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LINFOMI MALIGNI
• DEFINIZIONE• DIAGNOSI• INQUADRAMENTO IN UNA
CLASSIFICAZIONE• VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA
MALATTIA (STADIAZIONE)• VALUTAZIONE DEL PAZIENTE• PROGNOSI• TERAPIA
VALUTAZIONE DEL PAZIENTE
• Valutazione Performance Status
• Valutazione cardiologica
• Valutazione funzionalità renale ed epatica
• Valutazione infettivologica
• Valutazione psichiatrica
VALUTAZIONE DEL PAZIENTE
Eastern Cooperative Group (ECOG) Performance Scale
Performance Status
Definition
0 Asymptomatic
1 Symptomatic but fully ambulatory
2 Symptomatic and in bed <50% of the day
3 Symptomatic and in bed >50% of the day
4 Bedridden
VALUTAZIONE DEL PAZIENTE
LINFOMI MALIGNI
• DEFINIZIONE• DIAGNOSI• INQUADRAMENTO IN UNA
CLASSIFICAZIONE• VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA
MALATTIA (STADIAZIONE)• VALUTAZIONE DEL PAZIENTE• PROGNOSI• TERAPIA
Indice prognostico internazionale
Fattore Prognosi avversa
Età
Stadio di Ann Arbor
Lattico deidrogenasi serica
N° di localizzazioni extranodali
Performance status
60 anni
stadio III o IV
Aumentata
2
ECOG 2 o equivalente
PROGNOSI
Risk groupRisk
FactorFrequency (%) CR Rate (%) 2-Year-Survival(%) 5-Year-Survival (%)
Low 0 or 1 35 87 84 73
Low-intermediate
2 27 67 66 51
High-intermediate
3 22 55 54 43
High 4 or 5 16 44 34 26
International prognostic index (for patients of all ages)
Age-Adjusted International prognostic index (for patients > 60 years)
Risk group Risk Factor
Frequency (%) CR Rate (%) 2-Year-Survival(%) 5-Year-Survival (%)
Low 0 22 92 90 83
Low-intermediate 1 32 78 79 69
High-intermediate 2 32 57 59 46
High 3 14 46 37 32
Data from The International Non- Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project: a predictive model for aggressive non-Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med 1993
PROGNOSI
LINFOMI NON HODGKIN
ASPETTI CLINICI
Distribuzione delle cellule linfoidi
Raggruppamento clinico LNH
Leucemie Linfomi Indolenti
Linfomi Moderatamente Aggressivi
Linfomi Aggressivi
Linfomi Altamente Aggressivi
LINFOMI non Hodgkin INDOLENTIPresentazione:
• Età adulta-avanzata
• Linfoadenomegalie multiple a lenta crescita
• Epatosplenomegalia
• Prurito (Linfomi cutanei)
• Coinvolgimento midollare
• Linfocitosi, anemia (anche autoimmune) , piastrinopenia (anche autoimmune), ipogammaglobulinemia o picco monoclonale sierico
• Β2microglobulina aumentata
LINFOMI non Hodgkin INDOLENTILaboratorio
• Lunga sopravvivenza con presenza di malattia (10-20 anni)
• Il 20% evolve in linfoma aggressivo
• Frequente concomitanza di II neoplasia epiteliale
LINFOMI non Hodgkin INDOLENTIDecorso e prognosi
LINFOMA FOLLICOLARE (45%)
T (14;18)Proteina bcl2
Piccole e grandi cellule (max 10%)
Pattern follicolare (a volte anche diffuso o misto)
Età 50-60
Stadio III-IV (linfadenopatia generalizzata)
Frequente coinvolgimento midollare
Cellule maligne circolanti (> 10%)
Linfoma mantellare
T (11;14)Riarrangiamento del locus BCL1/PRAD1 sul cromosoma 11
CD20 +, CD23 –
Monomorfismo citologicoVariante Blastica (25%)
LINFONODI, MILZA, M.O.,ANELLO VALDEYER,TRATTO GASTROINTESTINALE
Linfoma a cellule B della zona marginale
LINFOMA A BASSO GRADO A CELLULE B MALT• Storia di malattia autoimmune o di gastrite da Hp• Composizione cellulare eterogenea: cellule della zona marginale o simil-centrociti,
cellule B monocitoidi, piccoli linfociti, plasmacellule
(grandi cellule trasformate)• Sono quasi sempre presenti centri germinativi reattivi• Sedi: stomaco, polmone, tiroide, giandole salivari, ghiandole lacrimali, orbita,
mammella, congiuntiva, vescica e rene, timo• Raro il coinvolgimento linfonodale e midollare• I linfomi MALT tendono a recidivare in altri siti MALT
LINFOMA A CELLULE B DELLA ZONA MARGINALE LINFONODALE A CELULE MONOCITOIDIAssociato con un linfoma extranodale
LINFOMA MARGINALE SPLENICO•Linfoma a piccoli linfociti con predominanza di splenomegalia con precoce interessamento della zona marginale•Immunofenotipo: CD5-•Coinvolgimento midollare costante. Frequente linfocitosi nel sangue periferico
• Sesso maschile > sesso femminile
• Età variabile
• Linfoadenomegalia
• Sintomi linfoma dipendenti (febbre, sudorazione, perdita di peso)
• Sintomi legati alla rapida evoluzione (compressione, emorragia, trombosi)
LINFOMI non Hodgkin AGGRESSIVIPresentazione:
• Lieve anemia, linfocitosi infrequente
• Aumento degli indici di flogosi
• Coinvolgimento midollare infrequente
LINFOMI non Hodgkin AGGRESSIVILaboratorio
• Decorso rapidamente evolutivo (pochi mesi)
• 50-60% lungo sopravviventi senza malattia
LINFOMI non Hodgkin AGGRESSIVI Decorso e prognosi
LINFOMA DIFFUSO A GRANDI CELLULE B
Gene BCL6
Varianti:SclerosiCon piccoli linfociti TIstiociticoImmunoblastico/Centroblastico
LINFONODALEEXTRANODALE (osso, cute, tiroide, tratto GI, polmone, SNC)
PRIMITIVO del MEDIASTINO (Linfoma B del Timo)
LINFOMA ANAPLASTICO A GRANDI CELLULE T
LINFONODALE (più frequentemente mediastinico)
•t (2;5) NPM/ALK+•t (2;5) NPM/ALK-•CD30+
CUTANEO•t(2;5) NPM/ALK-•CD30+•CD30-
LinfoadenomegalieSintomatologia sistemicaScarsa o nulla risposta al trattamento
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LINFOMI MALIGNI
• DEFINIZIONE• DIAGNOSI• INQUADRAMENTO IN UNA
CLASSIFICAZIONE• VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA
MALATTIA (STADIAZIONE)• VALUTAZIONE DEL PAZIENTE• PROGNOSI• TERAPIA
TERAPIAdei linfomi non Hodgkin: Obiettivi
• Eradicazione della malattia
• Mantenimento di una buona qualità di vita
Biologia del linfoma Età del paziente Compliance
TERAPIA
TERAPIA dei LNH: Fase della malattia
TERAPIA di I linea o di INDUZIONE della RC
TERAPIA di II linea per i pazienti resistenti o in recidiva
TERAPIA di mantenimento
TERAPIA
TERAPIA
TERAPIA dei LNH: tipologie di trattamento
Chirurgia
Radioterapia
Immunoterapia (Anticorpi monoclonali, α-Interferon )
Monochemioterapia
Polichemioterapia
Chemioterapia Sovramassimale (Alte dosi) con reinfusione di Cellule Staminali Emopoietiche (CSE) autologhe
Trapianto di CSE allogeniche
Stadio I Escissione chirurgica + RT 3 cicli CHT + RT
W & WIFNCHT x os
CHT + mantenimentoImmuno CHT + mantenimentoImmuno CHT + CHT sovramassimale
CHT x osCHT + mantenimentoImmuno CHT + mantenimentoImmuno CHT + CHT sovramassimale
CHT Immuno CHT Immuno CHT + CHT sovramassimale
CHT Immuno CHT Immuno CHT + CHT sovramassimale
Terapia di induzione
RT su BULKY
Anti-CD20 (Rituximab): structure
Chimeric anti-human CD20 monoclonal antibody
VL
C
VH
C1
Human constant Fc region
Human constant region
Murine variable region
Variable region: murine IgG1 kappa anti-CD20
Constant region: human IgG1 heavy chain and kappa light chain
TERAPIA
Immunoterapia:anticorpi monoclonalianticorpi monoclonali Radioconiugati
TERAPIA
Chemioterapia Sovramassimale (Alte dosi) con reinfusione diCellule Staminali Emopoietiche (CSE) autologhe:
CHEMIOTERAPIA
RC
CHEMIOTERAPIASOVRAMASSIMALE
DISTRUZIONEMALATTIARESIDUA
Prelievo CSE
Reinfusione CSE
TERAPIA
TRAPIANTO CSE ALLOGENICHE
CHEMIOTERAPIA
CHEMIOTERAPIA DICONDIZIONAMENTO
REAZIONE TRAPIANTO vs LINFOMA(immunità adottiva)
Trapianto CSEAllogeniche(progenitori di celluleimmunocompetenti)
RC
Controllo immunologico della malattia residua
TERAPIA
CASO CLINICO: RISPOSTA ALLA TERAPIA (MACOP-B + Anti CD20)
b
aPaz. N° 41
RG, maschio 20 aa
a)PET esordiob)PET dopo II ciclo
april 7, 2003
april 14, 2003
september 14, 2003
CC 38 yrs: DLCL (WHO), PCFCL (WHO-EORTC )
Therapy6 Rituximab
CCR 50 mos.
Haematoxylin/eosin CD20 CD3
Patient CA: baseline
Patient CA: After anti-CD20 treatment
PREPRE POSTPOSTAnti CD52
PREPRE POSTPOSTAnti CD52
Linfoma di Hodgkin
Nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma
Classic Hodgkin’s lymphoma:
Nodular sclerosis Hodgkin’s lymphoma (grades 1 and 2)Lymphocyte-rich classic Hodgkin’s lymphomaMixed cellularity Hodgkin’s lymphomaLymphocyte depletion Hodgkin’s lymphoma
Hodgkin’s Lymphoma
Gruppi a differente prognosi
Linfoma di Hodgkin: scelta della Terapia
Stadi limitati
Stadi avanzati
Pazienti resistenti o in recidiva
ObiettiviStato attuale
Minor Toxicities
Endocrine dysfunctions (hypothyroidism,amenorrhea,decreased libido)
Long-term immunosoppression
Viral infections (herpes simplex, varicella zoster, papillomavirus)
Serious Toxicities
Lung fibrosis from radiation therapy plus bleomycin
Myocardial damage from antracyclines and radiation therapy
Sterility in men and women
Growth abnormalities in children and adolescents
Opportunistic infections
Psycological problems, psycosocial disturbances
Fatigue
Potentially Fatal Toxicities
Acute myeloid leukemia, myelodisplastic syndrome
Non-Hodgkin lymphomas
Solid tumors (lung, breast, colon cancers sarcomas)
Qverwhelming bacterial sepsis after splenectomy or splenic irradiation
Long-term Toxicities after Curative Treatment for Hodgkin Lymphoma
10-15%
2-5%
2-6%1-2%
2%
Stadi limitati: 2-4 cicli di CHT + RT
Stadi avanzati: 6-8 cicli di CHT + RT
Pazienti resistenti o in recidiva: CHT ad alte dosi +/- RT
Linfoma di Hodgkin: Terapia standard
Paz. N° 22
RA, Femm. 34 aa
a) PET esordiob) PET dopo II ciclo
a
b
Controlli dopo il trattamento:
Diagnosi precoce di una recidivaDiagnosi precoce di una complicanza