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Manifestazioni sistemiche della Cirrosi epatica
Sergio Neri Dipartimento di Scienze mediche e pediatriche
Epatiti croniche, pancreopatie e malattie infiammatorie croniche intestinali:
attualità 2012 Viagrande, 24 Novembre 2012
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Alterazione morfologica e funzionale del parenchima epatico che consegue ad un danno cronico. Tra le cause principali di morte nel mondo occidentale La fibrosi interezza tutto il parenchima e si associa a tentativi di rigenerazione nodulare La massa dell’organo si riduce e la malattia si manifesta con complicanze locali e sistemiche
CIRROSI EPATICA
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ALLA BASE DELLA DISFUNZIONE EPATICA VI E’ UN’ALTERAZIONE DELL’ ARCHITETTURA DEL FEGATO
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Alterazioni morfologiche elementari
Presenza di fenomeni degenerativi e/o NECROSI degli EPATOCITI
Fibrosi diffusa, con formazione di SETTI FIBROSI (in genere
porto-centrali e porto-portali) Presenza di NODULI RIGENERATIVI PARENCHIMALI di
dimensioni variabili Queste alterazioni sono diffuse all’intero parenchima
epatico,sono irreversibili e si associano ad anomalie dell’architettura vascolare, con neoangiogenesi e formazione di connessioni anomale tra i rami terminali della vena porta e le vene sovraepatiche
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Alcune funzioni del Fegato Sintesi delle proteine plasmatiche: albumina e
alcune globuline Sintesi dei fattori della coagulazione dipendenti
dalla vitamina K: fattore VII e protrombina Immagazzinamento del glicogeno e sintesi del
glucosio da altri precursori (gluco-neogenesi) Immagazzinamento delle vitamine A, B, D; del
ferro e del rame Idrolisi degli acidi grassi Produzione della bile Detossificazione ed escrezione di sostanze nocive
(xenobiotici)
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Multisystemic Involvement in Cirrhosis
Brain
Kidney
Thyroid dysfunctions
LIVER CIRROHOSIS
Skin
Systemic Vasculitis
Heart
Pituitary-hypothalamic
Adrenal glands
Gonads
Blood
Lungs
Multisystemic Involvement in Cirrhosis
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SINTESI
In condizioni parafisiologiche o francamente patologiche, l’alterazione
fisiopatologica di un organo ,nel nostro caso il fegato, può
influenzare in qualche misura la normale funzionalità di altri ad esso
correlati per motivi anatomici e/o funzionali, compromettendone
l’equilibrio metabolico, la crescita cellulare, la responsività e la
competenza immunologica, lo status cellulare e tissutale, fino al punto
da determinare un vero e proprio quadro di malattia multiorganica
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La sintomatologia cutanea non è solo la manifestazione “visibile” della patologia epatica sottostante ma partecipa e complica quest’ultima, dando origine ad un quadro morboso nuovo appunto come condizione sindromica che potrebbe riconoscere una eziopatogenesi diversa assimilabile in due grandi gruppi: 1. sindromi ad eziopatogenesi nota (in cui lo status cutaneo generale e/o
locale da un lato, e il danno epatico dall’altra condividono uno o più momenti eziopatogenetici comuni), e sindromi ad eziopatogenesi non ancora chiarita, ma la cui associazione è provata statisticamente
2. sindromi iatrogene, in cui il quadro cutaneo scaturisce dal trattamento dell’epatopatia di base e viceversa.
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Ittero e Colestasi
• Ittero – Colorazione giallastra della cute e delle
mucose visibili conseguente all’aumento della bilirubina plasmatica
• Colestasi – Una sindrome clinica con eziologia multipla,
caratterizzata dalla ritenzione nel fegato e nel compartimento ematico di una o più sostanze normalmente secrete nella bile, causata o da un deficit completo o selettivo della secrezione biliare, oppure dalla presenza di una o più ostruzioni dell’albero biliare intra- od extra-epatico
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• Alla fine del loro ciclo vitale i globuli rossi vanno incontro a lisi e liberano emoglobina
• Il catabolismo della emoglobina porta alla separazione della componente proteica dall’eme (300 mg/die)
• La bilirubina che si forma per il catabolismo dell’eme è potenzialmente tossica per l’organismo
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Metabolismo della bilirubina
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Tipi di bilirubina presente nel sangue Bilirubina totale: 0.1 – 1 mg/dl
– Bilirubina indiretta o non coniugata: 0.1 – 1 mg/dl – Bilirubina diretta o coniugata: 0 – 0.20 mg/dl
Ittero: bilirubinemia > 2,5 mg/dl
Subittero: bilirubinemia > 1,5 mg/dl
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Tra le discromie vanno ricordate le lesioni ipomelaniche della vitiligine secondaria a meccanismi autoimmuni presenti in alcuni pazienti con infezione cronica da HCV
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Prurito e manifestazioni correlate
La stasi biliare determina aumentato assorbimento di bile e sali biliari che, raggiunto attraverso il circolo sanguigno il distretto microcircolatorio capillare, si depositano nell’interstizio dei vari organi e a livello cutaneo nel derma, provocando il prurito
Togawa Y, Shinkai H, Utani A.J Dermatol. 2004 Oct;31(10):815-9
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Le lesioni elementari pruriginose che più frequentemente si osservano in corso di patologie epatiche sono di tipo lichenoide e psoriasiforme, cioè lesioni che manifestano i caratteri dell’una o dell’altra dermatosi
chiazze eritemato-squamose rilevate su cute sana con ipercheratosi e/o desquamazione o papule rosso violacee dure con una distribuzione più o meno caratteristica: in entrambi i casi è presente il prurito
Cirrosi da HCV Cirrosi da HCV
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Prurito e manifestazioni correlate Tra le manifestazioni pruriginose, che sovente accompagnano quadri clinici di epatopatia, vanno ricordate quelle orticarioidi
Patogenesi: - degranulazione mastocitaria - intervento di mediatori come l’istamina - gruppo dei leucotrieni (SSR) del pomfo Orticaria in una qualsiasi delle sue forme (da freddo, caldo, meccanica ) il prurito è spesso intenso
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Prurito e manifestazioni correlate Spesso un quadro di vasculite crioglobulinemica, coesiste con manifestazioni orticarioidi nei pazienti con cirrosi HCV-correlata
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CD81
Possible role of the CD81 molecule in the pathogenesis of HCV-related lymphoproliferative
disorders
B cell Increased polyclonal Ig production
Zuckerman E, J Hepatol 2003
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Mucositi distrettuali: glossite erosiva e lichen planus della mucosa orale
impoverimento dei sistemi di difesa contro lo stress ossidativo: - farmaci - fenomeni di malassorbimento
flogosi della mucosa gastrica per insulto farmacologico (antidolorifici, antibiotici), gastropatia ipertensiva del cirrotico con I.P. gastropatia etilica nell’etilismo cronico
Alterato Assorbimento
bio-molecole indispensabili per un normale turnover cellulare: acido folico e la vitamina B12 oligoelementi: zinco e selenio, cofattori di enzimi chiave nella detossificazione dei radicali liberi
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Mucositi distrettuali: glossite erosiva e lichen planus della mucosa orale
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Mucositi distrettuali: glossite erosiva e lichen planus della mucosa orale
stimolazione HCV mediata degli elementi epiteliali della mucosa nel lichen orale
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Manifestazioni vascolari
Manifestazioni vascolari
spider naevi o angiomi a ragno
Sono chiamati in causa meccanismi biochimici che coinvolgono il microcircolo e alcuni fattori di crescita: secondo alcuni studi sembrano essere coinvolti l’endotelio e i periciti Neoangiogenesi : angiopoietina-1 sistema EPO/EPO-receptor PEDF (Pigment epithelium-derived factor) FGF-b VEGF
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Manifestazioni vascolari
eritema palmare
Riconducibile a : riordinamento microvascolare
vasodilatazione arteriolare periferica entrambi sostenuti dalle modificazioni ormonali estrogeno-dipendenti la vasodilatazione periferica anche in questo distretto è certamente espressione dello stato di circolazione iperdinamica con vasodilatazione arteriolare tipica del cirrotico
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Manifestazioni vascolari
caput medusae
La formazione del caput medusae nei pazienti con cirrosi epatica e ipertensione portale richiede la pervietà e la successiva rivascolarizzazione della vena ombelicale
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Manifestazioni vascolari
porpora
La porpora cutanea è segno molto eloquente di un disturbo emocoagulativo
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Manifestazioni vascolari
fenomeno di Raynaud
• Nei pazienti epatopatici tale fenomeno si associa spesso ad altre manifestazioni autoimmuni. • Frequente è l’associazione con la cirrosi biliare primitiva • Nella cirrosi da HCV si accompagna spesso a crioglobulinemia mista
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ANATOMIA SISTEMA PORTALE
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FLUSSO EPATICO TOTALE = 1500 ml/min. (flusso vena porta + flusso arteria epatica) FLUSSO PORTALE = 1000-1200 ml/min. PRESSIONE VENA PORTA = 4-10 mm Hg TENSIONE O2 PORTALE = 40 ml/min. 75% f.t.
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IPERTENSIONE PORTALE Varici esofagee e gastriche
pVP > 10mmHg
Fullwood D. Nurs Stand. 2012 Aug 1-7;26(48):52-7
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RESISTENZE AL CIRCOLO EMATICO (R)
GRADIENTE PRESSORIO SISTEMA PORTALE (PVPG) = p.porta-p.cava inf.
ENTITA’ DEL FLUSSO (Q)
∆P = Q x R Fullwood D. Nurs Stand. 2012 Aug 1-7;26(48):52-7
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INSUFFICIENZA EPATICA CIRROSI EPATICA
AUMENTO RESISTENZE (R) AL FLUSSO PORTALE
MECCANICHE PDGF* DINAMICHE -Collagene ( s. Disse ) TGF-b* Cellule di Ito - Fibrosi ( s. Portale ) Miofibroblasti - Noduli ( NE, ET, S.P, NO )
IPERTENSIONE PORTALE
* platelet-derived growth factor * transforming growth factor beta
FIBROGENESI e capillarizzazione dei
sinusoidi
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Normal Liver
Liver Injury: Virus:HBV,HCV Alcohol Autoimmunity Copper Iron Drugs
Liver Fibrosis Cirrhosis
Hepatic Fibrosis An integrated cellular response to tissue injury
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IPERTENSIONE PORTALE APERTURA SHUNT PORTO-SISTEMICI FLUSSO SPLACNICO
(Q) INSUFF. SOSTANZE VASOATTIVE CIRCOLANTI EPATICA GLUCAGONE, PROSTACICLINE, NO, TNF
SNA + NO VASODIL. PERIFERICA E SPLACNICA
IPOPERFUSIONE RENALE
RIDOTTA VOLEMIA EFFICACE FALSA IPOVOLEMIA
S. IPERDINAMICA IPERALDOSTERONISMO SECONDARIO
RITENZIONE Na+, H2O
IPERVOLEMIA INEFFICACE
GITTATA CARDIACA (+)
Fullwood D. Nurs Stand. 2012 Aug 1-7;26(48):52-7
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IPERTENSIONE PORTALE
Sanguinamento Varici esofagee
Endoscopic management of portal hypertension. Al-Busafi SA, Ghali P, Wong P, Deschenes M.Int J Hepatol. 2012;2012:747095.
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Quadri endoscopici di GASTROPATIA IPERTENSIVA
(PHG: Portal Hypertensive Gastropathy)
“Mosaic Pattern”
“Scarlatina type rush”
“Red spots”
“Haemorragic gastropathy”
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Cause di ascite Cirrosi epatica Neoplasie (gastrica, epatica, ovarica, linfomi,
metastasi peritoneali) Scompenso cardiaco congestizio Pericardite costrittiva Tubercolosi Pancreatite acuta Sindrome nefrosica Polisierosite
Il rilievo di ascite è sempre indice di una condizione patologica che deve essere indagata
ASCITE
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Patogenesi dell’ascite nella cirrosi IPERTENSIONE
PORTALE Aumento della
pressione idrostatica nei sinusoidi Saturazione del
drenaggio linfatico Stravasi di liquido nella
cavità peritoneale La ipoalbuminemia ha
un ruolo minore ma può creare un gradiente oncotico negativo nei sinusoidi se capillarizzati
RITENZIONE DI SODIO E ACQUA ↑ ALDOSTERONE ↑ RENINA ↑ ANGIOTENSINA ADH ↑ ANF ↑ ENDOTELINE ↑ come tentativo di compenso della vasodilatazione
Aumentato riassorbimento di Na nel tubulo prossimale
e distale e ridotta
escrezione di acqua libera
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ASCITE Raccolta di liquido all’interno della cavità peritoneale COME SI RICONOSCE ? Se cospicua… - aumento di volume dell’addome - Addome batraciano - reticoli venosi superficiali - c.o. appianata o estroflessa - possibili ernie ombelicali o inguinali Se lieve…. Si evidenzia ecograficamente
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Ascite: generalità
Causa più frequente di ricovero nel pazienti cirrotico
Importante lo stato emodinamico (pressione arteriosa, frequenza cardiaca) e la funzione renale (sodiemia e filtrato glomerulare)
Gravità: lieve, moderata, tesa
– responsiva alla terapia diuretica
– refrattaria alla terapia diuretica (progressione della cirrosi, grave
ipoalbuminemia insufficienza renale, trombosi portale, occlusione delle vene
sovraepatiche, PBS)
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Peritonite batterica spontanea: generalità
Infezione del liquido ascitico sostenuta da contaminazione batterica in assenza di cause indra-addominali primitive (perforazioni intestinali, ascessi, diverticolite, colecistite batterica ecc)
• Cause:
– traslocazione batterica di batteri intestinali (in genere gram- come Escherichia Coli e Klebsiella Pneumonie) attraverso la mucosa enterica, i linfonodi mesenterici, il torrente ematico ed i sinusoidi epatici favorita dalla ipertensione portale
– compromissione del sistema reticolo-endoteliale e difetto di difese antibatteriche nel liquido ascitico
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ENCEFALOPATIA EPATICA
Sindrome organica caratterizzata da: • alterazione dello stato di coscienza • segni neurologici come ‘asterixis’ o ‘flapping
tremor’ • modificazioni EEG
Complicanza di uno shunt venoso porto-sistemico spontaneo o chirurgico con conseguente passaggio di sostanze tossiche nel circolo sistemico
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disordini metabolici ed alterazioni progressive delle funzioni cerebrali fino al coma per: • shunt del circolo splancnico direttamente in quello sistemico • danno e disfunzione epatocellulare
ENCEFALOPATIA patogenetici nel paziente cirrotico
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ENCEFALOPATIA: patogenesi
TEORIE accumulo di sostanze tossiche, in particolare
l’ammonio accumulo di falsi neurotrasmettitori per
alterazione del rapporto serico tra aminoacidi aromatici e a catena ramificata accumulo di GABA e di benzodiazepine
endogene
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ENCEFALOPATIA: clinica
Sintomi neurologici: Comportamento inappropriato Rallentamento dei riflessi Alterazione ritmo sonno-veglia Letargia Modificazioni della personalità Linguaggio ingiurioso Tremore e mioclonie Agitazione, comportamento violento Incoscienza (stadi I-IV fino al coma)
Laboratorio: Ammoniemia aumentata
EEG:
Alterazioni aspecifiche c.d. “onde lente”
Fattori scatenanti o determinanti : EMORRAGIA DIGESTIVA diete iperproteiche, ricche di sostanze azotate stipsi e/o diarrea, vomito inadeguato uso di diuretici, barbiturici, oppiacei variazioni dell’equilibrio acido-base stati infettivi
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Disfunzione cardiaca cronica che insorge in assenza di altre cause di cardiopatia e
che è caratterizzata da ridotta risposta contrattile allo stress e da alterato rilasciamento
diastolico associati ad anomalie elettrofisiologiche
Cardiopatia cirrotica
Anormalità strutturali e funzionali cardiache sono state descritte sia in fase pre-
ascitica che in fase ascitica e comprendono una ipertrofia miocardica con alterato
rilasciamento diastolico e normale funzione sistolica in condizioni di riposo e disfunzione
sistolica in condizioni di stress dinamico
Dunque, è possibile ipotizzare una diagnosi di cardiomiopatia cirrotica in presenza di: aumentato lavoro cardiaco a riposo con ridotta risposta contrattile ventricolare allo stress assenza di un’evidente insufficienza V.S. a riposo anomalie ecgrafiche ( aritmie, torsione di punta) e prolungato intervallo QT
Theocharidou E et al. Liver Int. 2012 Oct;32(9):1327-32
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K+
Intervallo QT
Disfunzione
vagale ?
Anomalie fluidità del sarcolemma
Edema e fibrosi
Rec-β
Difetti β-recettoriali
e/o postrecettoriali
Disfunzione
del simpatico
Sistema nervoso simpatico
Sostanze con attività
cardiodepressiva
NO, CO, TNFα ,
acidi biliari, endotossine
Alterazioni della
conduzione
DISFUNZIONE SISTOLICA: incompetenza cronotropica disaccoppiamento elettromeccanico allungamento dell’intervallo QT
Nel paziente cirrotico si osserva una normale durata della sistole meccanica ed una sua alterata relazione con la durata della sistole elettrica, condizione questa che può suggerire l’esistenza di un accoppiamento elettromeccanico anormale piuttosto che un’evidente insufficienza meccanica ventricolare
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• Insufficienza epatocellulare
• Ipertensione portale
• Ittero
• Ipersplenismo
• Ridotta sopravvivenza eritrocitaria
• Deficit alimentari
• Alcolismo
• Emorragie
Anemia normocitica Midollo macro-normoblastico o iperplastico insufficienza midollare relativa
“Circa il 75% dei pazienti affetti da cirrosi epatica nel corso della malattia presenta alterazioni emostatiche associate a complicanze emorragiche di entità variabile…”
Sherlock S & Dooley J Disease of the liver and biliary system , 1993
• Anomalie della Emostasi
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piastrinopenia
⇈ sequestro splenico
⇈ pool splenico
trombosi vena porta
↑ distruzione
⇊ produzione midollare
↗ ↑ ↑
Accumulation of platelets in the liver may be an important contributory factor to thrombocytopenia and liver fibrosis in chronic hepatitis C.Kondo R, Yano H, Nakashima O, Tanikawa K, Nomura Y, Kage M. J Gastroenterol. 2012 Aug 22
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Deficit di vitamina K
I fattori II, VII, IX , X, proteina C, proteina S richiedono vitamina K quale cofattore per la γ-
carbossilazione dei residui di acido glutammico presente nella loro regione aminoterminale (area
critica per il legame con gli ioni calcio)
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CID ed Epatopatie Si può realizzare in caso di EPATOCITONECROSI estesa
Necrosi Epatica
Alterata sintesi dei Fattori II, V, VII, IX, X CID
Alterata Clearence dei Fattori attivati
attivazione emostasi
EMORRAGIA
Fibrinolisi + consumo di Piastrine, Fibrinogeno
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Sintesi dei Fattori della Coagulazione
PROCOAGULANTI Fattori I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, Precallicreina, HMWK: nel fegato Fattori I, V, VIII, XII: anche in siti extraepatici Fattore III: solo in siti extraepatici
ANTICOAGULANTI Antitrombina III, Co-fattore eparinico I, Proteina C, Proteina S, TFPI-1,2-: nel fegato Antitrombina III, Proteina C, Proteina S, TFPI-1,2-: anche in siti extraepatici Eparan solfato, Trombomodulina: solo nell’endotelio
FIBRINOLITICI
Plasminogeno: nel fegato Attivatore del Plasminogeno: nell’endotelio Urochinasi: nel rene
ANTIFIBRINOLITICI
Alfa-2-antiplasmina : nel fegato Inibitore attivazione plasminogeno: nel fegato PAI -1 : anche nelle piastrine ed endotelio PAI -2 : nei leucociti
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Alterazioni Coagulazione
Anticoagulanti
Procoagulanti
Anticoagulanti Procoagulanti
Deficit Proteina C
Deficit Proteina S
Deficit Antitrombina
Anticorpi AntiFosfolipidi ?
Fattore V Leiden
Protrombina G20210A
Iper/DisFibrinogenemia
FVIII, FIX, FXI, FXIII
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T R O M B O S I
Rallentamento Flusso
Alterazioni Coagulazione
Alterazioni Endotelio
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Altre Condizioni Trombofiliche
M. Mieloproliferative
Contraccettivi
Gravidanza
Trombofilia congenita
Rallentamento Flusso
Cirrosi Epatica
Iperplasia Nodulare Rigen.
Fibrosi Epatica Congenita
S. di Budd-Chiari
Alterazioni Endotelio Traumi / Chirurgia
Infiammazioni / Infezioni
Scleroterapia Varici
IperOmocisteinemia?
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IPERTENSIONE PORTALE
ALTERAZIONI COAGULAZIONE
Trombosi portale
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Nel sesso maschile
Ginecomastia
Distribuzione ginoide dell’adipe e peli Atrofia testicolate e riduzione libido Impotenza,sterilità Ipospermia Incapacità eiaculazione Atrofia vescichette seminali Riduzione volume prostata
Femminilizzazione:
Gynecomastia. Dickson G. Am Fam Physician. 2012 Apr 1;85(7):716-22. Review.
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Nel sesso maschile
Centrale, ipotalamo-ipofisaria gonadale
Doppia disfunzione
Periferica Testosterone
IPERESTROGENISMO minore clearance epatica Androstenidione
Periferica Androgeni
Nel sesso femminile Caduta peli ascelle e pube Ipomennorrea-amenorrea
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Asse ipotalamo-ipofiso-tiroideo
Low T3 syndrome modifiche della normale via metabolica della tiroxina
Aumento di reverse T3 (rT3) totale e libera Diminuzione di T3 tot. (TT3) e libera (FT3) Normali livelli di TT4 Aumento (occasionale) FT4
Low T3 e T4 syndrome modifiche della normale via metabolica della tiroxina
Aumento di T4
El-Kabbany ZA, Hamza RT, Abd El Hakim AS, Tawfik LM. ISRN Gastroenterol. 2012
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Asse ipotalamo-ipofiso-corticosurrene
Variazioni del Dehydroepiandrosterone (DHEAs) e suoi metaboliti in senso qualitativo e quantitativo
Demascolinizzazione Femminilizzazione
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GH Metabolizzato nel fegato
Nella C.E. la sua clearance plasmatica è ridotta GH
PRG Nella C.E. maggiore frequenza rispetto ai sani di iperplasia e adenomi ipofisari PRL-secernenti
PRG Na+ ritenzione
ADH Metabolizzato dal fegato e dal rene
Risente delle alterazioni emodinalmiche della C.E. ADH ridotta escrezione Na+
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Bassa massa ossea e
Incremento rischio Frattura
Osteodistrofia epatica: fattori di rischio
HPT secondario Malattia base
Glicocorticoidi
Ipogonadismo
Ciclosporina e altri immunosoppressori
Immobilizzazione
Malnutrizione
Adattata da Compston J.; Liver Transplantation, 2003
Deficit Vitamine D e K Con deficit di osteocalcina
Età-Sesso
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Osso Normale Osteopenia Osteoporosi
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‘Fracture rate’ prima e dopo OLT
0
5
10
15
20
25
30
35
HCV Alcool HCV/Alcool
pre-OLT
post-OLT (1 anno dopo)
*Carey EJ et al. Liver Transpl, 2003
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DEFINIZIONE: La SER è una condizione clinica che si verifica in pazienti con epatopatia cronica, insufficienza epatica avanzata ed ipertensione portale; è caratterizzata dalla presenza di una compromissione della funzione renale, spiccate alterazioni dell’emodinamica sistemica ed iperattività dei principali sistemi vasoattivi endogeni.
SER di tipo I: a decorso acuto Caratterizzata da una rapida e progressiva involuzione della funzionalità renale con incremento dell’azotemia e della creatininemia nell’arco di pochi giorni, cui si associano oliguria, ritensione idrosodica marcata, squilibri idroelettrici (iponatriemia, iperkaliemia) ed acidosi metabolica SER di tipo II: a decorso subacuto Si verifica in pazienti con funzione epatica meno compromessa. Caratterizzata da moderata e stabile riduzione del GFR con azotemia <50 mg/dL e creatininemia <2 mg/dL; la principale conseguenza clinica di questa forma è la comparsa di ascite refrattaria
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MECCANISMO PATOGENETICO Grave epatopatia o cirrosi
Ipertensione portale
Vasodilatazione arteriosa splacnica ++
Ipovolemia arteriosa centrale
Attivazione di:SNS, SRAA, ADH
Vasocostrizione renale
Intrarenale
Vasocostrittori:trombossano A2, Endotelina-1, Adenosina-2, endotossine di orogine batterica;
Vasodilatatori: PGE2, PGI2, NO, Sistema Callicreine-Chinine
VASOSTRIZIONE RENALE
SER
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La Sindrome Epato-Polmonare
• 1. Presenza di cirrosi epatica e/o di
ipertensione portale. • 2. Assenza di un disturbo cardiopolmonare
intrinseco, alterazioni radiologiche toraciche o ridistribuzione basale vascolare
• 3. Presenza di anomalie degli scambi polmonari, compreso un incremento del gradiente alveolo-arterioso di ossigeno con o senza ipossiemia (PAO2-PaO2 ≥ 15 mmHg)
• 4. Presenza di shunts vascolari polmonari (ecocardiografia con contrasto)
Fluckiger (1884) Rydell e Offbauer (1956) Calabresi e Abelmann (1957) Nel 1977 da Kennedy e Knudson introdussero il termine di SEP dopo aver osservato una paziente cirrotica che presentava ipossiemia e ortodeossia caratterizzata da un difetto di ossigenazione indotto da una anomale vasodilatazione vascolare polmonare in soggetti affetti da cirrosi epatica e/o da ipertensione portale
Sindrome epatocerebrale Sindrome epatocardiaca Sindrome epatorenale Sindrome epatoendocrina Sindrome epatopolmonare (15-30%)
Ipossiemia e ortodeossia
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