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Lezione Corso di OncologiaUniversità Vita e Salute
30 novembre 2009
Nuovi farmaci antitumoraliGiorgio Parmiani
Unità di Immunobioterapia del Melanoma e Tumori Solidi, Istituto Scientifico Universitario Fondazione
San Raffaele, MIlano
![Page 2: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/2.jpg)
Il cancro è una malattia genetica
…..ma il lavoro lo fanno le proteine
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DNA
46Cromosomi
cellula tumorale
mRNA
mRNA
Proteine
![Page 4: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/4.jpg)
Nucleus
Tumor Cell
Kinase Inhibitors
Angiogenesis Inhibitors
Hormone Agonists/Antagonists
Immune System Activation (T, NK,
NKT cells, Mabs)
Antireceptor Antibodies
TERAPIE TARGET
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New targets in cancer including normal, stromal cells
Vascular Cell Growth
Akt
PI3K
VEGFR PDGFR-
mTOR
Cancer Cell
Vascular Pericyte
Endothelial Cell
Tumor
Angiogenic Factors
Protein Synthesis
Bioenergetics
NutrientsGrowth Factors
mTOR
Cell Growth & Proliferation
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6
Production of Transporters
mTOR
MG1
G2
S
Cancer Cell Growth
mTOR Coordinates Cancer Cell Growth
GlucoseTransporter
IncreasedNutrient Uptake
Nutrient Availability
Secretion of Angiogenic Growth Factors
Cancer Cell
Amino AcidTransporter
Mutations in Cancer
Blood Vessel
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TERAPIE TARGET
• BLOCCARE IL SINGOLO TARGET?
• BLOCCARE IL CIRCUITO
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La cascata di segnali intracellulari
Yarden Y, Sliwkowski M. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–37
SrcCbl
PLC PI3KShp2 GAP
AktBad S6KPKC
Sos
Grb2 Nck
Ras-GTP
Ras-GDP
MAPKMEK
RAF
JNKJNKK
PAKAbl
Rac
Vav
ShcGrb7
CrkJak
CytokinesNRG4(4)
NRG3(4)
NRG2(4)
NRG1(3,4)
Amphi-regulin
(1)
HB-EGF(1,4)
-cellulin(1)
Epiregulin(1,4)
EGF(1)
TGF(1)
LPA,thrombinET, etc.
ElkJun
FosMycSp1 Egr1 Stat
Apoptosis Migration Growth Adhesion Differentiation
Transcriptionfactors
Cascades
Adaptorsand enzymes
Receptordimers
Ligands
1 31
122 2
124 1 4 3 2
4 443
3 3
Inputlayer
Signal-processinglayer
Outputlayer
![Page 9: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/9.jpg)
Circuiti complessi hanno più interruttori che richiedono una strategia multitarget
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• Vie multiple di trasmissione del segnale rendono difficile il blocco della crescita cellulare o l’eliminazione delle cellule neoplastiche.
![Page 11: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/11.jpg)
• Iperattivi nei tumori per eccesso di stimoli recettoriali o per mutazione
• Una volta fosforilati innescano:– La cascata metabolica Ras-Raf-MAPK
(Mitogen Activated Protein Kinase pathway), – La cascata metabolica, PI3K (Phosphatidyl
Inositol 3 Kinase)-Akt (Protein Kinase B), – La via metabolica PLC- e PKC porta
all’attivazione di Proteina kinasi-C (PKC),
I Recettori per EGF
![Page 12: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/12.jpg)
K
R
K
R
K
Tumor responseTumor response
MetastasisInvasion
Proliferation
Inibition of apoptosisAngiogenesis
The concept
targeted therapy for a broad range of common solid tumors
Clinical trials
proof of concept
well tolerated therapy
tumor responses in several tumor types
The promise
improved outcomes in the treatment of common solid tumors
MAbMAb
Small molSmall mol
Tumor cell membrane
STRATEGIE ANTI-RECETTORE EGF
EGFR
EGF
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1. ANTICORPI MONOCLONALI
• Anti-antigeni di superficie– Rituximab; Linfociti T, NK
• Anti recettore EGF– Cetuximab (anti-HER1)– Trastuzumab (anti-HER2) – Pertuzumab (anti-dimerizzazione)
• Anti fattori angiogenici– Bevacizumab (anti-VEGF)
![Page 14: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/14.jpg)
RITUXIMAB
•Immunoglobulina, con alta affinità per CD20
•CD20 è un antigene di superficie, coinvolto nella
regolazione della crescita delle cellule B
•L’Ag CD20 è ristretto ai precursori delle cellule B e
alle B cellule mature, ma viene perso quando le cellule
B si differenziano in plasmacellule Ab secernenti.
•CD20 è espresso in oltre il 95% delle cellule maligne
dei LNH di tipo B.
![Page 15: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/15.jpg)
RITUXIMAB
• Rituximab (R) è attivo nei LNH a basso grado, follicolari, e in quelli ad alto grado, sia come agente singolo, sia in associazione alla chemioterapia.
• In monoterapia induce risposte fino al 50% nei LNH indolenti recidivati e fino al 30% nei LNH aggressivi recidivati.
• Le percentuali di risposta sono più alte (> 70%) se il farmaco viene usato in pazienti non pretrattati.
![Page 16: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/16.jpg)
CETUXIMAB
• Blocca i siti di legame extra-cellulare di EGFR
(HER1)
• Primi studi: 1983-84. Primi dati clinici: 1996-98
• Attività additiva/sinergica con la Radioterapia
• Attività additiva/sinergica con la Chemioterapia
(Platino, Doxorubicina, Gemcitabina, CPT-11)
• Registrato per i tumori del colon retto e del
capo-collo
![Page 17: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/17.jpg)
Cetuximab + RT nei tumori testa/collo: aumenta controllo locale,
PFS e OS
Bonner JA et al NEJM 2006;354:567-578
![Page 18: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/18.jpg)
Cetuximab + cisplatino nei tumori testa/collo recidivati o metastatici
Vermorken JB, ASCO 2007:abs.6013
Per la prima volta in 25 anni, dalla comparsa dell’uso del cisplatino, si ottiene un aumento della sopravvivenza,
![Page 19: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/19.jpg)
1147 PazientiResistenti a Irinotecan
Cetuximab nel carcinoma del
colon
![Page 20: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/20.jpg)
Cetuximab nel ca. colon retto
![Page 21: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/21.jpg)
• Molto attivo anche in paziente chemio-resistenti
• Sinergico con la chemioterapia e la radioterapia
• Non aumenta le complicanze chirurgiche
• Ben tollerato: diarrea e rash cutaneo acneiforme come tossicità principali
CETUXIMAB nei carcinomi del colon retto e testa/collo
![Page 22: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/22.jpg)
TRASTUZUMAB
nel carcinoma mammario(Herceptin)
•Anticorpo monoclonale
“umanizzato”
•Diretto contro HER2/neu
•Approvato dalla FDA nel 1998
![Page 23: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/23.jpg)
Trastuzumab: 1 target4 mechanisms of action
8
Prevention of formation of p95HER2
Inhibition of cell proliferation
Activation of ADCC
Inhibition of angiogenesis
![Page 24: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/24.jpg)
Carcinoma della mammella: Trastuzumab +Paclitaxel vs Paclitaxel
Carcinoma della mammella: Trastuzumab +Paclitaxel vs Paclitaxel
(HER+++)Trastuzumab +
PaclitaxelPaclitaxel P-value
Median TTP (mos.) 6.9 3.0 <0.001
OR (%) 38.0 16.0 <0.001
Median duration 10.5 4.5 <0.001
Median TTF (mos) 5.8 2.9
Median OS (mos) 22.1 18.4 <0.05
Slamon NEJM 2001
![Page 25: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/25.jpg)
Carcinoma della mammella: Trastuzumab + Docetaxel vs Docetaxel
TRASTUZ.+DOCETAX.
DOCETAXEL ALONE
P
ORR 61 34 0.0002
CR 7 2
PR 54 32
SD 27 44
DR* med. mos.
11.7 5.7 0.009
TTPmed. mos. 11.7 6.1 0.0001
OS med. mos. 31.2 22.7 0.0325
Marty M et al, JCO 2005 *Duration of response
![Page 26: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/26.jpg)
Tassi di risposte obbiettive nel carcinoma della mammella
0
10
20
30
40
50
60
70
%
Pre-Antracyclines
Antracyclines
Taxanes
Herceptin
Mean values fron pooled studies
1970 1980 1990 2000
![Page 27: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/27.jpg)
1703 1127 140
1698 930 114
HR: 0.63 (95% CI: 0.53-0.75; P<0.0001)
3-year DFS: 80.6% vs 74.0%
Disease-Free Survival (Censored)
Pat
ien
ts (
%)
100
80
60
40
20
012 360 186 24 30
Observation
1 year trastuzumab
Months From RandomizationP
atie
nts
Aliv
e (%
)1703 1190 146
1698 1042 126
100
80
60
40
20
012 360 186 24 30
Overall Survival (Censored)
Observation
1 year trastuzumab
Months From Randomization
HR: 0.63 (95% CI: 0.45-0.87; P<0.0051)
3-year OS: 92.4% vs 89.2%
I. Smith. ASCO, 2006.
HERA: Trastuzumab in HER2+ Early Breast Cancer (cont’d)
![Page 28: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/28.jpg)
• DFS a 3 anni (1a T vs O)
– ITT: Hazard Ratio 0.64, P<0.0001
• OS a 3 anni (1a T vs O)
– ITT: HR 0.66, P=0.015
• Principale tossicità: cardiotossicità
• Risultati simili in altri 4 studi, particolarmente NSABP B31 (AC Tax ±Trastuzumab)
Trastuzumab nella terapia adiuvante del carcinoma mammario HER2+ (HERA trial)
Smith I. ASCO, 2006.
![Page 29: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/29.jpg)
Trastuzumab: conclusioni
Trastuzumab rappresenta attualmente la terapia standard, sia in fase avanzata che adiuvante,per il trattamento della pazienti con carcinoma della mammella con iperespressione di HER2+ determinata con Immunoistochimica (3+) o con positività di fluorescence in situ hybridization (FISH).
![Page 30: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/30.jpg)
Terapia anti-vascolare
![Page 31: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/31.jpg)
Vascular Endotelial Growth Factor: elemento chiave dell’angiogenesi
VEGF = vascular endothelial growth factor; IGF = insulin-like growth factorPDGF = platelet-derived growth factor; EGF = epidermal growth factor
EGF
Hypoxia PDGF
IL-8
bFGF
COX-2Nitric oxideOncogenes
VEGF release Binding and activationof VEGF receptor
IGF-1
ProliferationSurvival Migration
ANGIOGENESISPermeability
– P– P
P– P–
![Page 32: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/32.jpg)
BEVACIZUMAB
Anticorpo monoclonale con elevata affinità per VEGF-A. – Inibizione diretta di VEGF-A
– Previene l’interazione di VEGF-A con i recettori VEGFR1 e VEGFR2 sulla superficie delle cellule endoteliali, inibendo così la neo-angiogenesi.
![Page 33: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/33.jpg)
Hurwitz, et al. NEJM 2004
6.2 10.6 15.6 20.3
Bevacizumab + Irinotecan* come terapia di prima linea nel carcinoma del colon retto
0 10 20 30 40
Months
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Months
0 10 20 30
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Median OS 15.6 vs 20.3 monthsHR=0.66 p<0.001
Median PFS6.2 vs 10.6 monthsHR=0.54 p<0.0001
IFL + Avastin (n=402)
IFL + placebo (n=411)
PF
S e
stim
ate
Su
rviv
al e
stim
ate
IFL + Avastin (n=402)
IFL + placebo (n=411)
Aumento significativo del tempo a progressione e della sopravvivenza
*Inibitore di topoisomeasi
![Page 34: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/34.jpg)
932 deaths (reported as of the January 21, 2007 data cutoff) Median follow-up time 19.6 months
No treatment (n=253)
Avastinpost PD (n=642)
Patients with previously untreated, unresectable metastatic CRC (n=1,953)
1st-line Avastin + CTx
No Avastin post PD (n=531)
1st progression (n=1,445)
Grothey, et al. ASCO 2007
Bevacizumab nei pazienti in progressione dopo chemioterapia di prima linea con Bevacizumab
![Page 35: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/35.jpg)
Bevacizumab nei pazienti in progressione dopo chemioterapia di prima linea con Bevacizumab
Grothey, et al. ASCO 2007
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Months
Su
rviv
al e
stim
ate
Post-progression therapy
12.6 19.9 31.8
Post-progressionAvastinHR=0.48 (0.41–0.57)p<0.001
Avastin post PD (n=642)No Avastin post PD (n=531) No treatment (n=253)
NB: studio retrospettivo osservazionale
![Page 36: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/36.jpg)
0
20
40
60
80
100
Time (months)
Pro
gres
sion
-fre
e su
rviv
al e
stim
ate
0 10 20 30 40
6.7 13.3
HR=0.48; p<0.0001
6,7
13,3
99% increase in median PFS
Med
ian
PF
S (
mon
ths)
15
10
5
0 Avastin +paclitaxel
Paclitaxel
Paclitaxel (n=354)
Avastin + paclitaxel (n=368)
Bevacizumab + chemio nella terapia di prima linea del carcinoma mammario (Fase III)
EMEA Avastin Report, 2007
Raddoppio del tempo di progressione
![Page 37: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/37.jpg)
Bevacizumab + chemio nella terapia di prima linea del carcinoma mammario (Phase III trial)
0
10
20
30
40
Complete response
Partial response
16.4
36.2
Paclitaxel(n=268)
Avastin + paclitaxel(n=246)
19.8%p<0.0001
Ove
rall
resp
onse
rat
e (%
)
EMEA Avastin Report, 2007
Raddoppio del tasso di risposta
![Page 38: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/38.jpg)
Bevacizumab nel carcinoma del polmone (PFS)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 6 12 18 24 30
Time (months)
Pro
babili
ty
CP + Bevacizumab
CPHR=0.66 (0.57–0.77)p<0.001
4.5 6.2
Sandler, et al. NEJM 2006
“En España pendiente de autorización de precio y condiciones de reembolso”
![Page 39: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/39.jpg)
Tossicità di Bevacizumab in associazione alla chemioterapia
• Less frequently reported events:– congestive heart failure (CHF)/cardiomyopathy
– arterial thromboembolism (ATE)
– venous thromboembolism (VTE)
– wound-healing complications
– gastrointestinal perforations
• Commonly reported events:– hypertension
– proteinuria
– bleeding/haemorrhage
• Typical chemotherapy-associated side effects:– Neuropathy,neutropenia,fatigue
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Bevacizumab + IFN nel carcinoma del rene metastatico
IFNα IFNα + BEVACIZUMAB
N=289 N= 306
Overall Response Rate
13% 31%
Median Duration of Response
11 mos 13 mos
Median Duration of Stable Disease
7 mos 10 mos
Escudier B. ASCO 2007 abs.3
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• significativo aumento, delle Risposte obbiettive
e della PFS
– Solo in pazienti a rischio basso o intermedio, non in
quelli ad alto rischio
– Con un trend all’aumento della sopravvivenza
• ben tollerato: non tossicità diverse da quelle
attese con IFN e bevacizumab da soli
• manca il braccio con bevacizumab da solo
Escudier B ASCO 2007 abs.3Bukowski RJ, ASCO 2007 Plenary S.
Bevacizumab + IFN nel carcinoma del rene metastatico
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K
R
K
R
K
Tumor responseTumor response
metastasisinvasion
proliferation
Inibition of apoptosisangiogenesis
The concept
targeted therapy for a broad range of common solid tumors
Clinical trials
proof of concept
well tolerated therapy
tumor responses in several tumor types
The promise
improved outcomes in the treatment of common solid tumors
Small mol.Small mol.
T cell Mb.
EGFR signaling in tumor development
EGFR
EGF
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2. INIBITORI DELLA TRASMISSIONE DEL SEGNALE
(SMALL MOLECULES)
• Gefitinib (IRESSA)• Erlotinib (TARCEVA)• Imatinib (GLIVEC)• Sunitinib (SUTENT)• Sorafenib (NEXAVAR)
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STUDI IDEAL 1 e IDEAL 2(Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung cancer)
FASE II RANDOMIZZATI
Ideal 1* Ideal 2** (Oct/2000 - Jan/2001) (Nov/2000 - Apr/2001)
250 mg/die 500 mg/die 250 mg/die 500 mg/die
N° Pazienti 210 216
% di paz. > 1 linea CT 44 100
Tasso di Risposta (%) 18.4 19 12 9
Controllo di malattia(risposte + stabilità) (%) 54.4 51.4 42 36
Sopravv. mediana (mesi) 7.6 8 7 6
Progr. Free Surv. (mesi) 2.7 2.8 - -
Miglioramento sintomi (%) 40.3 37 43 35
* JCO 2003: 21: 2237-2246 ** JAMA 2003; 290:2149-2158
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A randomized placebo-controlled trial of erlotinibin patients with advanced NSCLC
Stratified by:CentrePS, 0/1 vs 2/3Response to prior Rx (CR/PR:SD:PD)Prior regimens, (1 vs 2)Prior platinum, /Yes vs no)
731 stage IIIB-IV NSCLCNov/01 – Feb/03
RANDOM
ERLOTINIB *150 mg daily
Placebo“150 mg” daily
* 2:1Randomization1° endpoint: Survival2° endpoints: PFS, RR, Tox., Q.o.L.
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A randomized placebo-controlled trial of Erlotinibin patients with advanced NSCLC
![Page 47: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/47.jpg)
A randomized placebo-controlled trial of erlotinibin patients with advanced NSCLC
![Page 48: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/48.jpg)
IMATINIB (Glivec) nella leucemia mieloide cronica (LMC)
• Prima identificazione nel1990
• Sintesi nel 1992:
– Inibizione selettiva di alcune Tirosina-Kinasi
(BCR-ABL, KIT, PDGFR)
• Dimostrazione di attività in vivo nel 1996
– (topi BCR-ABL transgenici)
• Primo paziente con LMC trattato: 1998
• Approvazione FDA nella LMC nel 2001
![Page 49: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/49.jpg)
IMATINIB NELLA LMC
532 PAZ RESISTENTI AD INTERFERONE
• RISPOSTE OBIETTIVE: >90%
• REMISSIONI COMPLETE: 28% (citogenetica)
• PROGRESSIONI: 3%
• VIVI AD 1 ANNO: 73%
B. Druker, ASCO 2001 Ed. Book: 419
Risultati notevoli
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IMATINIB nei Tumori Stromali GastroIntestinali (GIST)
• 2001: apoptosi in linee cellulari di GIST
• 2001: pubblicazione su NEJM del primo pz. con GIST, trattato con Glivec
• 2001: NIH GIST Workshop
• Febbraio 2002: approvazione FDA di Glivec per trattamento dei GIST
![Page 51: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/51.jpg)
Imatinib triplica la sopravvivenza dei pazienti con GIST
![Page 52: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/52.jpg)
Indicazioni Attuali e Potenziali per Glivec
• BCR-ABL positive leukemias
• KIT expressing tumors:– Gastro-intestinal stromal tumors (GIST)
– Small cell lung cancer
– Systemic mastocytosis, neuroblastoma
• PDGF-R expressing tumors: – Soft Tissue Sarcomas, Gliomas
– Ovarian, breast, GI tract, Prostate cancer
– Chronic Myelomoncytic Leukemia
![Page 53: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/53.jpg)
Resistenza a Glivec
• Si sviluppa nella maggior parte dei
pazienti entro 18 to 26 mesi
• Deriva da mutazioni aggiuntive nelle
diverse KIT or PDGFR A kinasi
• Richiede nuovi farmaci con target
specifico, per riportare la malattia sotto
controllo
![Page 54: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/54.jpg)
Sunitinib (Sutent): approccio multitarget
• Inibisce l’attività di molte vie metaboliche regolate dalle Tirosina Kinasi di diversi fattori di crescita presenti– su cellule tumorali: FLT-3, KIT, and CSF-1R– su cellule endoteliali and periciti: VEGF and
PDGF
• Con il risultato di bloccare i recettori Tirosina Kinasi su entrambe, ottenendo la regressione del tumore
![Page 55: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/55.jpg)
Sunitinib nei GIST resistenti a Imatinib
![Page 56: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/56.jpg)
• Attività dimostrata in:– GIST– Carcinoma del rene – Carcinoma della mammella– Tumori Neuroendocrini
• Rappresenta un vero approccio multitarget nella terapia dei tumori
Sunitinib: approccio multitarget
![Page 57: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/57.jpg)
Sunitinib nel carcinoma del rene
Investigator AssessmentIndependent Central
Review
Sunitinib(n=374)
IFN-a(n=373)
Sunitinib(n=365)
IFN-a(n=346)
Response (RECIST) %
Objective response* 46 12 39% 8%
Complete response
1 1 0 0
Partial response 45 11 39 8
Stable disease 41 55 40% 48%
PD or Not evaluable 13 33 21 44
*Sunitinib vs IFN-: P<0.000001. Motzer R. ASCO 2007
![Page 58: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/58.jpg)
Sunitinib. Progression-free survival
No. at Risk Sunitinib: 235 90 32 2No. at Risk IFN-: 152 42 18 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Time (Months)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Pro
gre
ssio
n F
ree
Su
rviv
al P
rob
ab
ilit
y
SunitinibMedian: 11 months(95% CI: 10–12)
IFN- Median: 5 months(95% CI: 4–6)
Hazard Ratio = 0.415(95% CI: 0.320–0.539)P <0.000001
(Independent Central Review)(Independent Central Review)
![Page 59: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/59.jpg)
Sunitinib. Overall Survival (Trend to …)
No. at Risk Sunitinib: 341 190 84 15 1No. at Risk IFN-: 296 162 66 10 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Time (Months)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0O
vera
ll S
urv
ival
Pro
bab
ilit
y
Sunitinib (n=375)Median not reachedIFN- (N=375)Median not reached
Hazard Ratio = 0.65(95% CI: 0.449–0.942)P = 0.0219*
*The observed p-value did not meet the pre-specified level of significance for this interim analysis
IFN-
Sunitinib
![Page 60: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/60.jpg)
Sorafenib (BAY 43-9006)
• Randomized Phase III Trial of Sorafenib
in patients with IFN/IL-2 refractory,
advanced RCC
•inhibits Raf-1, una serina/treonina kinasi, membro – della via metabolica RAF/MEK/ERK•Attivo anche contro β-Raf e altri recettori tirosina kinasi (VEGFR-2, PDGFR, FLT3, c-KIT)
N
CF3
Cl
NH
NH
OO
NH
O
CH3
Escudier B, et al. NEJM 2007
![Page 61: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/61.jpg)
Maximum percent reduction in Tumor Measurement*
*Independently assessed measurements available for 574 patients
Placebo Sorafenib
Max
imum
Per
cent
Red
uctio
n in
Tum
or M
easu
rem
ent
PR 7 ( 2%) 0 ( 0%)
SD 261 (78%) 186 (55%)
PD 29 ( 9%) 102 (30%)
Missing 38 (11%) 49 (15%)
Best RR (RECIST)
Sorafenib (n=335)* Placebo (n=337)*Objective
Response by
independent review
80%
![Page 62: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/62.jpg)
ASCO 2007
![Page 63: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/63.jpg)
Inibitori Tirosina Chinasi: tossicità
• Di solito modesta e ben gestibile
• Prevalentemente a carico delle strutture epiteliali di rivestimento (rash cutaneo) o intestinali (diarrea)
• Possibili ma poco frequenti, astenia, problemi cardiocircolatori (ipertensione/ipotensione) o metabolici
![Page 64: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/64.jpg)
Benefici delle terapie target
• Elevati tassi di risposta in combinazione con chemio
• Aumento significativo della sopravvivenza libera da progressione
• Aumento della sopravvivenza (alcuni).
Atkins MB et al, Clin Cancer Res. 2007 Jan 15;13, 667s-670s, Sosman JA et al,Clin Cancer Res. 2007 Jan 15;13:764s-769s
![Page 65: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/65.jpg)
–Risposte complete rare o assenti
–Necessaria una somministrazione a lungo termine: rapida progressione con l’interruzione del trattamento
–Tutti i pazienti alla fine sviluppano resistenza (entro 6-12 mesi)
Atkins MB et al, Clin Cancer Res. 2007 Jan 15;13, 667s-670s, Sosman JA et al,Clin Cancer Res. 2007 Jan 15;13:764s-769s
Limiti delle terapie target
![Page 66: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/66.jpg)
–Costi estremamente elevati:
–Necessità di più precisa identificazione dei pazienti responsivi
“Target the target
Target the network in the right host”
Limiti delle terapie target
![Page 67: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/67.jpg)
Terapie immunologiche a bersaglio noto (Antigeni specifici)
• Attive (vaccinazioni)
• Passive o adottive (Anticorpi, linfociti, cellule dendritiche)
![Page 68: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/68.jpg)
Vaccination of breast cancer patients with Her2/neu E75 peptide
(Peoples et al. Clin Cancer Res 2008)
• LN+ vs. LN- pre-treated, high-risk HLA-A2,-A3 patients received E75+GM-CSF.
• Recurrence rate: 5.6% in vaccinated group (N=101) vs. 14% in controls (N=85) (P=0.04) at 24 mos follow-up.
• Association with the T cell response (mean frequency of specific T cells increased from 0.39 % at baseline to 1.8 % post-vax).
![Page 69: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/69.jpg)
Phase III study of gp100 peptide vaccine in melanoma
• A phase III multi-institutional randomized study of immunization with the gp100 (210M) peptide followed by high-dose of IL-2 compared with high dose IL-2 alone in patients with metastatic melanoma.
• Schwartzentruber DJ, Lawson D, Richards J, Conry RM, Miller D, Triesman J, Gailani F, Riley LB, Vena D, Hwu P
• ASCO 2009
![Page 70: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/70.jpg)
Phase III study of gp100 peptide vaccine
• 21 centers; total of 185 patients• Stage IV or locally advanced stage III,
HLA-A*0201• Therapy. IL-2: 720’000IU/kg/dose+/-
Gp100 (210M) peptide+Montanide• Results. High toxicity (IL-2); RR 22.1% vs.
9.7% (P=0.0223); PFS: 2.9 vs. 1.6 mos (P=0.010); Median OS: 17.6 vs. 12.9 mos (P=0.096)
![Page 71: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/71.jpg)
IMMUNOTERAPIA ADOTTIVAIMMUNOTERAPIA ADOTTIVA
![Page 72: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/72.jpg)
Terapia linfoablativa e TIL(Rosenberg SA, 2005)
![Page 73: Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070312/5542eb4d497959361e8bbc7a/html5/thumbnails/73.jpg)
Adoptive immunotherapy of advanced melanoma: Toxicity and clinical response
• 50 patients with IL-2-unresponsive melanoma
Generation of TILs 81%
Response rate (CR+PR) 51–72% (chemo-TBI myelodepletion)
Mean response duration 11.5 months
Sites of response Lung, liver, LN, skin, subcute, brain
Response to a second treatment
47% (8/17)
Problems:
Toxicity
Overall survival
Dudley et al. J Clin Oncol 2005/2008.
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REQUISITI PER IL SUCCESSO DELL’INFUSIONE DEI CTLs
• Alte dosi di linfociti T espansi ex-vivo: 6.3x1010 CD3+ (1.1-16.0)
• Chemio- o radio-terapia (TBI) immunosoppressiva
• Persistenza e proliferazione dei linfociti in-vivo essenziali per l’attività antitumorale
• IL-2 in-vivo dopo re-infusione dei linfociti T
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I nuovi approcci di I nuovi approcci di immunoterapia immunoterapia adottiva sono adottiva sono
promettenti ma promettenti ma ancora troppo ancora troppo
associati a importanti associati a importanti effetti collateralieffetti collaterali
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FINE
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Uguale aumento della sopravvivenza nei pazienti con risposta e con malattia stabile
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Capecitabina Lapatinib nel carcinoma della mammella metastatico: attività
• Addition of lapatinib to capecitabine in women with treatment-refractory MBC associated with– Longer time to progression
• 36.9 vs 19.7 wks (P=0.00016)
– Longer progression-free survival• 36.9 vs 17.9 wks (P=0.000045)
– Fewer progressions or deaths• 38% vs 48%
– Response (independent review)• Overall: 22.5% vs 14.3%
(P=0.113)
Pro
gre
ssio
n-F
ree
Su
rviv
al (
%)
Time (Wks)
20
40
60
80
0
100
10 20 30 40 50
CapecitabineLapatinib +
ITT population
C. Geyer. Oral presentation at 42nd Annual Meeting of ASCO, Atlanta, GA, June 2-6, 2006.
HER2+ MBC refractory to anthracycline, taxane, and/or trastuzumab
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REGRESSION OF METASTATIC RENAL-CELL CARCINOMA AFTER NONMYELOABLATIVE ALLOGENEIC PERIPHERAL-BLOOD
STEM-CELL TRANSPLANTATION
Richard Childs, M.D., Allen Chernoff, M.D., Nathalie Contentin, M.D., Erkut Bahceci, M.D., David Schrump, M.D., Susan Leitman, M.D., Elizabeth J. Read, M.D., John Tisdale, M.D., Cynthia Dunbar, M.D.,
W. Marston Linehan, M.D., Neal S. Young, M.D., and A. John Barrett, M.D.
Volume 343:750-758
September 14, 2000
Number 11
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Recettori diversi
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K
R
K
R
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Tumor responseTumor response
metastasisinvasion
proliferation
Inibition of apoptosisangiogenesis
Tumor cell membrane
I Recettori per EGF
EGFR
EGF