Manifestations psychiatriques et maladies neurométaboliques
Pr Olivier Bonnot Dr Angèle Consoli, PH
Centre référent Maladies rares à expression psychiatrique et schizophrénies à début précoce Service de Psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent CHU Pitié-Salpêtrière, Paris http://speapsl.aphp.fr
Lille, 15-17 juin 2016
Introduction
• Maladies avec expressions cliniques relevant de disciplines diverses clairement moins bien diagnostiquées…
• Troubles organiques insuffisamment reconnus par les psychiatres
• Recherche d’organicité plus difficile chez les patients « psychiatriques »
• Prévalence inconnue des symptômes psychiatriques excepté dans certains sous-groupes par ex microdélétion 22q11
Principaux troubles organiques associés à la schizophrénie
Nutritional deficiency Pellagra
(Vitamin B3 deficiency)Biermer
(Vitamin B12 deficiency) Bushman 1999Other vitamin deficiency?
Endocrine diseasesAddison’s Disease Cushing's Disease Hirsh 2000
Dysregulation of thyroid and hyper-parathyroid
Inborn errors of metabolismHomocysteine metabolism disorders
(MTHFR and CBs) Reif 2005 Wilson’s Disease Wichovicz 2006
Urea cycle disorders Porphyria Ellencweig 2006
Niemann-Pick disease Type C Xanthomatosis
Infectious diseasesBrain abscesses Encephalitis (HSV ++) Neuro-syphilis
Auto-immune diseasesChorea / Multiple Sclerosis Lupus / Sarcoidosis anti-R-NMDA encephalitis
Chromosomal abnormalities Mac Carthy, Nat Genet 2009; Ingason, Mol Psy, 2011; Abdolmaleky, Am J Med Genet 2005, Stefansson, Nature 2009; Levinson, Am J Psy 2011
1q21, 2p53, 2q29, 15q11.2, 15q11.3, 17q12, 22q11.2 NRXN1 (Neurexin 1) 7q36.3, 25q11-13, 16p11.2,
16p13.1Other CNS diseases Toxic Medication
Epilepsy
Principales maladies neuro-métaboliques dans l’autisme
Diseases ASD + associated signs Diagnosis Treatment
Phenylketonuria Neonatal onset, seizure, microcephaly, musty and mousy odour
Phenylpyruvic acid in urine Plasma amino acids analysis
Restricted diet Amino acids
Adenylosuccinate lyase deficiency
Profound retardation first year epilepsy, hypotonia
Succinyl aminoimidazole, carboxamine riboside and succinyl adenosine in urine and CNS
D-Ribose
Creatine transporter deficiency
Mental retardation, hypotonia, epilepsy, dyskinetic movements, regression +++
Blood and urinary creatinine, MRI, Spectroscopy
Oral creatine Arginine restriction Ornithine substitution
Smith-Lemli-Opitz Onset in infancy, mental retardation, sensory hyperactivity, sleep disturbance, hypotonia, …
Abnormal sterol pattern (low plasma and tissue cholesterol and increased plasma and tissue 7-dehydrocholesterol reductase)
Cholesterol replacement therapy
Serotonin deficiency Various CNS serotonin level Serotonin + L-Dopa?
Cerebal folate deficiency
Ataxia, abnormal movement Controversial
CNS folate Folic acid
IEM
• Des milliers de maladies métaboliques
• Toutes d’origine héréditaire
• 40 / 100 000 (Applegarth, Toole 2000, British Columbia) sous-estimation ?
Fréquemment associées à des manifestations psychiatriques et parfois les signes psychiatriques peuvent être initiaux
Cas clinique 1
• A l’âge de 6 ans: – tendance à tomber fréquemment – Maladresse dans l’écriture et la motricité fine – Difficultés en dessin, écriture, orthographe et mathématiques – Signes cliniques associant instabilité motrice, difficultés
attentionnelles, impulsivité avec violence parfois
→ parcours scolaire ordinaire malgré troubles des apprentissages et difficultés comportementales
• A noter développement précoce sans difficulté notable
Cas clinique 1
• A l’âge de 13 ans: – Hospitalisé après un épisode d’agressivité envers sa mère – Admis en hôpital de jour par la suite pendant 4 ans
Intelligence limite avec dysgraphie, trouble déficit de l’attention avec hyperactivité et trouble oppositionnel avec provocation
Histoire psychiatrique assez classique…
Cas clinique 1
• Signes cliniques retrouvés dans les antécédents
– Pieds creux ayant nécessité une tarsectomie antérieure bilatérale
– Diarrhée chronique
Cas clinique 1
• A 18 ans l’examen clinique retrouve:
– Une atrophie musculaire distale bilatérale face antéro-externe des jambes
– Une hypoesthésie distale des pieds jusqu’aux chevilles – Signe de Babinski bilatéral
– A l’EMG: polyneuropathie axonale sensori motrice touchant toutes les extrémités
– IRM normale
Cas clinique 1
• Diagnostic à l’âge de 20 ans
• Taux élevé de cholestanol plasmatique (ratio cholestanol/cholesterol=1:100, N<1:1000)
• Mutations du gène de la stérol 27-hydroxylase (CYP27A1 gene)
Xanthomatose cérébrotendineuse (XCT)
Traitement substitutif par acide chénodésoxycholique
XCT et symptômes psychiatriques
• Peu de données
• Majorité des symptômes psychiatriques sont aspécifiques et débutent enfance / adolescence – Episodes psychotiques aigus – Trouble de l’attention et hyperactivité= diagnostic le plus fréquent
dans l’enfance, trouble oppositionnel avec provocation – Troubles cognitifs (DI), trouble du langage
• Habituellement 10% de sujets avec symptômes psychiatriques…
XCT et symptômes psychiatriques
• 11/13 patients (85%) avec troubles psychiatriques Dotti 2001
– Troubles du comportement (5) – Symptômes psychotiques (4) – Episode dépressif (2)
• Série de 4 patients symptômes psychiatriques: Berginer 1988
– Irritabilité, hypersexualité – Symptômes psychotiques atypiques et syndrome délirant
paranoïde – Catatonie sévère
Amélioration partielle des symptômes externalisés /des troubles cognitifs avec le TTT spécifique
Cas clinique 2• Jeune fille de 25 ans, sans antécédent
• Consultation pour hallucinations acoustico-verbales et changement de comportement
• Risperidone: amendement partiel symptômes psychotiques
• Diagnostic d’épisode psychotique bref. Pas de toxique. Examen clinique normal
• Puis aggravation clinique, augmentation des AP sans succès et apparition d’une dysarthrie ++
• IRM cérébrale: hyperintensités bilatérales en T2 impliquant le putamen, thalamus et le tronc cérébral (signe du panda)
Maladie de Wilson
Maladie de Wilson et manifestations psychiatriques
• Entre 6 et 20 ans
• Symptômes psychiatriques 50 %
• Initiaux 20 % +++
Rathbun, 1986; Medalia, 1989
Portala et al., 2002; Dening et al., 1989 & Akil et al., 1995
Maladie de Wilson et manifestations psychiatriques
• Troubles de la personnalité très fréquents avec irritabilité, agressivité
• Troubles de l’humeur avec épisodes dépressifs, épisodes maniaques = trouble psychiatrique le plus fréquemment retrouvé
• Symptômes schizophrénie like dans jusqu’à 10 % (syndrome délirant, hallucinations)
• Catatonie
• Troubles cognitifs: syndrome dyséxécutif, tr mémoire, tr visuo-spatiaux
Aggravation avec AP classiques +++ (même si chélateur) Risque hépatique
Cas clinique 3• Jeune homme de 22 ans
• Symptômes psychotiques après consommation de cannabis
• 14 hospitalisations en 4 ans: mêmes symptômes, même contexte
• Diagnostic de schizophrénie
• Peu d’efficacité des antipsychotiques
Maubert A et al
Cas clinique 3
• A l’âge de 26 ans: – Trouble du langage et de la déglutition – Mouvements anormaux – Blankly stare ou regard sans expression – Déclin cognitif
• Pas de changement avec l’arrêt ou la diminution du traitement AP
Niemann Pick C Amélioration des symptômes psychotiques
avec le TTT/ miglustat
Niemann Pick C et symptômes psychiatriques
• Symptômes psychotiques, schizophrénie-like – adolescents et jeunes adultes – délai diagnostique chez ces patients jusqu’à 10 ans
• Symptômes psychotiques et trouble envahissant du développement – enfants et adolescents
• Troubles cognitifs – repérés entre 6 et 15 ans – troubles des apprentissages, difficultés scoalires – syndrome dyséxécutif, difficultés mémoire de travail, pensée logique/
abstraction, troubles de l’attention, troubles langage – déficience modérée si présente
Troubles du métabolisme de homocysteineCysthionine beta Synthetase
• Symptômes psychiatriques dans 51% des cas – parfois initiaux sans signes neurologiques +++ – Episodes dépressifs (10%)
– Troubles du comportement (17%)
– Trouble obsessionnel compulsif (5%)
– Trouble de la personnalité (19%)
• Comportements agressifs particulièrement fréquents chez les sujets avec DI et ceux non répondeurs à la vitamine B6
Troubles du métabolisme de homocysteineMethylTetraHydroFolate Reductase
• Symptômes psychiatriques fréquents voire initiaux
• Début brutal ou insidieux
• Aigu (après chirurgie): hallucinations visuelles ou acoustico-verbales, troubles du cours de la pensée et syndrome délirant.
• Dépression unipolaire, schizophrénie et trouble bipolaire = troubles psychiatriques associés à MTHFR C677T gene variant
Troubles du cycle de l’urée
• Symptômes psychotiques / cas rapportés de troubles psychiatriques du post-partum
• Dépressions atypiques
• UCD avec début tardif: symptômes psychiatriques essentiellement troubles du comportement et hallucinations
• Patients peuvent avoir des ATCD d’anorexie, de dépression atypique, de psychose, souvent associés à des syndromes confusionnels
Porphyrie (forme aigue)
• Symptômes psychiatriques 24-70 % / Initiaux 40 % ++++
• Symptômes psychotiques : hallucinations +++, syndrome délirant
• Labilité émotionnelle, symptômes dépressifs
• Par exemple un jeune garçon âgé de 13 ans ayant présenté 6 épisodes psychotiques avec des tableaux variés comprenant syndrome délirant, hallucinations, hypomanie et syndrome catatonique mais sans signes cliniques évidents Santosh 1994
7 maladies neuro-métaboliques traitables associées à des symptômes schizophréniquesDisorder Clinical signs Context Eye exam Biological markers
WilsonTremor
Dystonia Dysarthria
Kayser-Fleischer ring Coeruloplasmin
Urea cycle Confusion
Abdominal pain Nausea vomiting
Protein diet Post-surgery
Drugs (valproate / corticoids)
Ammoniemia
Homocysteinemia (CbS)
Thromboembolism Scoliosis
Marfan-like Cerebellar signs
Protein diet Post-surgery
Severe myopia Ectopic lens
Homocysteiniemia Methioninemia
Homocysteinemia (MTHFR)
Early-onset severe disease usually with
microcephaly/ apnea / convulsion
Homocysteiniemia Methioninemia
Niemann-Pick disease Type C
Dystonia + ataxia Dysarthria
Splenomegaly
Neonatal icterus Slow progression
Supranuclear vertical Gaze palsy
Skin-biopsy Filipin test
NPC1 and NPC2 gene test
Cerebrotendinous xanthomatosis
Chronic diarrhea Spastic paralysis
Juvenile cataract Cholesteanoemia
Porphyria
Urine black or red Constipation Confusion
Abdominal pain Nausea / vomiting
Periodic Porphobilinogens (URINE)
Symptômes psychiatriques atypiques Hallucinations visuelles
Confusion mentale
Syndrome catatonique
Symptômes fluctuants
Déclin cognitif
Résistance au traitement antipsychotique
Effets secondaires nombreux ou inhabituels
Début brutal /précoce
Déficience intellectuelle
Syndrome catatonique chez le sujet jeune
• Très peu d’études
• Syndrome rare mais sévère Cohen, 1997
• Engagement pronostic vital Dimitri 2006
• Enfants et adolescents hospitalisés:
Prévalence = 0,6 à 17,7 % Cohen 2005
Symptômes moteurs Autres symptômes
Catalepsie 67 % Retrait social 90 %Stupeur 67 % Mutisme 67 %Maintien de posture 80 % Maniérisme 9 %Flexibilité cireuse 60 % Echopraxie 3 %Regard fixe 63 % Echolalie 10 %Négativisme 80 % Verbigération (répétition stéréotypée
mots sans sens) 33 %
Stéréotypies 43 % Schizophasie 20 %Excitation psychomotrice 50 % Incontinence 56 %Mouvements automatiques compulsifs 53 %
Refus alimentaire 67 %
Rigidité musculaire 67 % Acrocyanose extrémités 16 %
D’après Bush and al, 1996; Cohen and al, 1999; Ey, 1950
Données socio démographiques et cliniques (cohorte 2010)
Caractéristiques socio démographiques Sexe Age (mean ± SD) Elevé / moyen / faible NSE (%) Non européenne (%) Père Mère
19 F, 39 M 15 (+/- 1.8) 34 / 29 / 37
54.8 % 53.6 %
EGF score mean Admission / Sortie CGI-S mean Admission / Sortie Catatonie associée à une maladie organique n(%) Diagnostics psychiatriques Schizophrenie n(%) Episode depressif majeur n(%) Trouble bipolaire de type I n(%) Episode psychotique aigu n(%) Trouble envahissant du développement n(%) Retard mental n(%)
18.9 / 51.5 6.6 / 4.2
13 (22.4 %)
34 (58.6 %) 18 (31 %) 6 (10.3 %) 3 (5.2 %)
12 (20.7 %) 8 (13.8 %)
Diagnostic organicité
S Age Diag psy Catatonie Clinique Biologie Exs compl
TTT
MALADIES AUTO IMMUNESEncephalite anti NMDA-R
F 17 Manie délirante
Brutale Forme maligne
Sd frontal Tr cognitifs Epilepsie Sd cérébelleux
Ac anti NMDA-R
EEG + PET-TDM + IRM +/-
EP C IS
Lupus F 15 Mélancolie délirante
Brutale Forme stuporeuse
ATCD lupus Ac anti nucléaire anti DNA
0 EP C IS
Lupus F 15 Mélancolie délirante
Brutale Forme stuporeuse
AEG Atteinte x systémique
Ac anti nucléaire anti RNP sm
EEG + IRM + TOMO-scinti +
EP C IS
Lupus F 16 Mélancolie délirante
Brutale Forme stuporeuse
ATCD lupus Ac anti nucléaire
EEG + IRM + Scinti +
EP C IS
EP = échange plasmatique; C= corticothérapie; IS = immunosuppresseur
Diagnostic organicité
S A Diag psy Catatonie Clinique Bio Exs compl
TTT
ENCEPHALOPATHIESEncephalopathie F 9 Tr anxieux
Tr obsessionnels
Brutale Forme stuporeuse
Hypotonie Epilepsie Sd pyramidal Régression cognitive
0 EEG + AE
Encephalopathie iatrogène (ciclosporine)
F 14 Mélancolie délirante
Brutale Forme stuporeuse
Syndrome confusionnel Tr cognitifs
0 EEG + IRM +
Arrêt TTT
Encephalopathie post coma insulinique
F 16 EDM Brutale Forme stuporeuse
TS insuline /coma Tr cognitifs DTS
0 EEG + 0
AE = anti epileptique
Diagnostic organicité
S A Diag psy Catatonie Clinique Biologie Exs compl
TTT
MALADIES METABOLIQUES ET GENETIQUES -1Déficit en sérotonine intra thécale
M 17 Mélancolie délirante SCZ
Brutale Forme stuporeuse
Sd frontal Extrapyramidal PF Adiadococinésie Ataxie Tremblements
↓5HT (LCR)
EEG + 0
Maladie de surcharge
M 16 SCZ Progressive Forme mixte
DTS Dysarthrie Parésie supra nucléaire Atteinte SCF Hépatosplénomégalie
Refus explo
Niemann Pick C éliminé (biopsie peau)
Écho abdominale +
0
Chorée (origine inconnue)
M 15 SCZ dysthymique
Progressive Forme stuporeuse
Mvts choréiques (au cours évolution)
diagnostic en cours
0 0
SCZ=schizophrénie; PF=paralysie faciale; SCF=sous cortico frontale
Diagnostic organicité
S A Diag psy Catatonie Clinique Biologie Exs compl
TTT
MALADIES METABOLIQUES ET GENETIQUES-2Maladie de Huntington probable
M 16 SCZ Progressive Forme agitée
ATCD familiaux Atteinte NGC (FT)
Refus test diagnostic
0 0
Mutation PRO DH
M 14 SCZ Brutale Forme agitée
0 Mutation gène PRO DH
0 0
Insomnie fatale familiale
M 18 EDM + caractéristiques psychotiques
Brutale Forme mixte
Insomnie Tr dysautonomiques Dysarthrie Ataxie Myoclonies
Mutation gène PNRP D178N Polym 129 PL
EEG + Polysomnographie +
Aggravation ECT + BZD
SCZ=schizophrénie; NGC= noyaux gris centraux; FT= fenêtre thérapeutique; BZD=benzodiazépines
Général NFS, VS, ionogramme sanguin, glycémie, créatininémie, urémie, calcémie, phosphatémie, magnésémie, bilan hépatique
Neurologique EEG, IRM, PL +/- analyse du LCR
Immunologique Facteur anti nucléaire
Toxique Recherche de toxiques urinaires
Métabolique Ammoniémie, homocystéinémie
EXAMENS COMPLEMENTAIRES DEVANT UN TABLEAU DE CATATONIE CHEZ LE SUJET JEUNE
SANS SIGNE D’APPEL
Conclusion• Rôle des IEM comme causes organiques de manifestations
psychiatriques notamment symptômes schizophréniques
• Etre attentif aux signes d’atypicité ++
• Reconnaître ces cas, les traiter si possible d’autant que TTT spécifiques seraient plus efficaces au début de la maladie
• Prise en charge multidisciplinaire des manifestations psychiatriques et cognitives