Lymphoproliférations et Infection HIV
Lionel GalicierHôpital Saint-Louis, [email protected]
Aout - 2007
Généralités
Incidence accrue (x 30-100)Lymphomes agressifs (B>>T)
Le plus souvent déficit immunitaire sévère …lymphome primitif cérébrallymphome immunoblastique extra-nodal
… mais pas toujourslymphome de Burkitt et Burkitt-likeMdH
Classification histologique difficileBurkitt et Burkitt-likegrandes cellules, différenciation plasmocytaireimmunoblastique
EBV ≈ 60%
Lymphomes et Infection HIV
• Epidémiologie
• Physiopathologie
• Présentation clinique
• Thérapeutique
Evolution de l’incidence des lymphomes (/1000 pt.a)
989694 200092
NCI
EuroSIDA
DMI-2
EuroSIDA
8.1
12.9
319.9
3.6
4.3
6.2
5.7pre-HAART post-HAART
Non-Hodgkin ’s lymphomaInternational Collaboration on HIV and Cancer,
JNCI 2000
Evolution des caractéristiques des patients Saint-Louis (96 - 03)
58
2929 %
CD4 < 200 : 24CD4 > 500 : 8
Naïfs
Traités HIV RNA< 2.7 logTraités HIV RNA> 2.7 log
7268
58
Impact des trithérapies sur l’incidence des lymphomes (/1000 pt.a)
• Délais sous trithérapie
• Avant trithérapie 12.9
• ≤ 12 mois de trithérapie 8.8
• > 24 mois de trithérapie 4.5
• Réponse à la trithérapie
• Répondeurs (CD4 +50 et pVL < 500) 2.4
• Non répondeurs 9.9
• Taux des CD4
• < 50 vs >350 -> risque x 20
LNH et infection HIVNouveaux facteurs prédictifs ?
CASCADE Collaboration (AIDS, 2004)
– 7103 seroconversions -> 129 LNH (ni LPC ni MdH)
• RR / pré-97 97-98: 0.66 99-02: 0.25
• RR / CD4>350200-349: 1.93100-199: 1.44< 100: 11.18
… et la charge virale !?
CD4 meilleur quenadir CD4moyenne CD4 / tempstemps avec CD4 <100
LNH et infection HIVPourquoi ce retard à la protection ?
Lymphomes et Infection HIV
• Epidémiologie
• Physiopathologie
• Présentation clinique
• Thérapeutique
Rôle du virus EBVActivation polyclonale BDéficit de l'activité CTL anti-EBVSélection clonaleEvènements moléculaires tumorigènesDéfauts de réparation du DNA
Lymphomes et Infection HIV
EBV
• LNH: 60%, MdH: 100%
• Transformation cellulaire
• Activation et prolifération du lymphocyte B
• En situation de déficit immunitaire sévère, la « transformation » par EBV est un événement « suffisant »
Lymphomes et Infection HIV
CD4
ans105
100
BURKITT IMMUNOBLASTIQUE
NodalMonoclonal c-myc + EBV + / -
Extra-nodal Mono ou Polyclonal
c-myc -/+ EBV +
LYMPHOMA
EBV
STATUS
HIV COVARIATES
EBV CTLs
L.Galicier , G. Carcelain , Y. BenHadj Hmida , J. Gabarre ,
JC. Nicolas , B. Autran , E. Oksenhendler
EBV VIRAL LOAD
?
Charge virale EBV et LNHIV
EBV- LNH EBV+ NHL
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
EBV copies < 1000 EBV > 1000
?
LYMPHOMA
EBV
STATUS
HIV COVARIATES
EBV CTLsEBV VIRAL LOAD
Le statut immunovirologique ne prédit pas la nature EBV de la tumeur
EBV +n = 27
EBV –n = 30
p
CD4 251 282 0,7
CD4<2OO 48% 37% 0,54
Nadir<100 42% 43% 0,99
HIV RNA 171 455 116 180 0,77
<200 cop.
37% 43% 0,82
HAART 70% 70% 0,99
LYMPHOMA
EBV
STATUS
HIV COVARIATES
EBV CTLsEBV VIRAL LOAD
?
30% des patients ont un déficit en CTL EBV quelque soit la nature EBV de la tumeur
30%
7%
10%
53%
Lat-/Lyt- Lat-/Lyt+ Lat+/Lyt- Lat+/Lyt+
36%
14%7%
43%
LYMPHOMES EBV+
27%
20%13%
40%
LYMPHOMES EBV-
30 PATIENTS
Une histoire de noeuds
Avant HAART
M12 HAART
CD21
Avant HAART
Sous HAART
HE CD21 p24
Alos 2005
Sous traitement…
Pas de virus
Mais…
Des Ag…
RNA HIV1gp120
controle
p17 p24
HAART
HAART
HAART
PNAS 2005
Etudes du réarrangement des gènes des Ig67 LNH HIV
• Réarrangement clonal 97% vs 80% des PTLD• Germline in CPL et plasmablastique• Utilisation biaisée de certaines familles:
• IgHV4 (46.6%)• IgHV3 (30%)• IgLV (55.3%)
• Taux élevé de mutations somatiques
Capello ASH 2005
« Ag drivé »
LNH et infection HIVPourquoi ce retard à la protection ?
Persistance d’une stimulation B ?
• persistance d’Ag viraux sur les FDC ?
• dans les ganglions
• alors que CV indétectable
• Rôle de la reconstitution ?
Lymphomes et infection HIV
• Epidémiologie• Physiopathologie• Présentation clinique• thérapeutique
En résumé
LPC BGCBtt
t 8;14MdH
HHV8
Castleman Séreuse
CD4 <100 200 / / / /
Fièvre - +/- +/- +++ +++ ++
Masse
Tumorale
Cerveau GG, Extra Nodal
+++
LDH Moelle+ Foie >
GG
GG,
rate
Séreuse
MAIS
PEL solid
Neuro exclusif rare +++
Houppe
jamais non non
Risque Engage-ment
Compres° Lyse
Compres°
SAM SAM SAM
Sd d’activation macrophagiqueSd d’activation lympho-histiocytaire (SALH)
• Fièvre• Splénomégalie• Cytopénie ≥ 2•TG, Fibrine, Ferritine
HistiocytoseHémophagocytose
•Moelle hypocellulaire•Ganglions: sinus•Foie: sinus, espace porte•Rate: pulpe rouge
FièvreHépato-Splénomégalie
Foie - cholestase, cytolyseSNC - obnubilation, "méningite"Rein - sd néphrotique (LGM, collapsing glomerulopathy, MAT)Poumon - infiltrats interstitiels bilatéraux non systématisésCoeur - myocarditePeau - rashDigestif - hémorragie
SALH - Présentation clinique
Critères diagnostics HLH 2004 (Janka & Schneider)
Caractère familial / Déficit génétique5/8 critères:
FièvreSplénomégalie 2 cytopéniesHypertriglycéridémie ou hypofibrinémieFerritine > 500 g/lsCD25 > 2400 U/mlDiminution activité NKhémophagocytose
SALH - Etoposide
• EBV-HLH (Kyoto)S. Imashuku, JCO 2001
Enfants & jeunes adultes
Facteurs pronostiques ?
Analyse univariéeDélai: Diag. - Trait. ( .01)Délai: Diag. - VP16 (< .01)
Analyse multivariéeDélai: Diag. - VP16 (<.01)
Lymphomes et Infection HIV
• Epidémiologie
• Physiopathologie
• Présentation clinique
• Thérapeutique
Traitement des lymphomes HIVHistorique
• 82 - 88 Echec des chimiothérapies classiques
• 88 - 96 Low-dose fait aussi « bien » que standard !
Chimiothérapie intensive « possible »
• 96 - 2001 On se rapproche des traitements « classiques »
Amélioration de la survie
• 1988 - 91
• La chimiothérapie intensive “classique” est possible au cours de l’infection HIV
• Survie à deux ans ≈ 29% (Gisselbrecht et al. 1993)
• Les facteurs pronostiques principaux sont le taux de CD4 et les signes généraux
ACVBP
98 vs 94 patientsCR: 41% vs 52%Survie médiane
35 sem vs 31 sem
« low-dose » fait aussi mal que « standard »
Low-dose vs standard mBACOD
QuickTime™ et un décompresseurGIF sont requis pour visualiser
cette image.
L Kaplan 1996
CR : 52 % CR : 70 %
Pre - HAARTn = 164
Post - HAARTn = 199
Evolution des stratégies thérapeutiquesSaint-Louis 1990 - 2003
NoneLow doseStandardIntensiveImmuno
LNH et infection HIV (90-96 / 96-03)Survie globale - St-Louis
P = 0.0001
0
,2
,4
,6
,8
1
Su
rvie
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Mois
Post-HAART n=200
Pre-HAART n=165
LNH et infection HIV (6/96 - 10/03)Survie globale - St-Louis
n= 72
n= 58
n= 68
NaïfsTraités CV < 2.7 logTraités CV > 2.7 log
0
,2
,4
,6
,8
1
Su
rvie
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Mois
Lymphomes et infection HIVPlace des antirétroviraux
• Améliorent la survie• Doivent être maintenus• Interactions (RTV)• Suspensions ?
A Antinori, 2001
NON !
Essai comparatif R-CHOP (n=99) vs CHOP (n=50)
• Médiane CD4 = 133 /mm3
• R-CHOP -> décès par infection: 14% vs 2% (p=.02)
-> survie médiane identique: 138 vs 121 sem.
Combinaisons anti-CD20 / chimiothérapie
L.D. Kaplan, USA; Blood 2005
LNH et infection HIVNouveaux facteurs pronostiques ?
• Déficit immunitaire antérieur– manifestations cliniques– nadir CD4– durée
• Possibilités de contrôle – de l’infection HIV– de reconstitution immunitaire
• Pronostic du lymphome (IPI)• Phénotype GC vs Activé
Cas particuliers
• Lymphome primitif cérébral
• LAL3 - Burkitt
• Burkitt - non-Burkitt - Burkitt
• Lymphoproliférations associés à HHV8– lymphome des séreuses
– Maladie de Castleman
– lymphome associé à une maladie de Castleman
• Maladie de Hodgkin
Lymphome primitif cérébral
• Déficit immunitaire sévère (CD4 < 50 /mm3)
• Diagnostic difficile
• Grandes cellules immunoblastiques B
• EBV > 90%
Evolution de l’incidence (/1000 pt.a) des lymphomes primitifs cérébraux
989694 200092
NCI
EuroSIDA
DMI-22.8
0.48.3
0.7
1
1.7
• HAART• Corticothérapie à forte dose• Mono-chimiothérapie
– methotrexate– aracytine
• Poly-chimiothérapie– CHOP-MTX
• Radiothérapie ?– encéphale < 20 Gy– surdosage sur la lésion
Lymphome primitif cérébral et infection HIVTraitement
LAL3 - Burkitt
• Atteinte médullaire et neurologique
• Syndrome de lyse
• Urgence diagnostique et thérapeutique
• Chimiothérapie intensive
Burkitt - non-Burkitt - Burkitt
• Présentation clinique suggérant un Burkitt
• Le plus souvent déficit immunitaire sévère
• Grandes cellules parfois à différenciation plasmocytaire
• Le plus souvent EBV+
• Translocation du Burkitt (8;14) (8;22) (2;8)– Anomalies cytogénétiques surajoutées
• -> Traiter comme un Burkitt ?
Les « Burkitt - non-Burkitt - Burkitt »
• Rôle du déficit immunitaire dans l’expression
• clinique
• morphologique
• virologique
• immunologique
Nappe Clusters
ŅBurkittÓ ŅImmunoblastiqueÓ
CD10, 77(CD11a/18)HLA-I +/-
CD23, 30, 39CD11a/18, 54, 58HLA-I ++
EBNA-1 EBNA-1 6LMP-1 et 2
Burkitt … le pronostic sous HAART
Pre HAART Post HAART
Kaplan 20052 year
Burkitt Stade IV (BM+ ou Neuro+) HIV+Survie (n = 63) / LMB 86 (COP/COPADM)
Median FU 66 months ( 8-153.1)
CR 44 (70%)
HIV status before NHL
Median CD4 count: 239 / mm3 [ 16-1188]
Median CD8 count: 1074 /mm3 [40-6356]
AIDS: n = 13 (21%)
ART: n = 33
HAART: n = 31
RNA HIV < 500 Copies/ml: n =16 ( 22% )
NHL staging
Histopathology:
- Burkitt n = 38
- Burkitt variant n = 25
« B » symptoms: n = 51 (80%)
ECOG > 2: n = 39( 62%)
LDH > 5N: n = 28 ( 44% )
Bone marrow: n = 50 ( 80% )
CNS: n = 48 ( 76%)
ASH 2005
LMB 86 - Résultats
2-year estimate DFS: 67.8 %
2-year overall survival : 47%
Kaplan-Meier survival estimate
Disease-free survivalanalysis time
0 50 100 150
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Kaplan-Meier survival estimate
Overall survivalanalysis time
0 50 100 150
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
2 year
Burkitt - facteurs pronostic
a b
Good PI
Poor PI
p.<0.0001
months
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0 50 100 150analysis time
score4 = 1 score4 = 2score4 = 3 score4 = 4
KM OS Score4
months
a
A
B
C
D
CD4 < 200/mm3 ECOG > 3
Castleman: diagnostic
Biologie* Cytopénies
* CRP très élevée
* Gammaglobuline > 20g/l
* Albumine < 30g/l
* Cholestase
* TP allongé
* Test de Coombs Direct +
* DNA-HHV8 / PBMCs +++
Symptômes* Symptômes "B"
* Polyadénopathies
* Splénomégalie
* Symptômes Respiratoires
* Œdèmes
* Sd sec
* Coma
* Kaposi
MCM: le diagnostic est histologique …
Type Plasmocytaire ou mixte
Hyperplasie folliculaire
Hyalinisation CGs
Couronne du manteau
« bulbe d’oignon »
Hyperplasie vasculaire interfolliculaire
Plasmocytose interfolliculaire
MCM: diagnostic
« Plasmablastes » KSHV/HHV8 +
IHC (LNA moAb)
histologie: 29 LNH / 27 pts• PEL 5
• « PEL-like » 10
• Plasmablastique 14
LNH sur une cohorte MCM-HIV (n= 27/ 77)
0
,2
,4
,6
,8
1
0 5 10 15 20 25 30 35
Mois
Su
rvie
Prolifération lymphoidepolyclonale
Quel scénario ...?
lymphome Plasmablastique
Microlymphome
Primary Effusion Lymphoma (PEL)
Lymphome des séreuses : 2-4% des LNH HIV
• rare – terrain HIV ou sujets agés
• « phase liquide »: ascite, pleurésie, péricardite
• Atteinte extra-séreuse fréquente
• Grandes cellules B
immunoblastique/anaplasique
• phénotype activé non-B non-T
CD30+ CD38+ HLA-DR+
• HHV8+ 100%, coinfection EBV > 80%
• Anomalies caryotypiques complexes non récurrentes
PEL: pronostic sur patients 30 HIV+ E. Boulanger 2005
Atcd KS: 20
Atcd MCD: 10
Lésions extraséreuses: 12
RR pPS> 2 63% 4.83 0.005Alb<30 g/l 70% 4.10 0.02EBV+ 71.5% 0.23CD4<100 47% 0.87HAART+ 57% 0.39 0.036VL<200 42% 0.15HD-MTX 43% 0.30 0.01
Maladie de Hodgkin
• Incidence accrue ( x 5-10) En augmentation?
• Incidence dépendante des CD4
• Médiane des CD4 au diagnostic ≈ 200 /mm3
• Association à l’ EBV: 100% vs 50%
• Cellularité mixte: 60% vs 20%
• Stade IV: 60% vs 15%
• Assez mauvais pronostic
Maladie de Hodgkin
CD4
90 – 96n = 51
96 – 03n = 63
CD4 médiane 171 201
HIV-RNA < 2.7 log - 45 %
Stade IV 64 % 58 %
Maladie de Hodgkin et Infection HIV (96 - 03)Saint-Louis
P = 0.02
MdH et infection HIV (90-96 / 96-03)Survie globale - St-Louis
0
,2
,4
,6
,8
1
Su
rvie
0 20 40 60 80 100 120 140
Mois
Post-HAART n=63
Pre-HAART n=51
• ABVD et MOPP-ABV considérés décevants• Chimiothérapie intensive
– BEACOPP– Stanford V Spina, ASH 2001
* 46 pts* RC: 37 / 45* Survie à 2 ans: 57%
• Intensification– Auto-greffe
Maladie de Hodgkin et infection HIVTraitement
Maladie de Hodgkin et infection HIVTraitement
Protocole n HAART St III-IV CROS
À 2 ansDFS
À 2 ans
EBV 17 Non 88% 53% 11mo -
EBVP 35 Non 83% 74% 16mo 53%
Stfd V 59 Oui 71% 81% 68% 70%
VEBEP 28 Oui 68% 75% 86% 90%
Tirelli ASH 2005
ABVD – traitement de référence
OS n= 62
EFS n = 54
Xicoy - 2007
De l’importance de contrôler la charge virale HIV……
OS EFS
En fonction de la réponse immunologique
Xicoy - 2007
Pour conclure
• Diminution mais persistance de l’incidence
• « Des » lymphomes, « des » traitements
• Chimiothérapie intensive + HAART
• Prise en charge en milieu spécialisé