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Les vaccins antiméningococciques
R Teyssou
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Historique du développement des vaccins
Entre 1900 en 1940, vaccin bactérien entier tué
En 1930, utilisation de filtrats de culture de N.meningitidis
En 1940, Sherp et Rake montrent que des sérums de
chevaux immunisés avec des polysaccharides capsulaires
protégent les souris. Cependant, ces polysaccharides
apparaissent peu immunogènes chez l’homme
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En 1960, Gotschlich (Walter Reed Army Institute) développe
une technique de purification permettant, d’obtenir des
polysaccharides de haut poids moléculaire, immunogènes
chez l’homme
Cependant deux problèmes persistent: Les vaccins polysaccharidiques sont peu immunogènes
chez le jeune enfantAbsence de vaccins contre le sérogroupe B
Développement de vaccins conjugués et nouvelles approches
pour développer un vaccin efficace contre le sérogroupe B
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Les vaccins polysaccharidiques
- Non-conjugués - Conjugués
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Les vaccins polyosidiques
les vaccins disponibles sont A/C, A/C/W135 et A/C/Y/W135. Ils contiennent 50g de chacun des polyosides lyophilisés
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• Immunogénicité
Parce qu’ils sont « thymo-indépendant » les polyosides ne sont parfaitement immunogènes qu’après 2 ans. L’immunogénicité des vaccins polyosidiques augmente avec l’âge
Les adultes développent une immunité protectrice 7 à 10 jours après l’injection. Le taux maximum d’anticorps est atteint après 2 à 3 semaines
La durée de l’immunité protectrice a été estimée à 4 ans chez l’adulte. Chez l’enfant, elle est de plus courte durée et dépend de l’âge auquel est effectué la vaccination
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Une réponse faible au polyoside C peut être observée à tous les âges après une re-vaccination
Cette réponse faible est plus souvent observée chez les nouveaux nés et les jeunes enfants qui ont reçu des doses répétées de vaccin polysaccharidique Ce type de réponse a également été observé chez l’adulte Les conséquences cliniques de ce phénomène ne sont pas connues
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• Efficacité vaccinale
De nombreuses études d’efficacité clinique chez les sujets de 2 à 30 ans ont montré qu’elle était de 80 à 100% pour les polyosides A et C.
l’efficacité vaccinale pour le polyoside C est dépendante de l’âge. Elle décroît après la vaccination l’efficacité clinique du polyoside A est supérieure. Elle décroît également très rapidement chez le jeune enfant après vaccination l’efficacité vaccinale des vaccins Y et W135 est peu détaillée dans la littérature
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• Efficacité vaccinale
De nombreuses études d’efficacité clinique chez les sujets de 2 à 30 ans ont montré qu’elle était de 80 à 100% pour les polyosides A et C.
l’efficacité vaccinale pour le polyoside C est dépendante de l’âge. Elle décroît après la vaccination l’efficacité clinique du polyoside A est supérieure. Elle décroît également très rapidement chez le jeune enfant après vaccination l’efficacité vaccinale des vaccins Y et W135 est peu détaillée dans la littérature
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• Portage et immunité collective
L’efficacité sur la colonisation: 2 situations
Communautés fermés: effet sur la diffusion épidémique Population d’enfants et d’adultes: peu ou pas d’effet
Pas d’impact sur l’immunité collective
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• Effets indésirables
Vaccins extrêmement bien tolérés
Réactions locales Réactions allergiques : 1 pour 10 000 doses Réactions anaphylactiques : 1 pour 1000 000 Très rares cas de syndrome de Guillain-Barré rapportés
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nn
glucose
rhamnose
galactose
ribitol phosphate
protein
spacer
Polysaccharideseul
Polysaccharideconjugué
Adapté de:La Recherche
297, Avril 1997
Les Vaccins conjugués
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Source: NE Rosenstein – N. Engl. J. Med. 2001
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Le seul conjugué disponible à l’heure actuelle est le vaccin C. Toutes les préparations contiennent 10 g de polyoside. En fonction des fabricants, il est conjugué soit à l’anatoxine tétanique soit à l’anatoxine diphtérique
Un vaccin tétravalent A/C/Y/W135 conjugué est en cours d’enregistrement aux États-Unis
En 2001, la fondation « Bill and Melinda Gates » a lancé un projet pour le développement d’un vaccin A conjugué pour l’Afrique. Deux organisation sont en charge de ce projet: l’OMS et PATH (Program for Applied Technology in Heath)
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• Immunogénicité
Vaccins thymo-dépendants
Immunogènes après 2 ou 3 doses chez l’enfant de moins de un an. L’amplitude de la réponse après 2 doses est comparable à celle observée après une dose de vaccin polysaccharidique chez l’adulte
Immunogène après une dose chez l’enfant de plus de un an, chez l’adolescent et l’adulte
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10 000
1000
100
10
1
1/GM
T
Vaccin conjuguéEnfant < 1 an
1 dose 2 doses 3 doses 1 dose
Vaccin polysaccharidique
Adulte
Adapté de “Vaccines, Plotkin 4th edition
Anticorps bactéricides chez des enfants anglais vaccinés avec le vaccin conjugué C (Wyeth) à 2, 3 et 4 mois.
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L’expérience anglaise
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Group B Group C Autres sérogroupes Non groupables TOTAL
1994/1995 871 307 51 11 1,240
1995/1996 872 618 65 0 1,555
1996/1997 1,060 753 86 422 2,321
1997/1998 1,099 775 112 308 2,294
1998/1999 1,400 954 103 320 2,777
1999/2000** 1,627 889 148 133 2,797
58% 32% 5.3% 4.7% 100%
England & Wales - 1994 to 1999 (mid-year totals)Laboratory reports* of N. meningitidis by Serogroups
PHLS Meningococcal Reference Unit. Last Updated: 31 August 2000.
*From 1996/1997 data includes PCR confirmed reports in addition to culture confirmed isolates. **Provisional data.
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Noah N. PHLS-Surveillance of bacterial meningitis in Europe.
*Incomplete data for 1999, only 1st to 3rd quarter.
0
1
2
3
4
5
6
7
8
1994 1995 1996 1997 1998 1999*
incidence per 100,000
inhabitants
1-4yrs 5-9yrs 10-14yrs 15-19yrs 20-24yrs
England & Wales - 1994 to 1999
Serogroup C estimated incidence of lab-confirmed cases
Incidence per 100,000 population
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Nombre total de décès dus aux sérogroupes B et C – UK – 1994-1999
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Programme de vaccination en Grande-Bretagne
1999: mise en place de la vaccination méningococcique Cen utilisant le vaccin conjugué
3 doses à 2, 3 et 4 mois et doses de rattrapage chez les sujets de 5 mois à 17 ans
Campagne de presse + sensibilisation des médecins
15 millions d’enfants vaccinés en 12 mois
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England & Wales : impact of the vaccination programme
Laboratory reports of serogroup C meningococcal diseases
Cumulative casesaged 15 to 17 years old
PHLS Meningococcal Reference Unit.
Cases confirmed by culture and/or PCR.
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Réduction des cas confirmés de méningite duesau séroroupe C en1999 et 2001
Source: Balmer P, 2002
19992001
Source : PHLS
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Nombre de décès causés par le serogroupe Cen Angleterre (1999–2001)
Source : PHLS
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2 à 4 mois 3 doses 93% (67,99) -81% (-7430,71)
5 à 11 mois 2 doses 87% (11,99) 82% (-8,97)
1 à 2 ans 1 dose 88% (65,96) 61% (-327,94)
3 à 4 ans 1 doses 98% (91,100) 93% (78,98)
11 à 16 ans 1 dose 96% (90,98) 90 (77,96)
Population vaccinée
Nombre dedoses
Efficacitéau cours de
la 1ère année Efficacité
après deux ans
Évolution de l’efficacité vaccinaleAdapté de L Trotter et al. Research letters - 2004
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Impact sur le portage : réduction de 67% du portage chez les étudiant de 15 à 17 ans après la mise en place de la vaccination
Immunité collective estimée chez les enfants non vaccinés: 67%
Absence de problème de réponse faible liée au sérogroupe C
Effets indésirables rares un effet indésirable pour 2875 doses distribuées une réaction allergique pour 500 000 doses
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Switch ou Remplacement ?
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Table 2. Worldwide molecular epidemiology of Neisseria meningitidis
ST1 complex ET2 complex Serogroup Serotype/serosubtype Geographic source
ST-1 Subgroup I/II Subgroup V
A 4,21:P1.10
4,21:P1.7,10 Global (Russia,
China)
ST-5 Subgroup III A 4,21:P1.20,9 Global, current
epidemics in Africa
ST-4 Subgroup IV A 4,21:P1.7 Africa
ST-32/33 ET-5 B, (C) 15:P1.16; 15:P1.3;
4:P1.15; 4:P1.19,15; and many others
Global
ST-11 ET-37 C, B, W135, (Y) 2a:P1.5,2; 2a:P1.5,y Global
ST-23 Cluster A3 B, Y (C, W135) 14 North America, Asia
ST-8 Cluster A4 B, C 2b:P1.2; 2B:P1.3 The Americas,
Europe, South Africa
ST-41/44 Lineage III B 4:P1.4 Europe, Oceania
1 ST, Sequence type complex 2 ET, electrophoretic type complex
Adapted from Caugant DA. APMIS 1998;106:505-25
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B2aP1-2,5
2aP1-2,5
C
Antibodies (local pressure giving a selective advantage)
Recombinaison des gènes codant pour la capsule
SwitchDiapositive fournie par JM Alonso, Institut Pasteurde Paris
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• La campagne vaccinale a eu un impact majeur sur la répartition des sérogroupes
• Mais le nombre de souches B ST-11 n’a pas progressé
Source : PHLS
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Le sérogroupe B: un nouveau défi
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AFRICAN MENINGITIS BELT
2003-2004(n=341)
W-13520%
A79%
Other SG, NG1%
UNITED STATES2002
(n=200)
Y26%
C25%
B36%
Other SG, NG13%
Canada 2001(n=306)
W-1353%
Y10%
C59%
B28%
WESTERN EUROPE 2002(n=4,106)
A0,1%
C29%
Other SG, NG1%
B64%
W-1354%
Y2%
AUSTRALIA 2002(n=393)
C41%
NG0,5%
B53%
Y2,5%
W-1352,3%
SG, serogroup; NG, non groupableRefs 11-12, 14-16, 18-19, 23, 26-28, 31-32
CHILE 2003(n=194)
C13%
B80%
W-1353%
Y4%
RUSSIA 2002
B27%
A48%
C23%
Other SG, NG2%
ARGENTINA 2001(n=231)
C42%
B51%
Other SG7%
SOUTH AFRICA2003
(n=264)
Other SG, NG1%W-135
9%
B29%
A34%
C11%
Y16%
COLOMBIA 2002(n=30)
C17%
B80%
Y3%
Worldwide distribution of Neisseria meningitidis serogroups in the early 2000’s
TAIWAN 2001(n=43)
A
5%
Y
19%W-135
41%
C
2%
B
33%
SINGAPORE 2002(n=13)
Y
8%
NG
15%
B
46%
A
8%
W-135
23%
THAILAND 2002(n=24)
A
4%
NG
4%
B
75%
C
17%
NEW ZEALAND 2003(n=362)
C12%
B85%
W-1351,9%
Y1,4%
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14,0
5,9
2,01,2
2,1
0,7 0,2 0,2 0,2
16,7
5,5
1,50,9
1,70,6 0,2 0,3 0,2
0,0
2,0
4,0
6,0
8,0
10,0
12,0
14,0
16,0
18,0
<1 yr 1-4 yrs 5-9 yrs 10-14yrs
15-19yrs
20-24yrs
25-44yrs
45-64 rs 65+ yrs
Age group
Incidence rate per 100,000
1999 2000
Données EU-IBIS sur l’incidence du sérogroupe Ben fonction de l’âge en Europe
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Pourquoi le sérogroupe B est différent
Le polyoside B est peu immunogène, même lorsqu’il est couplé à une protéine porteuse
Il existe une homologie structurale entre le polysaccharide B et l’acide sialique présent dans les tissus fœtaux et adultes Risque de tolérance immunitaire Risque de phénomènes autoimmuns
D’autres approches sont possibles et doivent être développées
![Page 36: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062423/568144cf550346895db19910/html5/thumbnails/36.jpg)
1-2
Capsule: 13 sérogroupes
PorB: sérotypes
PorA: séro-soustypes
Pili
Lipopolysaccharide:immunotypes
Anticorps
Diversité antigénique de N. meningitidis
B:15:P1.7,16:L3,7,9
TbpATbpB
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Vaccins utilisant l’antigène capsulaireUtilisé conjugué à:
– Anatoxine tétanique : problème de tolérance– rPorB OMP : essais cliniques en cours
Vaccins utilisant le LPS12 différents immunotypes mais régions conservées Le LPS est immunogèneToxicité importanteDétoxication obligatoire
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Les vaccins préparés à partir des protéines de membrane externe
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Table 2. Worldwide molecular epidemiology of Neisseria meningitidis
ST1 complex ET2 complex Serogroup Serotype/serosubtype Geographic source
ST-1 Subgroup I/II Subgroup V
A 4,21:P1.10
4,21:P1.7,10 Global (Russia,
China)
ST-5 Subgroup III A 4,21:P1.20,9 Global, current
epidemics in Africa
ST-4 Subgroup IV A 4,21:P1.7 Africa
ST-32/33 ET-5 B, (C) 15:P1.16; 15:P1.3;
4:P1.15; 4:P1.19,15; and many others
Global
ST-11 ET-37 C, B, W135, (Y) 2a:P1.5,2; 2a:P1.5,y Global
ST-23 Cluster A3 B, Y (C, W135) 14 North America, Asia
ST-8 Cluster A4 B, C 2b:P1.2; 2B:P1.3 The Americas,
Europe, South Africa
ST-41/44 Lineage III B 4:P1.4 Europe, Oceania
1 ST, Sequence type complex 2 ET, electrophoretic type complex
Adapted from Caugant DA. APMIS 1998;106:505-25
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Action de détergents sur la cellule bactérienne
Obtention de vésicules (OMV) contenant PorA, PorB et LPS Finlay Institute Vaccine : OMV B:4:P1.15
NIPH Vaccine : OMV B:15:P1.7,16
Ces vaccins ont été testés au cours d’essais d’efficacité clinique depuis les années 80s
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Résumé des essais cliniques publiés
VaccineComposition
2 doses
Age Group Efficacy(95%CI)
Size of trial
B :4 :P1.15+ C PS
3-23 mos24-47 mos
4-7 yrs
-37% ( -100- 73)47% ( -72- 84)74% ( 16 - 82)
2 400 000Sao Paolo
B :15 :P1.3+ C PS
1-4 yrs5-21 yrs
-39% (-100- 77)70% (3-93)
40 800Chile
B :15 :P1.7,16 14-16 yrs 57% (28-NR) 171 800Norway
Extracted from Jodar et al, THE LANCET, vol 359, April 27, 2002
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Protection et spécificité
• Bactericidal antibody titers of sera from volunteers immunized
with 3 doses of the NIPH OMV vaccine (P1.7,16)
Serosubtype % > 4-Fold Ab response infants children adults
P1.7,16 98 98 96
P1.15 2 24 46
P1.3 12 35 60
Extracted from Jodar et al, THE LANCET, vol 359, April 27, 2002
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…. En résumé,
Les vaccins OMV sont bien tolérés
Ils protègent les enfants de plus de 4 ans, avec un taux d’efficacité acceptable
Ils sont, en particulier chez l’enfant, spécifiques de séro-soustype
Ils peuvent donc répondre à un besoin de santé publique local (souche épidémique stable)
Ils ne représentent pas une approche « universelle B »
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Meningococcal disease isolate serogroup and dominant subtype, New Zealand, 1999 - 2003
Source: Martin D, McDowell R. The Epidemiology of Meningococcal Disease in New Zealand in 2003. Report prepared for the Ministry of Health by the Institute of Environmental Science and Research Limited (ESR). Wellington: Ministry of Health. July 2004.
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Autres antigènes utilisés dans les approches protéiques
Transferrin-binding protein complex (TbpA-TbpB) induit la
production d’anticorps bactéricide dans les modèles animaux
Danve et al, 1993, Vaccine 11, 1214-1220
TbpB représente la partie importante du complexe
Lissolo et al, 1995, Infect Immun 63, 884-890
La protéine TbpB recombinante (rTbpB) induit la production à haut niveau d’anticorps chez la souris
Rokbi et al, 1995, FEMS Microbiol Lett 321, 277-283
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Essai clinique phase I avec Tbp conduit en 1997
le vaccin est bien toléré et immunogène chez l’adulteprésence d’anticorps bactéricides chez 2/11 sujets
Un autre essai clinique en 2000 avec une autre souche bactérienne
le vaccin est bien toléré et immunogène chez l’adulteCependant, dans cet essai des anticorps bactéricides étaient très rarement obtenus
NspA : une autre protéine – pas de publication à ce jour
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L’approche génomique
Patent Filing
Genome sequence
Molecular biology
Cloning,Expression
Biochemistry
Culture,Purification
ScreenAnimal modelsImmunizationChallenge….
Computational
Selection of ORFs
2158 0RFs
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Références
Pizza M. et al, Science 2000, 287: 1816-20 Poolman and Berthet, Vaccine, 2002, 20 : S24-S26
Différentes stratégies d’utilisationApproche sous-unitaireAntigène sur-exprimé chez une souche de N.
meningitidis + préparation d’OMV
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Conclusion
Vaccins polysacchariques vs. vaccins conjugués
Efficacité chez l’enfant Durée de protection Portage/Transmission Réduction d’incidence chez les non-vaccinés
Vaccin B
Approche classique Approche protéique LPS Approche génomique
Diversité génétique et pression vaccinale