idade acima de 45 anos,
diabetes mellitus, obesidade e razão AST/ALT acima de 1 como indicativos de fibrose
hepática (ÂNGULO, 2007; TARANTINO, 2007).
2.2.3 Medidas preventivas e Tratamento
O tratamento clínico, baseia-se na sua patogenia, dentre as propostas de tratamento
estão as medidas nutricionais visando à redução de peso, o estímulo à detoxicação hepática, o
controle da resistência insulínica, à melhora do perfil lipídico plasmático, à mobilização de
lipídios hepáticos e o incentivo à introdução de alimentação saudável (MAZZA; SANTANA;
OLIVEIRA,2009). Bem como, a terapêutica dos componentes da SM: incentivo à atividade
física, drogas para reduzir a resistência insulínica, drogas anti-hipertensivas e drogas
hipolipemiantes. Potenciais terapias incluindo antioxidantes, antiinflamatórios, inibidores de
apoptose, pró e prebióticos e agonistas dos proliferadores de peroxissomos (PPAR), merecem
ainda comprovação científica (OLIVEIRA; MELLO; ALVES, 2009).
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Alimentação inadequada, com elevada concentração de gordura saturada,
carboidratos simples e xenobióticos, ou contaminantes externos, pode contribuir para o início
ou agravamento das doenças hepáticas, devido ao potencial efeito hepatóxico. (MAZZA;
SANTANA; OLIVEIRA, 2009). No entanto, a composição ideal da dieta para pacientes com
DHGNA ainda não está bem estabelecida, podendo ser utilizada as recomendações para SM,
tais como: calorias totais para reduzir o peso em 5% a 10%, prevenindo a recuparação,
carboidratos de 50%-60% das calorias totais, fibras de 20 g - 30 g/dia, gordura total 25% -
35% das calorias totais, ácidos graxos saturados (AGS) < 10% das calorias totais, incluindo o
AGS trans < 7% se LDLc > 100mg/dL, ácidos graxos poliinsaturados(AGPI), até 10% das
calorias totais, incluindo os ômega-3, ácidos graxos monoinsaturados(AGMI), até 20% das
calorias totais, incluindo o azeite de oliva com 77% de AGMI, colesterol < 300 mg/dia,
proteína de 0,8 g a 1,0 g/Kg peso atual/dia ou 15% das calorias totais (SOCIEDADE
BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA - I DIRETRIZ DE DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
DA SÍNDROME METABÓLICA, 2005).
Justificando essa conduta, temos que dietas com restrição moderada de
carboidratos promovem mobilização de lipídios hepáticos (YANCY; JR; OSLEN; GUYTON,
2004), e dietas com restrição de lipídeos e de carboidratos induzem perda de peso e melhora
do perfil lipídico. Além disso, a recomendação lipídica inclui aproximadamente 6% de
ômega-6 e 1% de ômega-3 do percentual total de energia da dieta, com proporção de 6:1
(ZIVKOVIC; GERMAN; SANYAL 2007).
Zivkovic, German, Sanya (2007), enfatizam que a suplementação oral com 1g de
óleo de peixe, diariamente, nos pacientes com DHGNA por um ano, reduziu
significativamente a concentração plasmática de triglicérides, enzimas hepáticas, glicemia de
jejum e o grau de EH. Neste mesmo estudo, o aumento da dose para 2g ao dia, revelou
redução dos níveis de TNF-alfa e regressão da EH avaliada pela USG, seis meses após a
suplementação. Estes resultados possibilitaram uma indicação de alimentos ricos em ácidos
graxos ômega-3, como peixes e nozes, melhorando o perfil lipídico, reduzindo a inflamação, a
esteatose e o dano hepatocelular.
Em relação às fibras alimentares, refeições contendo alto teor de fibras
parcialmente fermentáveis e amido resistente, fermentável, reduzem a concentração
plasmática de ácidos graxos livres após a refeição. No que se refere ao metabolismo
glicêmico, observou-se redução na concentração plasmática de glicose. Considerando esses
achados, sugere-se que a inclusão desses alimentos na dieta possam ser favoráveis para a
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manutenção dos níveis adequados de glicose e ácidos graxos plasmáticos nos indivíduos com
resistência à insulina e DHGNA (ZIVKOVIC; GERMAN; SANYAL, 2007).
Em pacientes com DHGNA que apresentam sobrepeso, resistência aumentada à
insulina, e alta ingestão calórica. A perda de peso moderada, (6% do peso corporal), melhorou
a resistência periférica à insulina e diminui o conteúdo intra-hepático de lipídeos, levando à
redução das aminotransferases e a melhora da histopatologia hepática (TORRES;
HARRISON, 2008). Sendo que a redução de peso recomendável não deve ser maior do que
230g/dia (1,6kg/semana), pois quando rápida, pode piorar a histologia hepática (OLIVEIRA;
MELLO; ALVES, 2009).
Huang, Greenson e Chao (2005), seguiram 15 pacientes portadores de EHNA,
com dieta de 1400 kcal por 12 meses. Observaram perda de 7% de peso corporal. Esses
pacientes foram submetidos à nova biópsia, evidenciando melhora de histologia hepática.
Porém, não ocorreram alterações significativas em relação à fibrose hepática já instalada.
Pode-se enfatizar que dietas com restrição moderada de carboidratos promovem
mobilização de lipídios hepáticos (YANCY; JR; OSLEN; GUYTON, 2004). Dietas com
restrição de lipídeos e de carboidratos induzem perda de peso e melhora do perfil lipídico, e
excesso de ácidos graxos saturados na dieta podem agravar o grau de inflamação hepática
(MUSSO; GAMBINO; DE MICHIELI, 2003; EL-BADRY; MOTITZ; CONTALTO, 2007).
Outra recomendação importante a ser adotada é evitar a ingestão de frutose de
adição e sacarose, pois induzem a lipogênese, hipertrigliceridemia e o aumento da resistência
periférica à insulina (ZELBER-SAGI; NITZAN-KALUSK; GOLDSMITH, 2007).
Sugere-se a inclusão de alimentos ricos em nutrientes antioxidantes na dieta
habitual dos indivíduos com DHGNA, com a finalidade de reduzir o estresse oxidativo e
evitar a rápida progressão da doença, incluindo vitaminas C, E e carotenóides, ubiquinonas
(coenzima Q) e bioflavonóides, que são nutrientes com importante função antioxidante
(MCAVOY; FERGUSON; CAMPBELL, 2006). A vitamina E mostrou ser um potente
inibidor da peroxidação dos lipídeos e da supressão das citocinas inflamatórias e do fator de
necrose tumoral (GREENFIELD; CHEUNG; SANYAL, 2008), porém no tratamento da
DHGNA seu uso tem sido estudado e ainda não existem estudos com avaliação
histopatológica comprovando sua eficácia (TORRES; HARRISON, 2008; SCHREUDER;
VERWER; VAN NIEUWKERK, 2008). Atua sinergicamente com o selênio na proteção de
biomembranas contra o ataque oxidativo, além de modular a atividade de enzimas e controlar
a expressão de genes (BIANCHINE-PONTUSCHKA; PENTEADO, 2003).
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Cave et al., em 2007, observou em estudo clínico realizado com 16 indivíduos
adultos com DHGNA, que aqueles tratados apenas com aconselhamento nutricional ou com
associação de suplementação diária de 800 UI de vitamina E, durante 12 semanas, obteve
redução do IMC e significativa melhora dos níveis plasmáticos de ALT e AST. Porém, em
análises entre os subgrupos não demonstraram nenhum efeito benéfico de suplementação com
vitamina E sobre o aconselhamento dietético isolado. Este estudo nos leva a crer que a
redução de peso, com consequente redução do estresse oxidativo, foi mais importante que a
suplementação com vitamina E, nestes indivíduos.
No que se refere ao zinco, sua deficiência é comum nas hepatopatias e pode
complicar a doença, podendo ser observado alterações no metabolismo desse mineral devido
ao estresse oxidativo e à inflamação, em casos graves, podem ocorrer lesões de pele, perda do
paladar e disfunção cognitiva (CAVE et al., 2007).
Em modelos experimentais de esteatose e esteato-hepatite induzidas pelo etanol,
verificou-se que a suplementação com zinco protegeu contra o dano hepático, uma das
explicações, seria que, o zinco estimula vias múltiplas de proteção contra a toxicidade do
etanol, levando a preservação da integridade intestinal, bloqueando a endotoxemia e inibindo
a produção de TNF via endotoxina. A suplementação de zinco, visa também, suprimir a
elevação da atividade do citocromo P450 2E1 mediada pelo etanol, inibindo a apoptose dos
hepatócitos. Esse efeito protetor poderá ser utilizado na terapêutica da esteatose ou esteato-
hepatite alcoólica e não alcoólica (CAVE et al., 2007).
Segundo Gadelha, (2010), em seu estudo do tipo série de casos, com 83 pacientes,
sendo 41 com DHGNA e 44 sem a patologia, identificou que a obesidade foi um achado
clínico frequente no exame físico desses pacientes, bem como: elevação da CA, e os níveis
séricos de glicemia, lipídeos e enzimas hepáticas, demonstrando um maior risco
cardiometabólico.Verificou ainda uma ingestão alimentar aumentada de calorias, carboidratos
e proteínas, ratificando a relevância do consumo alimentar excessivo, e do ganho de peso,
contribuindo para o acúmulo de gordura corporal, especialmente na região abdominal.
Vale ressaltar que os alimentos funcionais são indicados como forma terapêutica
na DHGNA, dentre eles, a soja, se destaca como alimento de grande valor nutricional, pois
contêm alto teor protéico, de carboidratos, fibras, minerais como cálcio e zinco e vitaminas do
complexo B, além de seus compostos fitoquímicos bioativos como isoflavonóides totais,
genisteína, daidzeina, gliciteína e saponina, que possuem propriedades quimioprotetoras
confimadas clinicamente (TANDON, 2003).
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Deve-se dar importância a proteína de soja, que administrada na dieta de pacientes
com DHGNA pode melhorar os níveis plasmáticos de lipídios, reduzir a glicemia de jejum e
aumentar a tolerância a glicose. Os constituintes da soja atuam como agentes protetores da
dislipidemia, proporcionando a redução de peso e o controle glicêmico; a proteína da soja
pode alterar o padrão de expressão de genes relacionados ao metabolismo de lipídeos tanto no
fígado como no tecido adiposo, favorecendo a manutenção da homeostase orgânica
(TANDON, 2003).
A aveia, é outro alimento que deve ser incluído na dieta de pacientes com alteração
no metabolismo lipídico, pois possui elevadas concentrações de vitaminas do complexo B,
vitamina E, carboidratos, proteínas e cálcio. As fibras solúveis da aveia retardam a absorção
de glicose, reduzindo a resposta glicêmica e insulinêmica. Esses efeitos podem ser benéficos
para os indivíduos que apresentam resistência insulínica ou diabetes, condições associadas à
DHGNA (SÁ, FRANCISCO; OGLIARI, 2000),
Fato relevante foi discutido por Zivkovic; German e Sanya em (2007),
enfatizando que o plano nutricional para pacientes com DHGNA e DHA deve ser
individualizado, com realização da avaliação metabólica, fisiológica e nutricional,
considerando as preferências e metas pessoais, visando à redução de peso, controle da
resistência insulínica, normalização do perfil lipídico e com isto à redução da EH.
Com relação à atividade física e a terapia nutricional, é consenso na literatura que
estudos randomizados bem controlados devem ser realizados para definir o tipo de exercício,
a frequência e a intensidade dos mesmos e qual a composição ideal da dieta e o total de
calorias que devem ser ingeridas (ALMEIDA; SANCHES, 2009).
2.3 Considerações finais entre a DHA e DHGNA
Nos útimos 20 anos, houve um melhor conhecimento da DHGNA cuja exata
patogênese ainda é objeto de discussão. Tem grande importância médica por ocorrer em até
23% da população adulta, evoluir para cirrose hepática em até 20% a 30% dos casos e ser
possível causa de carcinoma hepatocelular (FILHO; GALIZZI, 2009).
Tem íntimo relacionamento patogenético com a DHA, embora existam diferenças
entre seus mecanismos etiopatogênicos, sendo que o diagnóstico diferencial depende de
cuidadosa anamnese, com informações precisas fornecidas pelo paciente. A DHGNA clássica
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está associada a componentes da SM, como resistência à insulina, obesidade central,
dislipidemia e hipertensão arterial (FILHO; GALIZZI, 2009).
Semelhanças entre DHA e DHGNA são enfatizadas por alguns autores que
observam a relação que a DHA tem com a SM. Sabe-se que o etanol pode causar
hipertrigliceridemia, hiperuricemia e hipertensão arterial, bem como várias doenças
degenerativas, tais como o câncer, visto que adenocarcinomas do pâncreas, do cólon e do
fígado, estão relacionados tanto com a síndrome metabólica quanto ao etilismo crônico
(FILHO; GALIZZI, 2009).
As evidências sugerem que DHA e a DHGNA possam ser, em grande parte, as
consequências hepáticas da SM (DE ALWIS; DAY, 2007; DIEHL, 2004), e que a SM reflete
um estado inflamatório crônico em indivíduos geneticamente predispostos.
Outros fatores como idade e componentes inflamatórios associados à gordura,
podem também participar dos mecanismos patogênicos das duas entidades patológicas
descritas. (DIEHL, 2004; EDIMILSON; MCCULLOUGH, 2007).
Da mesma forma, há várias evidencias epidemiológicas para pessoas obesas, com
maior risco de SM, de desenvolver tanto a DHA quanto cirrose alcoólica. Estudos
experimentais indicam a existência de fatores de susceptibilidade genética comuns a DHA e a
DHGNA (DIEHL; 2004; EDMILSON; MCCULLOUGH, 2007; REUBEN, 2008). Tanto na
DHA como na DHGNA ocorrem semelhanças nos mecanismos moleculares, revelando
elevação dos níveis séricos e hepáticos das citocinas pró-inflamatórias TNF-alfa e IL-6,
proteína C reativa e ferritina, que são marcadores de inflamação crônica induzida por
citocinas (DE ALWIS; DAY, 2007; DIEHL, 2004), bem como lesão mitocondrial de grande
importância, estresse oxidativo, apoptose e necrose hepatocelular.
Em ambas as condições, ocorrem resistência insulínica por inibição dos receptores
de insulina, e da mesma forma, as duas entidades requerem, em sua produção, a inibição de
proliferadores de perossomos (PPAR-alfa) e a ativação de mediadores moleculares Steroid
Regulator Element Binding (SREBP-1), que são fatores de transcrição favorecedores da
síntese hepática de ácidos graxos (DE ALWIS, 2004; DIEHL, 2004; EDIMILSON;
MCCULLOUGH, 2007).
Todavia, quando se compara os quadros histológicos, apesar das grandes
semelhanças, a DHA apresenta corpúsculos de Mallory mais numerosos e bem constituídos,
além da necrose hialina esclerosante e lesão da veia central, já na DHGNA os corpúsculos de
Mallory são bem menos frequentes, os núcleos celulares são glicogenados e a esteatose
costuma ser mais intensa (NEUSCHWANDER-TETRI, 2004).
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Os níveis de aminotransferases séricas são geralmente superiores a 10 vezes o
limite do normal. Na DHGNA, os níveis de alanina aminotransferase (ALT) podem ser até 2 a
3 vezes maiores que os aspartato aninotransferase (AST), ao contrário do que ocorre na DHA,
quando AST pode ser até 2 a 3 vezes superior a ALT (NEUSCHWANDER-TETRI, 2004).
O tratamento de pacientes com DHGNA é baseado no controle dos fatores de risco
primários e secundários (ÂNGULO, 2002). Modificação no estilo de vida, com adoção de
dietas equilibradas e prática de atividade física, para promover o controle ponderal têm sido
estrategicamente sugeridos (SANTOS; COTRIM, 2006).
Entretanto, são necessários estudos randomizados bem controlados para se definir
o tipo de atividade física, a freqüência e a intensidade dos mesmos, bem como a composição
ideal da dieta e o total de calorias que devem ser ingeridas (ALMEIDA; SANCHES, 2009).
A cirurgia bariátrica se mostra efetiva no tratamento da DHGNA, promovendo
grande redução de peso, diminuindo as comorbidades associadas, bem como o tratamento da
SM. Medicamentos como metformina, ácido ursodesoxicólico e drogas antioxidantes poderão
no futuro, fazer parte de uma terapêutica mais eficaz (ALMEIDA; SANCHES, 2009).
No que se refere à DHA, a principal medida terapêutica é a abstenção alcoólica,
que deve ser recomendada em todos os casos e o aporte nutricional adequado, visto que a
grande maioria dos pacientes apresentam desnutrição e deficiências vitamínicas (OLIVEIRA;
MELLO; ALVES, 2009).
Pode-se observar, que tanto a DHA como a DHGNA mostram-se associadas a SM
e que apresentam enormes semelhanças tanto clínica, como laboratoriais, histológicas e
patogenéticas, que dependendo da análise, podem ser consideradas como a mesma entidade
com fatores desencadeantes diferentes, ainda sendo consideradas doenças distintas com
inúmeras semelhanças e que podem coexistir em um mesmo indivíduo (FILHO; GALIZZI,
2009).
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3. METODOLOGIA
3.1. Desenho e população do estudo
Foi realizado um estudo do tipo série de casos, incluindo um grupo controle, realizado
no ambulatório de gastroenterologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de
Pernambuco (HC-UFPE), no período de novembro de 2009 a abril de 2010. Este ambulatório
oferece atendimento especializado ao paciente com esteatose hepática (EH) com a
participação de uma equipe multidisciplinar. A amostra foi composta por 301 indivíduos de
ambos os sexos dos quais 219 com diagnóstico positivo de EH (grupo caso) e 82 pacientes
/voluntários sem EH (grupo controle). O diagnóstico inicial foi estabelecido através da ultra-
sonografia (USG) de abdome total para ambos os grupos.
Os indivíduos foram selecionados de acordo com os seguintes critérios de
elegibilidade:
3.2. Critérios de elegibilidade
3.2.1 Critérios de inclusão
Pacientes de ambos os sexos na faixa etária superior a 20 anos, atendidos no
ambulatório de gastroenterologia do HC/UFPE;
Diagnóstico de esteatose hepática por USG de abdome total positivo para o grupo
com esteatose e negativo ou normal para o grupo sem esteatose;
3.2.2 Critérios de exclusão
Pacientes portadores de hepatites crônicas virais e não virais
Exposição a substâncias tóxicas, hemocromatose ou outras doenças que alterem a
histologia hepática.
Patologias crônicas e consumptivas.
Toxicodependência (drogas ilícitas, dependência química)
Utilização de medicações reconhecidamente causadoras de esteato-hepatite como:
corticóides diltiazem, nifedipina, amiodarona (FARREL; LIDDLE, 2002).
Perda de peso grave.
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3.3 Operacionalização do Estudo
3.3.1 Coleta de dados
A coleta dos dados foi realizada através da aplicação de um questionário
estruturado baseado no que já é usado neste ambulatório e adaptado para o estudo (Apêndice
B), que constava de informações sóciodemográficas, clínicas, bioquímicas, antropométricas e
do estilo de vida. Foi preenchido com a transcrição das informações da primeira consulta dos
pacientes contidas nos prontuários (dados secundários) para o grupo caso.
A obtenção dos dados para o grupo controle (sem EH), foram obtidas de
entrevistas com voluntários recrutados dentro do próprio hospital, com características que
preencheram os mesmos critérios de elegibilidade do grupo caso, sendo utilizados os mesmos
questionários os quais foram preenchidos pela pesquisadora e uma equipe composta por duas
alunas do curso de graduação em nutrição da UFPE e duas alunas da pós-graduação em
nutrição da mesma Universidade. Por se tratar de dados primários, todos os voluntários
assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (Apêndice A). Inicialmente, esses
indivíduos realizaram a ultra-sonografia abdominal para confirmação do diagnóstico negativo
(sem esteatose), após esta fase, foram solicitados os exames bioquímicos e enzimas hepáticas
igualmente aos solicitados ao grupo caso, e que foram realizados no laboratório de análises
clínicas do próprio hospital. Ao retornarem com os resultados, foram feitas as aferições
antropométricas (peso, altura e CA).
Neste grupo foram encontradas algumas limitações, tais como: 06 (7,3%) dos
controles não retornaram para realizar e/ou apresentar os resultado dos exames laboratoriais,
faltaram reagentes para a realização de algumas dosagens bioquímicas, durante o período do
estudo, o que gerou dados incompletos e 14 (17%) apresentaram EH no exame de USG,
sendo excluídos do estudo.
Todos os exames de USG foram realizados no HC-UFPE, por um médico
gastroenterologista-hepatologista com experiência neste diagnóstico (único observador)
envolvido na pesquisa, evitando-se dessa forma várias interpretações, o qual também solicitou
os exames laboratoriais necessários para o diagnóstico dos possíveis fatores de riscos
associados.
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Foi considerado como critério diagnóstico de esteatose pela USG a presença de
ecogenicidade do fígado maior que a do córtex renal e do baço, presença de atenuação
hepática na onda do ultra-som, e perda da definição do diafragma e delineação pobre da
vascularização intra-hepática (HAMER; AGUIRRE; CASOLA., 2006). A ultra-sonografia foi
realizada com aparelho Aloka SSD®
500 com transdutor convexo 3,5 MHZ (mega hertz –
unidade de medida de freqüência equivalente a 1 milhão de ciclos por segundo), se refere a
velocidade do processador do aparelho.
3.3.2. Variáveis do Estudo
Este estudo teve como variável dependente a EH e como independentes: as
biológicas (sexo-masculino e feminino e idade em anos), as sócioeconômicas (renda mensal
familiar per capita, grau de escolaridade e estilo de vida), bem como as variáveis clínicas e
laboratoriais (bioquímicas e enzimas hepáticas).
Foram coletados exames de GJ, CT, HDL-c, LDL-c, TG, AST, ALT para
avaliação do perfil glicídico, lipídico e função hepática além de marcadores virais para
hepatite B e C, bilirrubinas totais e frações, tempo de protrombina, utlizados como critérios de
exclusão, para ambos os grupos.
Os parâmetros bioquímicos CT, HDL-c, LDL-c, TG foram avaliados pelo método
automático ARCHITECT e a glicemia de jejum pelo método Diasys automático
ARCHITECT (NCEP, 2001; BURTIS; ASHWOOD, 1994). Para o diagnóstico de
dislipidemia utilizou-se pontos de cortes estabelecidos pela IV Diretriz Brasileira de
Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose (SOCIEDADE BRASILEIRA DE
CARDIOLOGIA, 2007). O diagnóstico da intolerância à glicose e diabetes mellitus (DM2),
foi realizado através dos valores de glicose plasmática de jejum (mg/dl) superior a 100 e
inferior a 126 (intolerância a glicose) e superior a 126 (diabetes mellitus), obedecendo aos
critérios estabelecidos pela American Diabetes Association (ADA), 2004. É importante
enfatizar que para os dois grupos, houve busca no prontuário (casos) e questionamento na
entrevista (controles) sobre a ocorrência de doenças crônicas (DM 2, dislipidemias e HAS),
pois o uso de medicações poderia normalizar exames laboratoriais e clínicos.
A esse respeito, o diagnóstico de HAS foi obtido dos prontuários para o grupo
caso e para o contole, foram consideradas as informações do paciente durante a entrevista,
baseadas em algum diagnóstico médico, ou através de respostas sobre o uso de drogas anti-
hipertensivas.
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A avaliação das funções hepáticas, foram feitas levando-se em consideração os
valores de referência estabelecidos pelo laboratório do HC-UFPE, índice/método (UV
Diasys/Architec C8000) (BURTIS; ASHWOOD, 1994), com valores normais (ALT: 0-
41U/L-homens e 0-31U/L-mulheres, AST: 0-35U/L-homens e 0-31U/L-mulheres.
As condições socioeconômicas e estilo de vida coletadas foram, a renda familiar
per capita, o nível de escolaridade, a ingestão de álcool e o tabagismo. Como a frequência do
consumo de bebidas alcoólicas e tabagismo entre os indivíduos do estudo foi muito baixa, a
classsificação foi feita apenas em duas categorias , ingestão alcoólica sim ou não e fumante e
não fumantes.
O estado nutricional foi avaliado através do IMC, obedecendo os valores de
referência estabelecidos pela Organização Mundial de Saúde (WHO, 1997), utilizou-se o
ponto de corte para o excesso de peso em adultos o IMC ≥ 25 kg/m2, e para os idosos o IMC
≥ 27 kg/m2 proposto por Lipschitz (1994).
Os dados antropométricos coletados foram: peso (Kg), altura (metros) e a
circunferência abdominal (cm). O peso foi aferido em uma balança da marca FILIZOLA®
,
com capacidade de 150 Kg e a estatura medida em antropômetro acoplado a balança, com
capacidade para 1,90 m, onde o paciente foi orientado a ficar descalço, em posição ereta com
os calcanhares juntos. A aferição da CA foi realizada com uma fita métrica não extensível no
ponto médio entre a última costela e a crista ilíaca. O diagnóstico da obesidade abdominal, foi
realizado mediante a classificação estabelecida pela Organização Mundial de Saúde (WHO,
1997), como a frequencia de indivíduos na faixa de normalidade foi muito baixa, a
estratificação foi feita em duas categorias: com risco muito elevado (valor superior a 102 cm
para homens e 88 cm para as mulheres) e sem risco muito elevado.
3.4. Análise Estatística
Os dados foram digitados com dupla entrada e verificados com o VALIDATE,
módulo existente no Programa Epi-info versão 6.04, para checar a consistência e validação
dos dados. A análise estatística foi realizada através dos programas EPI-INFO, versão 6.04,
SPSS versão 13.0 e STATA 7.0. Para se determinar associação entre os fatores de risco
estudados e a prevalência de EH, empregou-se o modelo de regressão de Poisson. Foram
calculadas as razões de prevalência pelo método robusto e seu respectivo intervalo de
confiança de 95%. O nível de significância adotado foi de 5%.
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Todas as variáveis que apresentaram p<0,20 na análise univariada não ajustada foram
selecionadas para a análise multivariada. Na análise ajustada foi utilizado o método de seleção
de variáveis por passos (stepwise) com eliminação retrógada. Ficaram no modelo final apenas
aquelas variáveis associadas a um valor de p<0,10.
Foram utilizados testes de correlação para verificar a ocorrência de correlação entre as
enzimas hepáticas aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), com as
variáveis antropométricas (IMC e CA) e os dados bioquímicos (glicemia de jejum e perfil
lipídico). As variáveis quantitativas foram testadas quanto à normalidade de distribuição pelo
teste de Kolmogorov-Smirnov, como grande parte das variáveis não apresentaram distribuição
Gaussiana, foi empregado a Correlação de Spearman.
3.5. Aspectos Éticos
O estudo foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa do Centro de Ciências da
Saúde da Universidade Federal de Pernambuco e obedeceu às diretrizes da Resolução 196/96
do Conselho Nacional de Saúde - CNS sobre pesquisa envolvendo seres humanos, sendo
aprovado em 18 de novembro de 2009, protocolo Nº 333/2009 (Anexo A).
Os pacientes diagnosticados que não possuiam acompanhamento nutricional
especializado, foram acompanhados pelo Ambulatório de Nutrição deste Hospital.
Os pacientes ou voluntários sem esteatose que aceitaram participar da pesquisa
foram previamente informados dos objetivos e dos métodos a serem adotados. Mediante o seu
consentimento, cada participante voluntário assinou um termo de consentimento livre e
esclarecido (Apêndice A).
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4.0 RESULTADOS
Os resultados deste estudo estão apresentados sob a forma de artigos científicos
originais, conforme regulamentação do Colegiado da Pós-graduação do Centro de Ciências da
Saúde da Universidade Federal de Pernambuco.
1º Artigo:
Fatores associados à Esteatose Hepática em Pacientes de um
Hospital Universitário do Nordeste Brasileiro.
2º Artigo:
Correlação de índices antropométricos e laboratoriais com enzimas
hepáticas em pacientes com esteatose hepática em um Hospital
Universitário do Recife, Pernambuco.
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Artigo será enviado para publicação no periódico European
Journal of Gastroenterology & Hepatology.
Primeiro artigo
Fatores associados à esteatose hepática em pacientes
de um Hospital Universitário do Nordeste Brasileiro
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FATORES ASSOCIADOS À ESTEATOSE HEPÁTICA EM
PACIENTES DE UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO DO
NORDESTE BRASILEIRO
Autores:
Maria do Socorro Alves de Carvalho1, Poliana Coelho Cabral
2, Ilma Kruze
Grande de Arruda2, Alcides da Silva Diniz
3, José Ricardo Barros Pernambuco
4,
Pedro Israel Cabral de Lira5
1. Mestranda em Nutrição pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)
2. Professora, Departamento de Nutrição, UFPE, Recife, PE, Brasil. Doutora em Nutrição,
UFPE, Recife,PE, Brasil.
3. Professor, Departamento de Nutrição, UFPE, Recife, PE, Brasil. Pós-doutorado em Nutrição,
Prince Leopold Institute of Tropical Medicine, Antuérpia, Bélgica.
4. Professor, Departamento de Medicina Clínica, UFPE, Recife, PE, Brasil. Pós-Doutorado pela
University of London, Londres, Inglaterra.
5. Professor, Departamento de Nutrição, UFPE, Recife, PE, Brasil. Pós-Doutorado PhD em
Medicina pela LSHTM, University of London, Inglaterra.
1Autor para correspondência:
Maria do Socorro Alves de Carvalho
Rua dos Navegantes nº1607 – Apto 1301
Boa Viagem 51020-010, Recife, PE, Brasil
Telefone: 081 – 87750797 E-mail: [email protected]
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Resumo
Objetivo: Verificar potenciais fatores de risco associados a esteatose hepática (EH) como:
consumo de álcool, excesso de peso, dislipidemia, hipertensão arterial e diabetes mellitus tipo
2. Métodos: Estudo do tipo série de casos, incluindo um grupo controle (sem EH), realizado
no ambulatório de gastroenterologia de um hospital universitário no nordeste brasileiro,
composto por 301 indivíduos de ambos os sexos (219 com EH e 82 sem EH diagnosticados
através de ultra-sonografia de abdome). A Regressão de Poisson foi utilizada para determinar
as variáveis de interesse para a EH. Resultados: Houve associação entre a EH e condições
socioeconômicas, o sexo masculino apresentou Razão de Prevalência (RP)=1,36, IC95% 1,21-
1,23, idade≥45 anos RP=1,26, IC95% 1,04-1,52, renda familiar ≤2 salários mínimos RP=1,35
IC95%1,18-1,54 e escolaridade <1º grau RP=1,44 IC95%1,27-1,64. Com relação as
características antropométricas, clínicas e perfil lipídico, houve associação com excesso de
peso pelo índice de massa corporal-IMC≥25kg/m2 RP=1,59, IC95% 1,38-1,83, circunferência
abdominal-CA (risco muito elevado muito elevado ≥102 cm (homem) ≥88 cm (mulher)
RP=2,28 IC95% 1,68-3,09, hipertensão arterial RP=1,30 IC95% 1,15-1,48 e diabetes mellitus
RP=1,23 IC95% 1,07-1,64, lipoproteína de baixa densidade-HDLc baixo RP=1,96 IC95% 1,55-
2,48, triglicerídeo-TG elevado RP=2,10 IC95% 1,64-2,68. No modelo de regressão com os
fatores de risco para a EH, verificou-se que três variáveis permaneceram independentemente
associadas, CA (RP ajustada =1,74), HDLc (RP ajustada=1,39) e excesso de peso (RP
ajustada=1,28). Conclusão: Os resultados mostram uma associação da EH com alguns fatores
de risco, destacando-se a CA (risco muito elevado) seguidos pelo HDLc e o excesso de peso.
Palavras-chaves: Esteatose hepática; fatores de risco; obesidade abdominal, índice de massa
corporal.
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Abstract
Objective: To verify potential risk factors associated with hepatic steatosis (HS) such as:
alcohol consumption, overweight, dyslipidemia, hypertension, and type 2 diabetes mellitus.
Methods: This is a case series study including a control group (without HS), carried out at the
gastroenterology outpatient clinic of a university hospital in Northeast Brazil. The sample was
composed of 301 men and women (219 with HS and 82 without the disease, detected by
abdominal ultrasonography). Poisson regression was used to determine the variables of
interest for HS. Results: There was an association between HS and socioeconomic status.
Prevalence Ratio (PR) for males was 1.36, CI95% 1.21-1.23, age ≥45y, PR =1.26, CI 95% 1.04-
1.52, family income ≤2 minimum wage PR =1.35 CI95%1.18-1.54 and educational level <
primary education PR =1.44 CI 95%1.27-1.64. Regarding anthropometric and clinical
characteristics and lipid profile, there was an association with overweight by body mass index
-BMI≥25kg/m2
PR =1.59, CI95% 1.38-1.83, abdominal circumference-AC (very high risk ≥102
cm (males) ≥88 cm (females) PR =2.28 IC95% 1.68-3.09, hypertension PR =1.30 CI95% 1.15-
1.48 and diabetes mellitus PR =1.23 CI95% 1.07-1.64, low high-density lipoprotein
cholesterol-HDLc PR =1,96 CI95% 1.55-2.48, high triglycerides-TG PR =2.10 CI95% 1.64-2.68.
In the regression model including risk factors for HS, three variables remained independently
associated, AC (adjusted PR =1.74), HDLc (adjusted PR =1.39) and overweight (adjusted PR
=1.28). Conclusion: The results showed an association of HS with some risk factors, being
AC (very high risk) the most strongly associated, followed by HDLc and overweight.
Keywords: hepatic steatosis; risk factors; abdominal obesity, body mass index.
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Introdução
A esteatose hepática (EH) é definida como um acúmulo de lipídios, sobretudo de
triglicérides, no citoplasma de hepatócitos, excedendo 5% do peso do fígado. A EH pode vir
acompanhada de infiltrado celular inflamatório, balonização de hepatócitos e fibrose
pericelular e perisinusoidal, incluindo a cirrose, em quadro semelhante ao observado na
hepatite alcoólica. Embora tenha sido identificada como um componente da doença hepática
gordurosa não alcoólica (NAFLD) [1], pode ocorrer em pacientes com e sem ingestão de
álcool e outros fatores associados, como: obesidade, diabetes mellitus tipo 2 (DM2),
hiperlipidemia [2].
A prevalência de EH na população geralmente é paralela à de obesidade e da
resistência à insulina [2], sendo os dois fatores de risco mais comumente encontrados nesse
tipo de doença hepática, aumentando de 16,4% na população de peso normal para 75,8% em
pacientes obesos que não utilizam álcool [3]. Nas populações da Europa, Austrália, América
do Norte, América do Sul e Japão, atinge prevalências de 10 a 40% [4]. No Brasil, ainda não
existem dados sobre a prevalência de EH, mas acredita-se que seja elevada pelo aumento da
freqüência de obesidade, diabetes tipo 2 e síndrome metabólica na população [5].
Embora na literatura internacional existam inúmeros trabalhos sobre o tema, os dados
ainda são escassos em nosso país, principalmente no âmbito hospitalar. Por isso a finalidade
deste estudo foi analisar os potenciais fatores associados à EH em pacientes assistidos
ambulatorialmente, contribuindo para o desenvolvimento de estratégias que possam modificar
esses fatores, através da adoção de medidas preventivas e terapêuticas, para melhoria da
qualidade de vida e redução de gastos com a saúde pública
Método
Desenho do estudo e casuística
Estudo do tipo série de casos, incluindo um grupo controle, realizado no ambulatório
de gastroenterologia de um hospital universitário no Nordeste brasileiro, no período de
novembro de 2009 a abril de 2010. Foi composto por 301 indivíduos de ambos os sexos, dos
quais 219 com diagnóstico e 82 indivíduos sem diagnóstico de EH. Foram selecionados, para
o estudo, os indivíduos de acordo com os seguintes critérios de elegibilidade:
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Critérios de Inclusão: pacientes na faixa etária superior a 20 anos, com
diagnóstico de esteatose hepática positivo por ultra-sonografia (USG) para o “grupo com EH”
(caso) e negativo ou normal para o “grupo sem EH” (controle), diagnosticada por um único
observador. Foi considerado como critério diagnóstico de EH através da USG a presença de
ecogenicidade do fígado maior que a do córtex renal e do baço, presença de atenuação
hepática na onda do ultra-som, e perda da definição do diafragma e delineação pobre da
vascularização intra-hepática [6]. A ultra-sonografia foi realizada com aparelho Aloka SSD
500 com transdutor convexo 3,5 MHZ (mega hertz – unidade de medida de freqüência
equivalente a 1 milhão de ciclos por segundo), se refere a velocidade do processador do
aparelho.
Critérios de exclusão: pacientes portadores de hepatites crônicas virais e não virais,
doenças hepáticas metabólicas, auto-imunes, patologias crônicas e consumptivas,
toxicodependência (drogas ilícitas, dependência química), exposição a substâncias tóxicas,
hemocromatose ou outras doenças que alterem a histologia hepática. Utilização de
medicações como: corticóides, diltiazem, nifedipina, amiodarona [7].
Operacionalização do Estudo
Foram incluídos todos os pacientes com diagnóstico de EH, sendo transcritas as
informações necessárias dos prontuários para o preenchimento de um questionário, que
abordava as condições sócioeconômicas, demográficas, clínicas, bioquímicas, função hepática
e antropométricas de cada paciente, e que representaram o grupo caso.
Os dados dos indivíduos sem EH (grupo controle) foram obtidos de entrevistas com
voluntários, obedecendo os critérios de elegibilidade.
Os exames laboratoriais realizados, foram: aspartato aminotransferase (AST), alanina
aminotransferase (ALT), gama glutamil transferase (GGT), fosfatase alcalina (FA),
marcadores de hepatites virais (AgHbs e Anti-HCV), Colesterol total (CT), LDL colesterol
(LDLc), triglicerídeos (TG) e glicemia de jejum (GJ).
O peso foi aferido em uma balança da marca FILIZOLA®, com capacidade de 150 Kg
e a altura medida em antropômetro acoplado a balança, com capacidade para 1,90 m, onde o
paciente foi orientado a ficar descalço, em posição ereta com os calcanhares juntos, para os
grupos.
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A classificação utilizada para o índice de massa corporal em adultos (IMC) foi a
proposta pela Organização Mundial de Saúde (1997), sendo considerado excesso de peso os
indivíduos com IMC≥25Kg/m2
[8]. No caso de idosos foi utilizada a classificação proposta
por Lipschitz (1994), utilizando-se o ponto de corte de IMC≥27Kg/m2
[9]. A circunferência
abdominal (CA) foi aferida com uma fita métrica não extensível no ponto médio entre a
última costela e a crista ilíaca. O diagnóstico da obesidade abdominal foi feito através dos
pontos de corte, considerando-se risco muito elevado muito elevado ≥102 cm (homem) ≥88
cm (mulher) estabelecido pela OMS, 1997 [10], para ambos os grupos, por se tratar de
pacientes com elevada prevalência.
Foram considerados hipertensos, pacientes com diagnóstico prévio coletados nos
prontuários e/ou respondidos nas entrevistas, e que faziam uso de medicações anti-
hipertensivas, para ambos casos e controles, considerando-se pressão arterial sistólica ≥ a 130
mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ a 85 mmHg [11]. Para o diagnóstico do diabetes
mellitus utilizaram-se os critérios estabelecidos pela American Diabetes Association ADA
(2004) [12], e dados do prontuário com diagnóstico definidos (casos) e respostas na entrevista
de voluntários baseados em seu histórico médico. O diagnóstico de dislipidemia foi
interpretado utilizando-se valores de referência para idade, estabelecidos pela III Diretriz
Brasileira de Dislipidemia (SBC, 2001) [13]. Foi definido como tabagista o indivíduo que
consumia, regularmente, no mínimo, um cigarro ao dia, pelo menos durante um ano, e não-
fumante aquele que nunca fumou [14]. A ingestão de bebidas alcoólicas foi coletada, de
acordo com os dados do prontuário (casos) e respondidas na entrevista (controles), através de
afirmativas e negativas.
Os dados foram digitados com dupla entrada e verificados com o VALIDATE,
módulo existente no Programa Epi-info, versão 6.04 para checar a consistência e validação
dos dados. A análise estatística foi realizada através dos programas EPI-INFO, versão 6.04,
SPSS versão 13.0 e STATA 7.0. Para avaliarmos a associação entre os fatores de risco
estudados e a prevalência de EH, empregou-se o modelo de regressão de Poisson. Foram
calculadas as razões de prevalência pelo método robusto e seu respectivo intervalo de
confiança de 95%. O nível de significância adotado foi de 5%. Todas as variáveis que
apresentaram p<0,20 na análise univariada não ajustada foram selecionadas para a análise
multivariada. Na análise ajustada foi utilizado o método de seleção de variáveis por passos
(stepwise) com eliminação retrógada. Ficaram no modelo final apenas aquelas variáveis
associadas a um valor de p<0,10.
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O Comitê de Ética em Pesquisa do Centro de Ciências da Saúde da Universidade
Federal de Pernambuco aprovou o presente protocolo do estudo (Processo N.º 333/2009),
estando os procedimentos de acordo com os padrões éticos do comitê responsável por
experimentos com humanos, e todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre
esclarecido.
Resultados
Foram avaliados 301 indivíduos de ambos os sexos com média de idade de 50,6 anos
(DP±11,5 anos), sendo 76,7% (n=231) do sexo feminino. Do total de pacientes envolvidos
neste estudo, demonstrou-se que 219 apresentavam diagnóstico confirmado de EH. Na análise
das enzimas para averiguar a função hepática: a AST apresentou alteração de 24,3% e 2,8%
dos pacientes casos e controles, respectivamente (RP=1,73 IC95% 1,45-2,07) e para a ALT,
alteração de 45,6% e 12% no grupo caso e controle, respectivamente (RP=1,66 IC95% 1,35-
2,05).
A Tabela 1 mostra as variáveis socioeconômicas, demográficas e do estilo de vida que
estiveram associadas com a ocorrência de EH na análise univariada. Observa-se que o risco
no sexo masculino para apresentar a EH foi 1,36 vezes maior do que no sexo feminino (IC95%
1,21-1,23). A EH apresentou prevalência crescente com a faixa etária, os indivíduos com
idade acima de 45 anos evidenciaram o risco de 1,26 (IC95% 1,04-1,52) maior que os adultos
jovens. Foi possível verificar que entre os fatores sócio-econômicos, que tanto os indivíduos
com renda familiar ≤ 2 salários mínimos (RP=1,35 IC95% 1,18-1,54) como os com
escolaridade inferior ao 1º grau (RP=1,44 IC95% 1,27-1,64) mostraram maiores riscos para o
desenvolvimento da EH. No que se refere às variáveis do estilo de vida (ingestão alcoólica e
tabagismo) não foram encontradas associações estatisticamente significante com a EH.
A Tabela 2 mostra as características antropométricas, clínicas e o perfil lipídico
dos pacientes, em relação às variáveis antropométricas, tanto os indivíduos que apresentaram
excesso de peso medido pelo índice de massa corporal - IMC≥25kg/m2
para adultos e
IMC≥27kg/m2
para idosos (RP=1,59, IC95% 1,38-1,83), como os avaliados pela CA (risco
muito elevado muito elevado ≥102 cm (homem) ≥88 cm (mulher), demonstraram maiores
riscos para a EH (RP=2,28 IC95% 1,68-3,09), sendo que a CA apresentou o dobro deste.
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Nas variáveis clínicas, a hipertensão arterial sistólica (RP=1,30 IC95% 1,15-1,48) e
diabetes mellitus (RP=1,23 IC95% 1,07-1,64), se comportaram de modo similar, com
prevelências de 30% e 23% respectivamente.
No que se refere ao perfil lipídico, a EH não se associou significativamente ao
colesterol total, por outro lado, os pacientes com HDL-c alterado para valores abaixo do ponto
de corte da normalidade <40 mg/dl (RP=1,96 IC95% 1,55-2,48), TG elevado ≥150 mg/dl
(RP=2,10 IC95% 1,64-2,68) apresentaram riscos aproximadamente duas vezes maior para o
desenvolvimento da doença.
A Tabela 3 apresenta a razão de prevalência ajustada no modelo final obtido por
regressão de Poisson os fatores de risco para EH. Verificou-se que, após o ajuste para
potenciais fatores de confusão, três variáveis permaneceram independentemente associadas à
EH, circunferência abdominal – risco muito elevado; HDLc e o excesso de peso. De acordo
com este modelo a CA é fator fortemente associado à ocorrência de EH (RP ajustada =1,74
IC95% 1,11-2.08), seguido do HDLc (RP ajustada=1,39 IC95% 1,01-1,93) e excesso de peso (RP
ajustada=1,28 IC95% 1,01-1,68).
Discussão
Na maioria das vezes a EH é assintomática, ocorrendo nos diversos grupo etários, sem
preferência de sexo, sendo diagnosticada através de USG e alterações bioquímicas séricas de
enzimas hepáticas em exames de rotina, embora os exames normais não excluam a presença
da doença, encontrando-se mais frequentemente alterações no aumento da (ALT) e na (AST)
[2]. A associação entre níveis de transaminases elevadas e resistência insulínica está bem
estabelecida, sendo considerados consequências de dano hepático devido à infiltração de
ácidos graxos e estímulo inflamatório [15].
Nesta casuística, encontramos alterações nas enzimas hepáticas AST (24,3%) e ALT
(45,6%), nos pacientes com EH, resultados semelhantes foram encontrados por Bellentani [3],
onde as alterações de ALT se mostraram elevadas, apresentando um risco de 3,76 vezes
maior na presença de EH.
Com relação ao sexo, este estudo demonstrou uma maior prevalência no sexo
masculino, com um risco de 1,36, comparado ao feminino, resultados similares encontrados
para o sexo masculino foram obtidos em outros estudos [5,16,17,21]. No entanto, no estudo
de Farrel et al. [18] e Soler, [19] , não houve predomínio de qualquer sexo, e no de Mendes,
[20], no sexo feminino.
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No que se refere à idade, observou-se, neste estudo que pacientes de ambos os sexos
com idade maior que 45 anos, apresentaram risco 26% maior de EH, este fato pode ser
explicado pelo crescente aumento da longevidade e a elevação da prevalência de doenças
crônicas não-transmissíveis (DCNT) em níveis epidêmicos, incluindo as cardiovasculares, e
síndrome metabólica, que contribuem para o desenvolvimento da EH [22]. A mortalidade de
pacientes com EH é significativamente maior com o avanço da idade na população de mesmo
sexo, sendo a malignidade, doenças cardiovasculares e as complicações relacionadas com o
fígado às causas mais comuns de morte, ocorrendo apenas com a progressão da doença para
fibrose e cirrose [23].
Corroborando com os achados desta casuística, Farrel et al. [18], afirmaram que a EH
ocorre em todas as idades, sendo sua maior prevalência na quarta ou quinta década de vida,
assim como Oliveira et al. [24] asseguram que idade acima de 45 anos é um dos fatores
preditivos para desenvolver fibrose hepática, forma mais grave da doença, além da presença
de obesidade ou diabetes e relação AST/ALT maior que 1,3. Além desses estudos, Chen et al.
[16] afirmam que a idade maior que 40 anos, grau de obesidade, presença de diabetes tipo 2 e
hiperlipidemia, especialmente a hipertrigliceridemia são considerados fatores predisponentes
para a progressão de esteato hepatite não alcoólica .
Uma das informações que chamam a atenção, neste estudo, são as precárias condições
socioeconômicas dos pacientes, fato que eleva o risco de desenvolver a EH. Com base no
exposto, pode-se explicar que o baixo poder aquisitivo, leva as famílias a consumirem
alimentos de alta densidade calórica, em termos de gorduras saturadas e carboidratos simples
[25].
Neste estudo, o baixo grau de escolaridade, elevou o risco em quase uma vez e meia
de desenvolvimento de EH, o que demonstra uma condição desfavorável que possivelmente
interfere na compreensão e na adesão das orientações propostas para tratamento e prevenção
da doença. Uma provável explicação para o fato está na associação com o consumo
significativo de alimentos inadequados, que também são considerados de risco para o
desenvolvimento de doenças cardiovasculares [26]. Do mesmo modo, Soler et al.[19], em seu
estudo evidenciaram uma associação entre a EH e outras variáveis de risco cardiovascular.
Nesta casuística, não foram encontradas diferenças estatísticas significantes com
relação à ingestão de bebidas alcoólicas, pois encontrou-se dificuldades de respostas
fidedignas, e foi obtido um número muito baixo de respostas afirmativas. Segundo Maher,
[27], a ocultação do uso abusivo de bebidas alcoólicas pode falsear a interpretação médica, o
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que leva a erro diagnóstico, pois existe evidente relação entre a quantidade de álcool
consumida e o risco absoluto de EH.
Sabe-se que o uso crônico do etanol leva a quadro inflamatório, evoluindo para
sequelas em vários tecidos, além do fígado [28,29] e que o álcool, assim como a síndrome
metabólica, desempenha mecanismos freqüentes e desencadeantes para a esteatose [27]; ao
mesmo tempo, evidencia que a dose e o padrão de ingestão de álcool, além de outros fatores
associados, são determinantes para o risco de esteatose, sendo de fundamental importância
uma precisa coleta de informações do paciente sobre seus hábitos etílicos.
Este fato pode ser considerado um viés de informação, quer pela sub-informação ou
sub-estimação do fenômeno, diante da alta magnitude das prevalências encontradas, visto que
a história do abuso de bebidas alcoólicas nem sempre é fácil de ser obtida, com tendência
natural de respostas que minimizam (beber socialmente) ou negarem o consumo de álcool,
principalmente no sexo feminino. Por estas razões, neste estudo, os dados quanto às
afirmativas ou negativas, foram difíceis de serem coletadas, principalmente o consumo e a
dose ingerida.
Ao se analisar a frequência de tabagismo, obteve-se resultados com respostas
afirmativas muito baixas, sem diferença estatisticamente significativa, entretanto a alta
freqüência de tabagismo entre os pacientes alcoolistas é um dos possíveis agentes
transformadores para a associação entre o consumo crônico de álcool e desenvolvimento de
cirrose e da cirrose com o desenvolvimento de câncer [30,31].
Mincis [31] ressalta a importância da proibição do tabagismo, nos alcoolistas por
constituir um problema adicional ao da recidiva do alcoolismo e conseqüente elevação da EH
e suas complicações.
Analisando as variáveis antropométricas, foi observado excesso de peso
(sobrepeso e obesidade) na maior parte dos pacientes, elevando o risco acima de uma vez e
meia, para o desenvolvimento da EH, apresentado uma prevalência de 59%, fato relevante,
uma vez que as condições sócioeconômicas precárias são marcantes. Estudo similar, mostrou
uma que a prevalência da EH se eleva com o grau de obesidade, apresentando-se em 75% dos
pacientes com IMC acima de 30 kg/m2, sendo a incidência de esteatose hepática em obesos
mórbidos de 70% a 80% [32].
A elevada prevalência de EH com elementos da Síndrome metabólica incluindo a
obesidade, diabetes melittus e dislipidemia [23], levam a crer que os mecanismos
etiopatogênicos entre as duas entidades podem ser comuns [33]. Outro estudo mostra que a
obesidade é considerada o fator de risco mais importante no desenvolvimento da referida
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doença [34]. A esteato hepatite clássica associa-se a alguns dos componentes da síndrome
metabólica, como resistência à insulina, obesidade central, dislipidemia e hipertensão arterial
[26]. Para o excesso de peso (obesidade e sobrepeso), Bellentani [3] demonstrou o dobro do
risco para sobrepeso e um risco seis vezes maior para obesidade.
Além do IMC, a mensuração da CA é utilizada para avaliar a distribuição da
gordura corpórea e o risco nutricional, o que determina uma associação estatisticamente
significativa com a quantidade de gordura visceral, a qual é responsável pela resistência
insulínica e pelo quadro da Síndrome Metabólica (SM) [35,36].
Alterações antropométricas no IMC e na CA estão associadas com alterações
metabólicas (hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia e DM 2) e com a presença de EH e estes
índices se relacionam com a severidade da esteatose e com a estato-hepatite [37] .
A presença de adiposidade visceral, verificada tanto por medidas antropométricas
como por métodos de imagem, prediz o surgimento da Síndrome metabólica (SM), da
resistência insulínica (RI) e suas comorbidades, incluindo a EH [17].
A obesidade central, determinada pela CA, é freqüente em pacientes com EH, o
que também se observa em indivíduos com esteatose que são eutróficos segundo o IMC
[38,39]. Rocha et al. [40] em estudo série de casos, avaliando 81 pacientes com EH,
demonstrou uma elevação CA em 42% dos pacientes. Neste estudo a CA, foi obtida através
dos pontos de corte estabelecidos como: risco muito elevado ≥102 cm (homem) ≥88 cm
(mulher), pois considerou-se que 67% dos pacientes apresentavam-se com uma CA muito
alterada, demonstrando-se um risco acima do dobro para a doença. Resultados parecidos
foram encontrados por Soler, [19], com um aumento significativo da CA, em seu estudo.
No modelo de regressão, a CA foi considerada fator de risco independente para a
esteatose, comparado com o estudo de Bellentani et al. [3] , que mostrou quase o triplo do
risco. No entanto, Gunji et al. [41] apresentaram resultados contrários sem associação da EH
com a CA, fato que pode ser explicado pela diferença metodológica.
Os resultados desse estudo, mostram que a hipertensão arterial sistêmica se
associou a EH, apresentando prevalência de 30% nestes pacientes, com risco acima de um
para à EH. Resultados similares foram encontrados por Donati et al. [42] que observaram
pacientes com obesidade e hipertensão estavam particularmente em risco de desenvolver EH,
e que os pacientes hipertensos obesos também estão em risco, sendo a EH observada
em 30,9% dos pacientes hipertensos não diabéticos em comparação com 12,7% dos controles
normotensos. No entanto, a EH comumente não é suspeita nos pacientes hipertensos,
principalmente naqueles que não têm características evidentes da síndrome metabólica. Para
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os pacientes hipertensos, é importante considerar o diagnóstico de EH e investigar as menores
elevações das transaminases séricas. Isto é especialmente importante para pacientes com risco
de progressão da EH, principalmente os pacientes com obesidade central e DM 2 [43].
É importante ressaltar que a hipertensão arterial é um elemento reconhecido da
síndrome metabólica; e que 50% dos hipertensos não obesos apresentam hiperinsulinemia, e a
obesidade abdominal (central) é uma característica da síndrome metabólica , sendo um fator
de risco de hipertensão arterial [43].
No que se refere à DM2, os resultados deste estudo mostram que houve uma
asssociação com a EH, apresentando uma prevalência de 23%, e um fator de risco
importante, fato que pode ser explicado pelas desordens metabólicas decorrentes da doença,
bem como a resistência insulínica. A resistência insulínica tem como resultado uma maior
síntese e retenção de triglicerídeos dentro do hepatócito, levando à esteatose macrovesicular, e
provavelmente uma menor oxidação de ácidos graxos por disfunção mitocondrial,
contribuindo para essa alteração [17].
É importante ressaltar que a EH se apresenta como um indicativo de DM2
independente de fatores de risco clássicos, sugerindo ser um marcador precoce de
aterosclerose, traduzido pela elevação das enzimas hepáticas precedendo doença
cardiovascular. Mecanismos que explicam a associação entre a EH e a resistência insulínica
revelam que o metabolismo lipídico prejudicado a nível hepático e o aumento do estresse
oxidativo favorecem a deposição de gordura e ativação de várias citocinas, conseqüentemente
levaria à progressão do processo inflamatório e fibrose [44,45].
No estudo de Cordeiro e Almeida [46,31], identificou-se resultados em que a DM2 e
a obesidade, além de serem fatores predisponentes, são potenciais fatores de risco para a
progressão da esteatose no desenvolvimento de fibrose grave e cirrose.
No que se refere à dislipidemia, houve associação com a EH: o HDLc com quase o
dobro de risco e o TG com risco acima de duas vezes para o desenvolvimento da doença,
apesar do CT e o LDLc , não apresentarem significância estatística neste estudo, a literatura
sugere fortes indícios de distúrbios metabólicos e são considerados fatores de risco para a EH.
Resultados semelhantes foram encontrados por Cotrim et al. [47], onde afirmam que a
dislipidemia é um dos mais freqüentes e importantes fatores de risco para o desenvolvimento
da EH, existindo uma relação entre os níveis de TG, Síndrome Metabólica (SM) e a gravidade
da doença hepática, e como estes fatores se associam à SM tem sido sugerido que a EH, seja
considerada como mais um componente desta Síndrome.
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Dessa forma, o que chama atenção neste estudo, é resultado do CT que não mostrou
associação estatisticamente significante, em contraste com resultados observados no estudo de
Chen [16].
Nesta casuístia, o HDLc alterado para níves baixo < 40 mg/dl, demonstrou um risco
quase duas vezes maior e com significância estatística, com prevalência de 96% nestes
pacientes. Resultados similares foram demonstrados por Gunji et al. [41], que em seu estudo
encontraram valores de HDL-c com risco de 1.0 no desenvolvimento da EH, sem diferença
estatística.
Embora o LDLc não tenha apresentado significância neste estudo, os TG mostraram
importância clínica significante, com risco duas vezes maior para o desenvolvimento da EH.
Resultados similares na elevação de TG podem ser observados no estudo de Bellentani et al.
[3], bem como nos resultados encontrados por Chen com o valores de 2,48 vezes maiores
[16].
A EH associada com a dislipidemia varia de 20 a 92%, sendo a hipertrigliceridemia a
alteração mais comum [47]. Corroborando com estes achados, foi realizado um estudo do tipo
série de casos com obesos mórbidos portadores de EH, que mostrou hipertrigliceridemia em
40% dos pacientes [46]. Triglicerídeos alterados e a diabetes apresentaram uma tendência
importante como preditivos, resultados parecidos foram encontrados por Caballería et al.[17]
para TG com risco de 1,71 e DM2 com risco de 1,76, no desenvolvimento da doença.
Pode-se observar neste estudo, várias diferenças metodológicas para avaliar e
comparar a associação entre a EH e os fatores de risco associados, visto que boa parte dos
estudos avaliam a EH através do Oddis Ratio, e a regressão logística, que superestimam os
riscos, neste estudo utilizou-se a Razão de prevalência e a regressão de Poisson que
apresentam os valores reais das prevalências.
Uma limitação do estudo foi à elevada perda do grupo controle devido ao caráter
assintomático da doença na população em geral, e nos pacientes, isso dificultou a seleção dos
indivíduos controle, que ao realizarem o exame de ultra-sonografia foram diagnosticados
positivamente, sendo então excluídos da pesquisa.
Na regressão de Poisson RP ajustada, a CA, foi considerada o fator de risco mais
importante independentemente associado à esteatose, apresentando uma (RP ajustada=1,74
IC95%,1,11-2,08), seguido pelo HDLc (RP ajustada=1,39 IC95%,1,01-1,93), e o excesso de
peso (RP ajustada= 1,28 IC95%,1,01-1,68). Resultados parecidos para a CA foram encontrados
por Browning et al. [4], que demonstrou um (OR ajustado de 2,97 IC95%,2,00-4,43), e no
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estudo de Gunji et al. [41], encontraram resultados contrários com OR ajustado de 0,989,
fato que pode ser explicado pelas diferenças metodológicas.
Para o excesso de peso, encontrado neste estudo, resultados parecidos foram
encontrados por Bellantini et al, [3] que demonstrou em seu estudo um OR ajustado de 2,19
para sobrepeso e 6,78 para a obesidade.
Conclui-se que os resultados deste estudo mostram uma associação da EH com alguns
fatores de risco, destacando-se a CA (risco muito elevado), seguidos pelo HDLc e do excesso
de peso.
Considerações finais
Apesar deste estudo ter sido realizado em uma população altamente selecionada, no
ambiente hospitalar na gastroenterologia, sugere-se que sejam feitas investigações em
pacientes de risco (DM2, obesos, dislipidêmicos, hipertensos, alcoolistas, indivíduos que
fazem utilização de medicações conhecidas como indutoras de esteatose e CA alterada), em
outras clínicas e em outros setores não hospitalares. Estabelecendo-se como rotina para
verificação da presença de EH: a USG, análise das enzimas hepáticas e avaliação do estado
nutricional, através de medidas simples como o IMC e a CA, com a finalidade da detecção
precoce da EH. Objetivando dessa forma, melhorar a sobrevida dos pacientes à curto e longo
prazo e reduzir as formas graves da doença, evitando-se a evolução e o aparecimento das
complicações hepáticas e cardiovasculares.
É de extrema importância o conhecimento do prognóstico para tratar a esteatose e
esteato-hepatite, por isso a educação nutricional, controle do metabolismo glicídico e lipídico,
tratamento adequado dos componentes da síndrome metabólica devem ser investigados por
uma equipe multiprofissional.
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Tabela 1. Características socioeconômicas, demográficas e de estilo de vida de indivíduos
com e sem esteatose hepática de um Hospital Universitário. Recife/PE, Brasil,2010.
Variáveis com esteatose sem esteatose Total †RP IC 95% P
Sexo N % N % N %
Masculino 64 29,2 06 7,3 70 23,3 1,36 1,21-1,23 0,0001
Feminino 155 70,8 76 92,7 231 76,7 1,00
Idade(anos)
≥45 anos 170 77,6 51 62,2 221 73,4 1,26 1,04-1,52 0,01
<45 49 22,4 31 37,8 80 26,6 1,00
Renda Familiar*
≤ 2Sal. Mínimo 108 49,3 18 22,0 126 41,9 1,35 1,18-1,54 <0,0001
> 2 Sal. Mínimo 111 50,7 64 78,0 175 58,1 1,00
Escolaridade
< 1º Grau 107 48,9 13 15,9 120 39,9 1,44 1,27-1,64 <0,0001
≥1ºGrauCompleto 112 51,1 69 84,1 181 60,1 1,00
Ingestão Álcool
Sim 43 21,9 22 26,8 65 23,4 0,92 0,76-1,12 0,47
Não 153 78,1 60 73,2 213 76,6 1,00
Tabagismo
Sim 10 5,1 05 6,1 15 5,4 0,94 0,65-1,36 0,77
Não 186 94,9 77 93,9 263 94,6 1,00
Obs.:O número total de indivíduos em cada variável é diferente em razão do numero de respondentes entrevistados. †RP
Razão de prevalência,* Renda familiar =Salário mínimo vigente foi de R$510,00 na época do estudo
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Tabela 2. Características antropométricas, clínicas e perfil lipídico, de indivíduos com e sem
esteatose hepática de um Hospital Universitário. Recife/PE, Brasil- 2010.
Variáveis com
esteatose
sem
esteatose
Total †RP ‡IC 95% P
N % N % N %
Excesso de Peso1
Sim 125 57,1 12 14,6 137 45,5 1,59 1,38-1,83 <0,0001
Não 94 42,9 70 85,4 164 54,5 1,00
CA – risco muito elevado2
Sim 130 82,3 27 35,5 157 67,0 2,28 1,68-3,09 <0,0001
Não 28 17,7 49 64,5 77 33,0 1,00
HAS3
Sim 90 41,1 15 18,3 105 34,9 1,30 1,15-1,48 0,0003
Não 129 58,9 67 81,7 196 65,1 1,00
Diabetes 24
Sim 40 18,3 06 7,5 46 15,4 1,23 1,07-1,41 0,03
Não 179 81,7 74 92,5 253 84,6 1,00
CT5
Alterado 79 54,9 34 47,9 113 52,6 1,10 0,91-1,33 0,41
Normal 65 45,1 37 52,1 102 47,4 1,00
HDL-c6
Alterado 64 57,7 11 15,3 75 40,1 1,96 1,55-2,48 <0,0001
Normal 47 42,3 61 84,7 108 59,9 1,00
LDL-c7
Alterado 104 72,0 47 66,2 151 70,2 1,10 0,89-1,37 0,45
Normal 40 28,0 24 33,8 64 29,8 1,00
Triglicerídeos8
Alterado 104 72,2 15 21,1 119 55,3 2,10 1,64-2,68 <0,0001
Normal 40 27,8 56 78,9 96 44,7 1,00
Obs.:O número total de indivíduos em cada variável é diferente em razão do numero de respondentes. ‡IC=Intervalo de
Confiança †RP(Razão de Prevalência)
1 - Excesso de peso - IMC≥25kg/m2
para adultos e IMC≥27kg/
2 para idosos ; 2- CA- Circunferência abdominal- risco
muito elevado ≥102 cm (homem) ≥88 cm (mulher); 3-HAS- Hipertensão Arterial Sistólica; 4- Diabetes-DM2; 5 – CT-
Colesterol total – Alterado ≥200 mg/dl; 6- HDLc – Alterado para baixo < 50 mg/Ll-mulheres e < 40mg/dL- homens; 7-
LDLc – Alterado ≥160 mg/dL; 8- Triglicerídeos TG – Alterado≥ 150mgdL.
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Tabela 3 – Associação entre a esteatose hepática e os potenciais fatores de riscos, razão de
prevalência (RP) bruta e ajustada das características associadas à esteatose hepática dos
indivíduos de um Hospital Universitário – Recife – Pernambuco – Brasil -2010
Variáveis RPbruta RPajustada IC95%
CA – risco muito elevado* 2,28 1,74 1,11 – 2,08
HDL-C** 1,96 1,39 1,01 – 1,93
Excesso de peso*** 1,59 1,28 1,01 – 1,68
Regressão de Poisson - modelo ajustado para esteatose hepática
IC – Intervalo de Confiança,, RP -Razão de Prevlência, * CA- Circunferência abdominal–risco muito elevado ≥102
cm (homem) ≥88 cm (mulher), ** HDLc – Alterado para baixo < 50 mg/dl-mulheres < 40mg/dl-homens;
*** Excesso de peso –índice de massa corporal ( IMC≥25kg/m2) para adultos e IMC≥27kg/m
2para idosos.
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Este artigo será enviado para publicação no periódico da Revista de
Nutrição – Brazilian Journal of Nutrition.
Segundo artigo
Correlação de índices antropométricos e
laboratoriais com enzimas hepáticas em pacientes
com esteatose hepática em um hospital universitário
de Recife Pernambuco
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CORRELAÇÃO DE ÍNDICES ANTROPOMÉTRICOS E LABORATORIAIS
COM ENZIMAS HEPÁTICAS EM PACIENTES COM ESTEATOSE
HEPÁTICA EM UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO DO RECIFE
PERNAMBUCO
CORRELATION BETWEEN ANTHROPOMETRIC AND LABORATORY
INDEXES AND LIVER ENZYMES IN PATIENTS WITH HEPATIC
STEATOSIS FROM A UNIVERSITY HOSPITAL IN RECIFE,
PERNAMBUCO
Short title: Correlation between anthropometric and laboratory indexes and liver enzymes in
fatty liver.
Short title : Correlação de Índices antropométricos e laboratoriais com enzimas hepáticas na
esteatose hepática.
Autores:
Maria do Socorro Alves de Carvalho1, Poliana Coelho Cabral
2, Ilma Kruze
Grande de Arruda2, Alcides da Silva Diniz
3, José Ricardo Barros Pernambuco
4,
Patrícia Calado Ferreira Pinheiro Gadelha5
1.Mestranda em Nutrição pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)
2.Professora, Departamento de Nutrição, UFPE, Recife, PE, Brasil. Doutora em Nutrição,
UFPE, Recife,PE, Brasil.
3.Professor, Departamento de Nutrição, UFPE, Recife, PE, Brasil. Pós-doutorado em
Nutrição, Prince Leopold Institute of Tropical Medicine, Antuérpia, Bélgica.
4.Professor, Departamento de Medicina Clínica, UFPE, Recife, PE, Brasil. Pós-Doutorado
pela University of London, Londres, Inglaterra. Mestre em Nutrição pela Universidade
Federal de Pernambuco (UFPE)
5.Mestre em Nutrição pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)
1Autor para correspondência:
Maria do Socorro Alves de Carvalho
Rua dos Navegantes nº1607 – Apto 1301
Boa Viagem 51020-010, Recife, PE, Brasil
Telefone: 081 – 87750797 E-mail: [email protected]
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Resumo
Objetivo: Correlacionar as enzimas hepáticas aspartato aminotransferase (AST), alanina
aminotransferase (ALT), com as medidas antropométricas e laboratoriais de pacientes adultos
com esteatose hepática (EH), atendidos ambulatorialmente em um hospital universitário de
Recife, Pernambuco.
Métodos: Foram avaliados 219 pacientes com EH, diagnosticados através da ultra-sonografia
de abdome (USG). Coletou-se dos prontuários dados antropométricos: índice de massa
corporal (IMC) e circunferência abdominal (CA), níveis de colesterol total (CT), lipoproteína
de baixa densidade (LDL-c) e lipoproteína de alta densidade (HDL-c), triglicerídeos (TG),
glicemia de jejum (GJ) e enzimas hepáticas (AST e ALT), além de características clinicas,
sócioeconomicas e demográficas.
Resultados: Verificou-se que a GJ, TG, CA, peso e IMC apresentaram correlação positiva
com significância estatística, e o HDLc, mostrou correlação negativa. A média de idade foi
de 52,9±10,4 anos, sendo 70,8% do sexo feminino e 48,9% com escolaridade inferior ao 1º
grau. As características antropométricas (IMC≥ 25kg/m2 e CA na faixa de risco muito
elevado) apresentaram prevalências de 57,1% e 82,3%, respectivamente.
Conclusão: A CA foi a medida antropométrica que melhor se correlacionou positivamente
com as enzimas hepáticas. Evidenciando-se a importância de sua aferição, assim como a
utilização do perfil lipídico e glicídico na prática clínica como triagem de risco de EH nestes
pacientes.
Termos de indexação: Circunferência abdominal; índice de massa corporal; perfil lipídico;
enzimas hepáticas; esteatose hepática.
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AMBULATORIALMENTE EM UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO
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Abstract
Objective: To correlate the liver enzymes aspartate aminotransferase (AST), alanine
aminotransferase (ALT) with anthropometric and laboratory measurements in adult patients
with hepatic steatosis (HS) from an outpatient clinic of a university hospital in Recife,
Pernambuco.
Methods: Two hundred and nineteen patients with FL were assessed and diagnosed by
abdominal ultrasonography (USG). Anthropometric data such as body mass index (BMI) and
abdominal circumference (AC), total cholesterol levels (TC), low-density lipoprotein (LDL-c)
and high-density lipoprotein (HDL-c), triglycerides (TG), fasting glucose (FG) and liver
enzymes (AST and ALT), as well as clinical, socioeconomic, and demographic characteristics
were gathered from medical records.
Results: FG, TG, AC, weight and BMI showed positive correlation with statistical
significance, whereas HDLc showed negative correlation. The mean age was 52.9±10.4 years,
70.8% were females and 48.9% had no primary education. Anthropometric characteristics
(BMI ≥ 25kg/m2
and AC at very high risk group) showed prevalences of 57.1% and 82.3%,
respectively.
Conclusion: AC was the anthropometric measure that best correlated with liver enzymes,
thus, evidencing the importance of its assessment, as well as the use of lipid and glycide
profile in clinical practice, i.e. screening for FL risk in these patients.
Keywords: Abdominal circumference; body mass index; lipid profile; liver enzymes; hepatic
steatosis.
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Introdução
A esteatose hepática (EH) é definida como um acúmulo de lipídios, sobretudo de
triglicérides, no citoplasma de hepatócitos, excedendo 5% do peso do fígado. A EH pode vir
acompanhada de infiltrado celular inflamatório, balonização de hepatócitos e fibrose
pericelular e perisinusoidal, incluindo a cirrose, em quadro semelhante ao observado na
hepatite alcoólica. Embora tenha sido identificada como um componente da doença hepática
gordurosa não alcoólica (DHGNA)1,2
pode ocorrer em pacientes com e sem ingestão de álcool
e outros fatores associados, como: obesidade, diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e
hiperlipidemia3.
A prevalência de EH na população geralmente é paralela à de obesidade e da
resistência à insulina2, sendo os dois fatores de risco mais comumente encontrados nesse tipo
de doença hepática, aumentando de 16,4% na população de peso normal para 75,8% em
pacientes obesos que não utilizam álcool 3.
. Nas populações da Europa, Austrália, América do
Norte, América do Sul e Japão, atinge prevalências de 10 a 40% 4. No Brasil, ainda não
existem dados sobre a prevalência de EH, mas acredita-se que seja elevada pelo aumento da
freqüência de obesidade, DM2 e síndrome metabólica na população 5.
Pacientes portadores de EH, geralmente são assintomáticos e descobrem a doença por
elevação das aminotransferases: ALT e AST, ou por ultra-sonografia (USG), e a descoberta é
feita ao acaso durante os exames de rotina ou investigações de pacientes portadores de
obesidade grave, DM2 ou hipertensão arterial (HAS), comorbidades que representam fatores
de risco para o desenvolvimento da doença 6.
Embora a literatura internacional venha demonstrando muitos trabalhos relacionados a
esta casuística, os dados ainda são escassos em nosso País. Por isso a finalidade desse estudo
foi descrever as características clínicas, sócio-econômicas, antropométricas e laboratoriais de
paciente com EH e correlacionar às enzimas hepáticas (AST e ALT) com as medidas
antropométricas e laboratoriais, visando caracterizar essa população e identificar dentre os
métodos mais comumente utilizados na prática clínica e em estudos epidemiológicos, quais os
que possuem maior associação com as alterações nas enzimas hepáticas, objetivando à
prevenção primária e secundária da EH.
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Métodos
Desenho do Estudo
Foi realizado um estudo do tipo série de casos, envolvendo 219 pacientes de ambos os
sexos com EH, atendidos no ambulatório de gastroenterologia do Hospital das Clínicas da
Universidade Federal de Pernambuco - UFPE, no período de novembro de 2009 a abril de
2010.
Critérios de Inclusão: pacientes de ambos os sexos na faixa etária superior a 20 anos, com
diagnóstico de EH por USG, ou seja, presença de ecogenicidade do fígado maior que a do
córtex renal e do baço, presença de atenuação hepática na onda do ultra-som, e perda da
definição do diafragma e delineação pobre da vascularização intra-hepática7. A USG foi
realizada com aparelho Aloka SSD 500 com transdutor convexo 3,5 MHZ (mega hertz –
unidade de medida de freqüência) se refere a velocidade do processador do aparelho.
Critérios de exclusão: pacientes portadores de hepatites crônicas virais e não virais, doenças
hepáticas metabólicas, auto-imunes, patologias crônicas e consumptivas, toxicodependência
(drogas ilícitas, dependência química), exposição a substâncias tóxicas, hemocromatose ou
outras doenças que alterem a histologia hepática, utilização de medicações como: corticóides,
diltiazem, nifedipina e amiodarona8
.
Operacionalização do Estudo
Foram incluídos todos os pacientes com diagnóstico de EH, de onde foram
transcritos os dados e informações necessárias dos prontuários para o preenchimento de um
questionário estruturado, que abordava as condições sócio-econômicas, demográficas,
clínicas, bioquímicas, função hepática e antropométricas de cada paciente.
Os exames laboratoriais coletados dos prontuários foram dosados no laboratório do
HC-UFPE, e obedecidos os seus critérios de normalidade. Dessa forma coletou-se: enzimas
hepáticas (ALT) valores normais (vn) em homens ≤41 U/L e em mulheres ≤31 U/L; e (AST)
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vn: em homens ≤35 U/L e em mulheres ≤31 U/L, CT vn <200 mg/dl e frações, (LDLc vn
<100 mg/dl; HDLc vn >50 em mulheres e >40 em homens, TG≤150mg/dl e GJ<100mg/dl.
O peso (Kg) a altura (m) e a CA (cm) foram coletados dos prontuários e calculados o
IMC=Peso (Kg)/Altura (m2
) adotando-se a classificação proposta pela Organização Mundial
de Saúde (1997)9. O diagnóstico da obesidade abdominal foi feito através dos pontos de corte
estabelecido pela OMS, 199810
e como quase 100% dos pacientes foram categorizados na
faixa de risco, fez a opção por apresentar os resultados em 2 categorias, com risco muito
elevado e sem risco muito elevado.
Foram considerados hipertensos e/ou diabéticos, pacientes com diagnóstico
registrados e coletados nos prontuários. A ingestão de álcool foi considerada como consumo
diário ou semanal, independente do tipo e quantidade de bebida.
Análise dos dados
O banco de dados foi estruturado no software Epi-info versão 6.04 e a análise
estatística pelo SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) for Windows versão 13.0.
Aplicou-se o teste de Kolmogorov-Smirnov para avaliar a normalidade da distribuição das
variáveis estudadas.
Para a avaliação da correlação do perfil lipídico (TG, CT, LDL-c e HDL-c), GJ e
variáveis antropométricas (IMC e CA) com as enzimas hepáticas (AST e ALT) , foi utilizado
o coeficiente de Spearman, devido a distribuição não Gaussiana das variáveis estudadas.
Adotou-se como nível de significância estatística o valor de p < 0,05.
O Comitê de Ética em Pesquisa do Centro de Ciências da Saúde da Universidade
Federal de Pernambuco aprovou o presente estudo (Processo N.º 333/2009), estando os
procedimentos de acordo com os padrões éticos do comitê responsável por experimentos com
humanos.
Resultados
Foram avaliados 219 pacientes de ambos os sexos com média de idade de 52,9±10,4
anos que apresentavam diagnóstico de EH. A Tabela 1 mostra as variáveis socioeconômicas,
demográficas e do estilo de vida dos pacientes avaliados. A EH apresentou maior frequência
entre as mulheres 70,8% (IC95% 23,4-35,8), e entre os maiores de 45 anos, 77,6% (IC95%
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71,4-82,8), com renda familiar ≤ 2 salários mínimos em 49,3% (IC95% 42,5-56,1) e
escolaridade < 1º grau, em 48,9% (IC95% 42,1-55,7). A ingestão alcoólica foi observada em
21,9% (IC95% 16,5-28,5). As variáveis antropométricas, clínicas e laboratoriais, estão
apresentadas na Tabela 2, o IMC≥25kg/m2
(IC95% 50,2-63,7) e CA na faixa de risco muito
elevado (IC95% 75,2-87,7), apresentaram frequências de 57,1% e 82,3% respectivamente. A
HAS e DM2 ocorreu em 41% (IC95% 34,5-47,9) e 18,3% (IC95%13,5-24,2),
respectivamente.
No perfil lipídico (Tabela 2) o CT mostrou-se alterado em 54,9%, (IC95%46,4-63,1),
enquanto que nas frações HDL-c e LDL-c foram encontradas alterações em 57,7%
(IC95%47,9-66,9) e 72,0% (IC95%64,0-79,2), respectivamente. Quanto ao TG elevado este
ocorreu em 72,2% da amostra (IC95% 64,0-79,2). Nas enzimas hepáticas: a ALT (IC95%
35,9-55,7) e AST (IC95% 16,7-33,7) alteradas se mostraram frequêntes em 45,7% e 24,3%
dos pacientes, respectivamente.
Na Tabela 3, observou-se as análises de correlação entre as enzimas hepáticas (ALT e
AST), com a glicemia, o perfil lipídico, CA, peso e IMC. No que se refere à ALT evidenciou-
se correlação positiva com significância estatística, com as variáveis glicemia (r=0,302;
p=0,000), TG (r=0,226; p=0,001), CA (r=0,438; p=0,000), peso (r=0,374; p=0,000), IMC
(r=0,142; p=0,031), e correlação negativa com o HDL-c (r=0,309; p=0,000).
Para a AST, houve correlação positiva de forma estatisticamente significante com as
variáveis, glicemia (r=0,180; p=0,011), TG (r=0,148;p=0,37), CA (r=0,323; p=0,000), peso
(r=0,254; p=0,000), IMC (r=0,151; p=0,022) e negativa para o HDL-c (r=0,183;p=0,017).
Discussão
A EH ocorre nos diversos grupos etários, sem preferência de sexo, sendo
diagnosticada através da USG aliada a alterações bioquímicas de enzimas hepáticas
verificadas em exames de rotina, embora os exames normais (AST e ALT) não excluam a
presença da doença3.
Neste estudo demonstrou-se uma maior frequência no sexo feminino, resultados
similares foram encontrados por Farrel et al. (2005)11
e Mendes12
. No entanto, em outro
estudo sobre EH, no Brasil 13
, não foi encontrado predomínio de qualquer sexo. Talvez essa
frequência muito elevada do sexo feminino deva-se ao fato de que as mulheres utilizam mais
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os serviços de saúde do que os homens, demonstrando maior interesse pelas questões
relacionadas à saúde 14
.
No que se refere à idade, observou-se que pacientes de ambos os sexos apresentaram
idade maior que 45 anos, este fato pode ser explicado pelo crescente aumento da longevidade
e a elevação da prevalência de doenças crônicas não-transmissíveis (DCNT) em níveis
epidêmicos, incluindo as cardiovasculares, e síndrome metabólica, que contribuem para o
desenvolvimento da EH 15
.
A renda familiar encontrada foi de ≤ 2 salários mínimos, com percentual de 49%, o
que pode influenciar famílias a consumirem alimentos de alta densidade calórica, em termos
de gorduras saturadas e carboidratos simples, tendo-se como conseqüência o desenvolvimento
de EH 16
e o grau de escolaridade < 1º grau, em quase metade dos pacientes está associado a
baixa renda e pode interferir na compreensão e na adesão das orientações propostas para
tratamento e prevenção da doença.
Nesta casuística, à ingestão de bebidas alcoólicas, mostrou-se em apenas 21,9% dos
pacientes. Maher 17
, sugere que a ocultação do uso abusivo de bebidas alcoólicas pode falsear
a interpretação médica, levando a erro diagnóstico, pois existe evidente relação entre a
quantidade de álcool consumida e o risco absoluto de EH.
Analisando as variáveis antropométricas através do IMC≥ 25kg/m2, foi observado
excesso de peso (sobrepeso e obesidade) na maior parte dos pacientes. Estudo similar,
mostrou que a prevalência da EH se eleva com o grau de obesidade, apresentando-se em 75%
dos pacientes com IMC acima de 30 kg/m2, sendo a prevalência de EH em obesos mórbidos
de 70% a 80% 18
.
No que se refere a CA, nesta casuística foi evidenciada uma alta frequência de
indivíduos na categoria de risco muito elevado (82%). Resultados similares foram
encontrados em outros estudos 19,20,21,29.
Este fato pode ser explicado pela presença de
adiposidade visceral, que pode ser verificada tanto por medidas antropométricas como por
métodos de imagem, predizendo o surgimento da Síndrome metabólica (SM), da resistência
insulínica (RI) e suas comorbidades, incluindo a EH 22
.
Os resultados desse estudo, mostram um percentual de 41,1% para HAS.
Resultados parecidos foram encontrados por Donati et al. 2004 23
com prevalência de 30,9%.
Nestes pacientes é importante considerar o diagnóstico de EH e investigar as menores
elevações das transaminases séricas, com risco de progressão da EH, principalmente os com
obesidade central e DM2 24
. Para à DM2, a frequência foi de 18,3%, comparados com os
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resultados de Farrel, Hall & McCullough, (2005)11
que encontraram
uma prevalência maior
que 75% nos seus pacientes, o que pode sugerir o subdiagnóstico na amostra estudada.
As alterações lipídicas nesta casuística mostraram uma frequência elevada,
resultados similares foram evidenciados em outros estudos 25,26,27,28
. O mesmo
comportamento foi evidenciado para a glicemia de jejum corroborando com os achados de
Farrel, et al. (2005) 11
.
Nesta casuística, encontramos alterações nas enzimas hepáticas AST (24,3%) e ALT
(45,6%), resultados semelhantes foram encontrados por Bellantini25
, onde as alterações de
ALT se mostraram elevadas. Samadi et al.30
sugeriram que as elevações nestas enzimas
hepáticas, já demonstram um grau de inflamação, que corresponde as fases iniciais da EH
podendo ser reversível, enquanto Carvalheira et al.31
, descreveram que não houve correlação
entre o grau de elevação destas enzimas e a EH.
Os resultados deste estudo mostram correlação positiva estatisticamente significante
das duas enzimas hepáticas (ALT e AST) com a GJ, TG, CA, peso e IMC e correlação
negativa para o HDL-c alterado.
Rocha et al 21
evidenciaram obesidade e sobrepeso em 39% e 53% respectivamente de
pacientes com EH em Salvador-BA, sendo a obesidade central em 42%. No entanto, esses
autores21
não encontraram correlação significativa do IMC com as enzimas hepáticas o que só
ocorreu na análise da CA que mostrou correlação positiva apenas com a ALT (r =0.24,
p=0.04).
Clark et al.32
em seu estudo com pacientes com EH, demonstrou que o IMC
apresentou associação com a elevação das transaminases e Ruhl & Everhart 33
, verificaram em
sua casuística que a CA foi um preditor independente da esteatose e um fator de risco
independente para a elevação de ALT em portadores de EH.
Os resultados deste estudo mostram que a CA foi o parâmetro que melhor se
correlacionou positivamente com as enzimas hepáticas, seguida do peso, GJ e TG. O HDLc
também demonstrou correlação significativa, porém negativa. Evidenciando-se a importância
de sua aferição, assim como a utilização do perfil lipídico e glicídico na prática clínica como
triagem de risco de EH, evitando-se com isso a progressão da doença para as formas mais
graves como a esteato hepatite, cirrose e hepato-carcinoma hepático.
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Limitações do Estudo
Esta pesquisa deve ser analisada diante de limitações tais como a ausência de
avaliação dos hábitos alimentares dos pacientes e a transcrição de dados secundários, o que
pode levar a várias interpretações na aferição de peso, CA, fato que pode ser conflitante
devido à ocorrência de uma ingestão de alimentos ricos em gordura total e gordura saturada,
podendo interferir nas concentrações plasmáticas de lipídeos séricos e erros na avaliação
nutricional.
Considerações finais
Mais estudos prospectivos com vários parâmetros de avaliação da obesidade
abdominal e sua relação com o perfil metabólico e enzimas hepáticas são necessários para
corroborarem com estes dados.
Apesar dos estudos demonstrarem correlação positiva com a CA, risco para doenças
cardiovasculares o desenvolvimento da EH, se faz necessário avaliar com cautela essa
medida, uma vez que ainda não existem estudos que verifiquem a variabilidade dos pontos de
corte em diferentes populações, sendo necessários estudos na nossa população visando à
identificação de pontos de corte apropriados para cada sexo e faixa etária.
Agradecimentos
Os autores declaram não haver nenhum conflito de interesses.
Ao Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco por disponibilizar
espaço físico, funcionários e todo apoio institucional a realização deste trabalho.
Contribuição dos autores: MAS Carvalho revisou a literatura, coletou os dados,
escreveu a versão preliminar do manuscrito auxiliou e contribuiu na análise de dados; PC
Cabral realizou as análises estatísticas e revisou a versão final do manuscrito; IKG Arruda e
AS Diniz revisaram a versão final do manuscrito e auxiliaram na análise estatística; JRB
Pernambuco e PCFP Gadelha, participaram da coleta dos dados e revisaram a versão final do
manuscrito.Reconhecimentos: Os autores agradecem a todos os pacientes que se submeteram
à coleta dos dados, tornando possível a realização do presente estudo.
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Tabela 1 - Características socioeconômicas, demográficas e de estilo de vida de pacientes
com esteatose hepática de um Hospital Universitário. Recife/PE, Brasil-2010.
Variáveis Pacientes
com esteatose
IC 95% *
Sexo N %
Masculino 64 29,2 23,4-35,9
Feminino 155 70,8
Idade anos
≥45 anos 170 77,6 71,4-82,6
<45 49 22,4
*Renda Familiar
≤ 2Sal. mínimo 108 49,3 42,5-56,1
> 2 Sal. mínimo 111 50,7
Escolaridade
< 1º Grau 107 48,9 42,1-55,7
≥1ºGrau Completo 112 51,1
** Ingestão Álcool
Sim 43 21,9 16,5-28,5
Não 153 78,1
Obs.:O número total de indivíduos em cada variável é diferente em razão do numero de respondentes,
* IC = Intervalo de confiança, * Renda familiar =Salário mínimo vigente foi de R$510,00 na época do
estudo.
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Tabela 2 - Características antropométricas, clínicas e laboratoriais de pacientes com esteatose
hepática de um Hospital Universitário. Recife /PE, Brasil –2010.
Variáveis Pacientes com esteatose IC95%
N %
Excesso de Peso IMC1
Sim 125 57,1 50,2-63,7
Não 94 42,9
CA-risco muito elevado 2
Sim 130 82,3 75,2-87,7
Não 28 17,7
HAS3
Sim 90 41,1 34,6-47,9
Não 129 58,9
DM 24
Sim 40 18,3 13,5-24,2
Não 179 81,7
Colesterol Total CT5
Alterado 79 54,9 46,4-63,1
Normal 65 45,1
HDL-c 6
Alterado 64 57,7 47,1-66,9
Normal 47 42,3
LDL-c 7
Alterado 104 72,0 64,0-79,2
Normal 40 28,0
Triglicerídeos8
Alterado 104 72,2 64,0-79,2
Normal 40 27,8
ALT9
Alterado
47
45,7
35,9-55,7
Normal 56 54,3
AST10
Alterado
Normal
26
81
24,3
75,7
16,7-33,7
Obs.:O número total de indivíduos em cada variável é diferente em razão do numero de respondentes. 1 - Excesso de peso-IMC≥25kg/m
2;2-CA-circunferência abdominal -risco muito elevado ≥102 cm
(homem) ≥88 cm (mulher);3-HipertensãoArterial-HAS; 4- Diabetes-DM2; 5 - Colesterol total -CT
alterado ≥200 mg/dl;6- HDLc-alterado <50mg/dl-mulheres e <40mg/d-homen;7-LDLc
alterado>160mg/dl);8-Triglicerídeos alterado≥150mg/dl; 9-ALT-alanino amino transferase–
alterado ≥41 U/L(homens) e ≥31U/L(mulheres), 10- AST-aspartato amino transferase–alterado
≥35 U/L(homens) e ≥31U/L(mulheres).
,
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Tabela 3 - Correlação entre as enzimas hepáticas, variáveis antropométricas e bioquímicas de
pacientes com esteatose hepática de um Hospital Universitário.Recife/PE, Brasil–2010.
Variáveis
Alanina AminoTransferase
†ALT (U/L)
Coeficiente p-valor
Aspartato Amino Transferase
‡AST (U/L)
Coeficiente p-valor
Glicemia (mg/dl)1 0,302** 0,000 0,180* 0,011
CT (mg/dl)2 0,078 0,885 0,095 0,185
LDL-c(mg/dl)3 0,156 0,059 0,147 0,072
HDL-c(mg/dl)4 -0,309** 0,000 -0,183* 0,017
TGR(mg/dl)5 0,226** 0,001 0,148* 0,037
CA (cm)6 0,438** 0,000 0,323** 0,000
Peso (kg) 0,374** 0,000 0,254** 0,000
IMC (kg/m2)7 0,142* 0,031 0,151 * 0,022
Correlação de Sperman; *Significante ao nível de 0,05 ; ** Significante ao nível de 0,01; Enzimas
hepáticas †ALT alanino amino transferase – alterado ≥41 U/L(homens) e ≥31U/L(mulheres), ‡AST
aspartato amino transferase – alterado ≥35 U/L(homens) e ≥31U/L(mulheres); 1-glicemia de jejum >
100; 2 –CT-colesterol total alterado ≥200 mg/dl 3- LDLc alterado >160mg/dl 4- HDLc alterado <
50mg/ld-mulheres e <40mg ld-homens; 5- TGR-triglicerídeos alterado≥150mg/dl; 6- CA-
circunferência abdominal-risco muito elevado≥102 cm (homem) ≥88 cm (mulher); 7-IMC-índice de
massa corporal- IMC≥25kg/m2
.adultos e IMC≥27g/m2 idosos.
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5 CONSIDERAÇÕES FINAIS E RECOMENDAÇÕES
Os resultados do presente estudo indicam que a EH vem assumindo um caráter
epidêmico e silencioso, visto que geralmente os sintomas são inespecíficos e descobertos ao
acaso em achados ultrasonográficos e/ou exames para detectar outras patologias. O caráter
reversível desta doença nos estágios iniciais justifica uma medida preventiva por parte das
autoridades em saúde, evitando-se o desenvolvimento das condições crônicas, tais como a
esteato-hepatite, cirrose e carcinoma hepático.
Este estudo mostra uma associação entre a EH com alguns fatores de risco,
destacando-se a CA na categoria risco muito elevado, seguidos pelo HDL-c e excesso de
peso.
Os países em desenvolvimento como o Brasil estão apresentando uma tendência de
concentração de doenças crônicas não transmissíveis, incluindo a EH, devido à crescente
longevidade. Esta doença hepática quando não diagnosticada e tratada adequadamente implica
em sérias repercussões no âmbito da saúde pública.
O fortalecimento das ações que visam à inserção da equipe multiprofissional,
incluindo o nutricionista, na atenção básica da saúde poderá promover a redução da morbi-
mortalidade desses indivíduos mediante o devido atendimento nutricional. Dessa forma a
prevenção e o tratamento precoce dos agravos crônicos são de extrema importância, visto que
as intervenções apropriadas poderão ser benéficas tanto na qualidade de vida como na redução
dos custos na hospitalização desses pacientes.
Espera-se que os resultados descritos neste estudo contribuam para prevenção dos
fatores associados à EH e promoção da saúde mediante políticas públicas. Sugere-se que
medidas simples sejam adotadas como rotina nos serviços de saúde: aferição de peso, altura e
circunferência abdominal, e solicitação de exames laboratoriais para avaliar os perfis lipídicos
e glicídicos bem como enzimas hepáticas, com o objetivo de detectar alterações hepáticas
precocemente prevenindo futuras complicações.
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106
APÊNDICES
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AMBULATORIALMENTE EM UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO
CARVALHO, MSA. Dissertação de Mestrado UFPE 2010 __________________________________________________
107
APÊNDICE A
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Pelo presente documento, Eu,____________________________________concordo em
participar da pesquisa “Esteatose Hepática e seus Fatores Associados: Um Estudo em
Pacientes Atendidos Ambulatorialmente em um Hospital Universitário”, que será
realizada no Ambulatório de Gastroenterologia do Hospital das Clínicas da UFPE e, caso
aceite participar estou ciente de que:
O estudo tem como objetivo avaliar os fatores associados com a Esteatose Hepática (Gordura
no fígado), no Hospital das Clínicas da UFPE;
1-Concordei em participar da pesquisa sem que recebesse nenhuma pressão de qualquer
profissional, e poderei retirar meu consentimento a qualquer momento, antes ou durante a
mesma, sem penalidades ou prejuízo ou perda de qualquer benefício que possa ter adquirido
no meu atendimento neste Serviço;
2-Continuarei recebendo todo o atendimento médico e nutricional e dispondo de toda a
atenção, independente de minha participação ou não na pesquisa;
3-Serão necessários os meus dados de Ultrasonografia de abdomem(USG), peso, altura,
Pressão Arterial, circunferência da cintura e exames bioquímicos como glicose de jejum,
colesterol total e suas frações (LDLc e HDLc), triglicerídeos, ALT, AST, FA e GGT .No
questionário que irei responder haverá também perguntas sobre dados pessoais e condições
sócio econômicas, tabagismo e consumo de álcool além de informações sobre os resultados de
meus exames laboratoriais, função hepática e USA. Estes dados serão coletados nos
prontuários caso estejam registrados, do contrário será realizado coleta de sangue e USA no
laboratório do Hospital das Clínicas;
4-Não será necessário fazer qualquer outro tipo de exame invasivo, nem mesmo tomar
medicamentos, o que não acarreta risco a minha saúde;
5-Será garantido total sigilo das informações aqui obtidas;
6-Estarei submetido ao risco de sofrer um hematoma (ficar roxo) no local da coleta dos
exames bioquímicos e posso sofrer constrangimento, caso seja necessário para alguns
pacientes do estudo como nos “controles”, será oferecido assistência necessária.
7-Em caso de sentir constrangimento, poderei desistir de participar da pesquisa em qualquer
etapa, antes ou após o início da coleta dos dados, sem que isso venha a prejudicar a qualidade
do atendimento médico e nutricional que recebo;
8-Estou ciente de que com a minha colaboração estarei contribuindo para o esclarecimento de
questões relacionadas à prevenção da Esteatose Hepática (Gordura no fígado);
9-Não haverá despesas de minha parte nem mesmo retorno financeiro;
10-Receberei respostas as perguntas ou esclarecimentos a qualquer dúvida relacioanada com
os objetivos da pesquisa, e estou ciente que esse banco de dados servirá para planejamento de
programas de educação nutricional visando a prevenção da Esteatose Hepática.
Declaro para os devidos fins que tenho conhecimento sobre os objetivos da pesquisa
Qualquer dúvida ou maiores esclarecimentos com relação a esta pesquisa devo me dirigir
a Nutricionista Maria do Socorro Alves de Carvalho- fones 87750797 – e-mail:
[email protected] ou entrar em contato com a Profª Drª Poliana Coelho Cabral e Profª
Drª Ilma Kruze Grande de Arruda no Deptº de Nutrição UFPE – fone(081)- 21268470 .
Recife,____ de________________de_______
___________________________ ____________________
Paciente Pesquisador
_______________________________ _______________________________
Testemunha Testemunha
ESTEATOSE HEPÁTICA E FATORES ASSOCIADOS: UM ESTUDO EM PACIENTES ATENDIDOS
AMBULATORIALMENTE EM UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO
CARVALHO, MSA. Dissertação de Mestrado UFPE 2010 __________________________________________________
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APÊNDICE B
QUESTIONÁRIO DA PESQUISA: ESTEATOSE HEPÁTICA E SEUS FATORES
ASSOCIADOS: UM ESTUDO EM PACIENTES ATENDIDOS
AMBULATORIALMENTE EM UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO
Nº DO QUESTIONÁRIO:________DATA DA ENTREVISTA:____/____/____
DADOS GERAIS DO PACIENTE
Registro:_______________________________________________________________
Nome:_____________________________________________Telefones/cont:____________
Endereço:______________________________________________________________
Data do Nascimento: ____/____/_________ Idade:____________ (anos)
Sexo: ( ) 1. Masculino ( ) 2. Feminino
Diagnóstico/DoençasAssociadas:____________________________________________
Ultassonografia: Esteatose (___) positiva (___) negativa
AVALIAÇÃO NUTRICIONAL
Peso:___________Kg
Altura:_________m
Circunferência Abdominal (CA)_______cm
Pressão Arterial:______________mmHg
AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA
Exames Unidade de medida Valor encontrado
GJ mg/dl
CT mg/dl
TG mg/dl
LDL mg/dl
HDL mg/dl
FA U/L
GGT U/L
AST(TGO) U/L
ALT(TGP) U/L
DADOS PESSOAIS E CONDIÇÕES SÓCIOECONÔMICAS
Renda familiar:___________________
Escolaridade:
1.( ) analfabeto 5.( ) Ensino médio incompleto
2.( ) sabe ler e escrever 6.( ) Ensino médio completo
3.( ) Ensino fundamental incompleto 7.( ) Ensino Superior incompleto
4.( ) Ensino fundamental completo 8.( ) Ensino superior completo
Você consome ou já consumiu bebidas alcoólicas? 1) sim ( ) 2) não ( )
Se sim, com que freqüência?____________Qual a quantidade?_____________________
Você fuma? 1. Sim ( ) 2. Não ( )
ESTEATOSE HEPÁTICA E FATORES ASSOCIADOS: UM ESTUDO EM PACIENTES ATENDIDOS
AMBULATORIALMENTE EM UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO
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A N E X O S
ESTEATOSE HEPÁTICA E FATORES ASSOCIADOS: UM ESTUDO EM PACIENTES ATENDIDOS
AMBULATORIALMENTE EM UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO
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ANEXO A – APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA
ESTEATOSE HEPÁTICA E FATORES ASSOCIADOS: UM ESTUDO EM PACIENTES ATENDIDOS
AMBULATORIALMENTE EM UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO
CARVALHO, MSA. Dissertação de Mestrado UFPE 2010 __________________________________________________
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