Les nouveaux adjuvants : le bon choix
selon la réponse vaccinale recherchée
Dr. Ing. Arnaud Didierlaurent Unité de recherche vaccinale Rixensart, Belgique
Paris, 17 octobre 2012
Registered as GlaxoSmithKline Biologicals SA
Les adjuvants confèrent aux antigènes purifiés des
attributs des vaccins vivants
immunogenicity
Non réplicatif
(pathogènes
entiers inactivés)
Sous-unité
(fragments
de pathogènes)
Antigènes purifiés
(protéines
recombinantes)
Antigènes purifiés
/adjuvants
(mono-adjuvant,
ou combinaison)
Pathogène vivant
Immunogenicité
tolérance
Adjuvants
Dougan G & Hormaeche C. Vaccine 2006; 24S2:S2/13–S2/19; Garçon N & Van Mechelen M. Expert Rev Vaccines 2011; 10:471–486.
Il existe plusieurs types d’adjuvants
Liés à des substances à forme particulaire
– Sels minéraux (aluminium)
– Liposomes/virosomes
– Particules synthétiques polymériques (PLGA)
– Emulsions
Liés à des substances aux propriétés immuno-stimulatrices
– Ciblant des “sensors” connus du système immunitaire (ligand Toll-like receptors: MPL,
CpG)-> purifiés ou synthétiques
– Extraits naturels purifiés (saponine)
– Substances naturelles (vitamines)
MPL, dérivé de membrane
microbienne
LPS
MPL
Les adjuvants sont utilisés depuis plusieurs décennies
Sels d’aluminium
Virosome
MF59
AS04
RC-529
AS03
ISA 51
Emulsion huile-dans-l’eau thermo-réversible
Grippe pandémique(sous-unité)
Grippe pandémique (sous-unité)
Cancer pulmonaire non à petites cellules (protein)
Grippe pandémique (sous-unité)
Hépatite B (protein)
VPH (ADN recombinant)
VPH (ADN recombinant)
Hépatite B (ADN recombinant)
Maladie pneumococcale invasive
Grippe (sous-unité)
Maladie méningococcale invasive
Hépatite A (inactivé)
Hépatite A (inactivé)
Grippe(sous-unité)
Hépatite B (ADN recombinant)
Pertussis (sous-unité) Polio (Inactivated)
Diphtérie (Toxoid)
Tétanos (Toxoid)
Pertussis (Inactivated) Emulsion huile-dans-l’eau thermo-réversible
ISA 51
AS03
RC-529
AS04
MF59
Virosome
Sels d’aluminium
Non adjuvanté
Adapté de Garçon N, et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in vaccinology, Vol 1, Amsterdam: Elsevier; 2011; chapter 4: p89-113
L’adjuvantation est une des stratégies utilisées pour
répondre aux défis en vaccinologie
Les défis
VIH, virus d’immuno-déficience humain; CMV, cytomegalovirus
Pathogènes et maladies:
Malaria, VIH, tuberculose,
CMV, dengue, etc.
Populations spécifiques:
Nourrissons, femmes
enceintes, seniors, individus
en déficit immunitaire, etc.
Les stratégies
Nouveaux antigènes
Nouvelles formes
antigéniques
(ADN, vecteurs vivants)
Nouveaux adjuvants
Nouvelles voies
d’administration (mucosal)
Stanberry et al. Chapter 6 in: Garçon et al. Understanding modern vaccines, Perspectives in vaccinology, Vol 1, Amsterdam. Elsevier 2011;p151–99
Le principe des vaccins adjuvantés développés par
GlaxoSmithKline (GSK) Vaccines
Le but est de sélectionner la combinaison antigène/système
d’adjuvants la plus optimale pour induire une réponse
immunitaire protective et durable
Antigène
Spécificité de la réponse
immunitaire Conçu pour augmenter et moduler la réponse
immunitaire en combinant les effets de plusieurs
adjuvants
Système d’adjuvants
Vaccin
Garçon N, et al. Expert Rev Vaccines 2007; 6:723–739.
Les familles de systèmes d’adjuvants de GSK Vaccines
dans des vaccins enregistrés ou en phase III
Système
d’adjuvants
Composition Vaccin en phase III ou
enregistré
AS011 Liposome
MPL
QS21
Malaria
Zoster
AS032 Vitamine E (α-tocopherol)
Squalène
dans une émulsion “huile-
dans-l’eau”
Grippe pandémique*
AS041 MPL
Sels d’aluminium Hépatite B** ([pré-]hémodialyse)
Virus du Papillome humain***
AS153 Liposome
MPL
QS21
CpG 7909
Immunothérapie anti-cancéreuse
* Enregistré en Europe et dans d’autres pays (sauf USA et Japon)
** Enregistré en Europe seulement
*** Enregistré en Europe, au Japon, aux USA, et dans d’autres pays
1. Garçon N, et al. Expert Rev Vaccines 2007; 6:723–739; 2
2. CHMP assessment report, Pandemrix 2008; accessed November 2011; http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/pandemrix/H-832-en6.pdf;
3. National cancer institute (US); http://www.cancer.gov/drugdictionary/?CdrID=600553
VHB = virus de l’hépatite B; VPH = virus du papillome humain; MPL = 3-O-desacyl-4’-monophosphoryl lipid A
Exemple du candidat vaccin anti-paludisme
RTS,S
Processus de développement des vaccins
adjuvantés et leur évaluation
Le processus de sélection d’un adjuvant
Interaction hôte/pathogène
Evaluation pré-clinique
Sélection de l’adjuvant (vs aluminium)
Production de l’antigène
Evaluation pré-clinique
Test immunologiques
adéquats
Sélection de l’antigène
Mécanisme immunitaire protecteur
Compatibilité adjuvant/ antigène
Toxicologie pré-clinique
Garçon N, et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in vaccinology, Vol 1, Elsevier 2011; chapter 5: 115-150
10
Induire une immunité forte et durable contre la première étape du cycle
parasitaire.
L’approche scientifique ayant mené à RTS,S/AS01, le
candidat vaccin anti-paludisme
Anticorps Pour éviter l’infection
Cellules T Pour éliminer les parasites intra-
hépatiques et les hépatocytes
infectés
Protection contre l’infection
Impact sur l’incidence et la sévérité de la maladie
Vekemans J et al. Vaccine 2009: 27:G67-G71; Vekemans J et al Expert Review vaccines 2008: 7(2): 223-240
Première démonstration du rôle des systèmes d’adjuvants
dans l’efficacité du candidat vaccin RTS,S
Groupe Protégés/
inoculés
RTS,S + AS04 RTS,S + AS03 RTS,S + AS02 Controls
Période de
latence (jours)
1/8 2/7 6/7 0/6
12.6 15.6 >16 12
Réalisé au WRAIR
3 doses de RTS,S adjuvanté (0, 4, 24 semaines)
Inoculation (moustiques infectés) à 2 semaines post-dose 3
Suivi: parasites dans des frottis sanguins
Modèle humain d’infection au Walter Read Army Institute of Research
Stoute J A et al. NEJM 1997, 336:86-91
Garçon et al. Expert Rev: Vaccines 2003, 2:231-238
La réponse IFN-γ spécifique du vaccin est associée à une
meilleure protection
Sun et al J of Immunol: 171 (2), 6961-7 (2003)
AS04 AS03 AS02
Post
dose 3
Pré-immun
Sujets Non protégés Protégés
600
400
200
0
Des taux d’anticorps similaires sont mesurés chez les sujets du groupe AS02 et AS03 (> AS04).
Un taux d’IFN-γ élevé (après re-stimulation in vitro des cellules sanguines avec l’antigène) est
majoritairement observé chez les sujets protégés.
RTS,S/AS03 2/7
RTS,S/AS02 6/7
RTS,S/AS04 1/7
Protégés
Est-il possible d’ améliorer l’efficacité vaccinale avec une
formulation alternative?
AS02 versus AS01:
Des données précliniques montrent qu’AS01 permet d’augmenter le niveau de réponse immunitaire spécifique à RTS,S, notamment au niveau de l’immunité cellulaire
Les observations précliniques, notamment l’augmentation de la réponse cellulaire, ont été validées dans une étude clinique de challenge
Formulation Immuno-stimulant
AS01 Liposomes MPL, QS21
AS02 Emulsion MPL, QS21
Protégés Infectés Efficacité vaccinale (EV)
RTS,S/AS02 14 30 32% (95% IC: 18; 48)
RTS,S/AS01 18 18 50% (95% IC: 33; 67)
EV AS01 vs EV AS02: p = 0.11
RTS,S/AS01 selectionné pour la poursuite du
développement clinique
Pouvons-nous améliorer l’efficacité vaccinale avec une
formulation alternative? AS01 comparé à AS02
Kester K E et al. J Infect Dis 2009; 200: 337-346
Vaccins adjuvantés: mode d’action
Cytokines/chemiokine
Cytokines effectrices
dérivées des lymphocytes Adjuvant
Complexe majeur d’histocompatibilité
Antigène Granulocyte
San
s a
dju
van
t A
ve
c a
dju
van
t Ganglion drainant
Système circulatoire
périphérique/ Site
d’infection
site d’injection
Macrophage CPA
Vaisseau sanguin
Garçon N, et al., Perspectives in vaccinology; 2011; Didierlaurent et al. JI, 2009; Morel et al., Vaccine, 2011
Cellule T CD4+
Ca
sc
ad
e d
e
sig
nalisati
on
Monocyte
Anticorps
Cellule B
(mémoire)
Plasmocyte
Cellule B
(naїve)
Cellule T
mémoire
spectre + large
spectre + large
Adjuvant: impact sur la réponse immunitaire vaccinale R
ép
on
se
im
mu
nit
air
e
Temps
Réponse
immunitaire plus
forte et étendue Réponse immunitaire
à long terme
Réponse
immunitaire plus
précoce
Formulation
Non-adjuvantée
Formulation
adjuvantée
Modified from Pulendran B & Ahmed R. Cell 2006; 124:849–863.
Amélioration de la qualité
de la réponse immunitaire
Conclusions et perspectives
Le développement de vaccins contenant des adjuvants est complexe
– Défi immunologique: le choix de l’antigène et de l’adjuvant pour induire une réponse
protective est un défi majeur => prédictibilité des modèles précliniques / recherche
clinique
– Défi technique: Une panoplie d’outils analytiques doit être mise en place pour la
libération et l’évaluation de la stabilité des vaccins => nombre d’outils proportionnel au
nombre de composants
– La qualité est critique
Des progrès majeurs ont été réalisés en immunologie et particulièrement dans la
compréhension des mécanismes de modulation de la réponse immunitaire
– Comment appliquer ces connaissances?
– La recherche clinique combinée aux technologies « OMICS » et analyses
multiparamétriques associées devraient permettre de renforcer ces connaissances et
faciliter la découverte de nouvelles approches vaccinales