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LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES
Episode dépressif majeur:
Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité.
Perte d’espoir, idées de culpabilité et de dévalorisation de soi. Perte d’appétit, trouble du sommeil et perturbation de l’activité psychomotrice (agitation ou ralentissement). Idées morbides, suicidaires. Difficultés pour se concentrer, penser et prendre des décisions. Anergie, asthénie.
Symptômes : TLJ/TLJ pendant au moins deux semaines consécutives.
~ $ 55 M5 - 9510 – 15 %43 / 5.3M
Coût Social
(USA, 1998)
Age
1er épisodeRisque à vie
Patients
USA-Europe
/France
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The symptoms of major depression• Depressed mood most of the day (in children
and adolescents, irritability may signify a depressed mood).
• Markedly diminished interest or pleasure in all or most activities most of the day.
• Large increase or decrease in appetite.
• Insomnia or excessive sleeping.
• Restlessness (evident by hand wringing and such) or slowness of movement.
• Fatigue or loss of energy.
• Feelings of worthlessness or excessive or inappropriate guilt.
• Indecisiveness or diminished ability to think or concentrate.
• Recurrent thoughts of death or of suicide.
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Évènement de vie négatif(deuil, divorce, chomage, alcoolisme, précarité …)
Répétition
Sujet résistant
"Coping"("fait face")
Sujet vulnérable
DépressionPrise en charge
causes génétiques causes biologiques
causes génétiques(gènes candidats)
causes biologiques(périodes critiques du développement)
Stress d’intensité
varié
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Forced swimming test (“Porsolt”)Tail suspension test
Learned helplessness (escape failures)Separation-induced ultrasonic vocalizationChronic mild stress
Behavioral testing of antidepressants
stressful conditions
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The tail suspension test
HELPLESS NON-HELPLESS
duration of immobility (out of 6 min)
115s 35s
Immobility score
Imm
ob
ilit
y (
s)
Generations
0 2 4 6 8 10 12 14
Helpless
Non-Helpless
0
50
100
150
200
250
300
The genetic mouse model of helplessness
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SWS2 bouts duration (min)
2.29±0.26
1.36 *±0.14
Number of awakenings
107.9±15.5
151.2 *
±8.3
REM sleep latency (min)
31.5±11.6
15.4 *±8.7
Non-Helpless
Helpless
0
40
80
REM
*
0
100
200
SWS1
*
min
per
24
h
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Helpless model of depression
(females/males) Helplessness in several paradigms
Alterations in circadian rhythms
Sleep alterations
Failure to cope with stress (HPA axis)
Anhedonia (sucrose intake)
Decreased 5-HT tone (supersensitive DRN 5-HT1A autoreceptors)
Reversal by antidepressant drugs
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Biosynthèse et Catabolisme de la Sérotonine
CO2
N
H
—CH2—CH2—NH2HO
5-HTP/DOPA Décarboxylase
5-HYDROXYTRYPTAMINE
(5-HT) = SÉROTONINE
N
H
—CH2—CH—NH2
COOH
N
H
—CH2—CH—NH2
COOH
HO
Tryptophane Hydroxylase
TRYPTOPHANE
5-HYDROXYTRYPTOPHAN
E(5-HTP)
1/2 O2
N
H
—CH2—CHOHO
5-HYDROXYINDOLEACÉTALDÉHYDE
Monoamine
Oxydase A
(MAOA)
N
H
—CH2—C00HHO
ACIDE 5-HYDROXYINDOLE ACÉTIQUE (5-HIAA)
Acétaldéhyde Déshydrogénase
para-Chlorophénylalanine (pCPA)
-méthylDOPA
IMAOA
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5-HT5-HT35-HT5-HT1B5-HT5-HT2 5-HT5-HT45-HT5-HT1A 5-5-HTHTn
5-HT TRANSPORTER5-HT TRANSPORTER
TRYPTOPHANTRYPTOPHAN
TRYPTOPHAN HYDROXYLASETRYPTOPHAN HYDROXYLASE
5-HT5-HT
A.A. DECARBOXYLASEA.A. DECARBOXYLASE
5-HTP5-HTP
intronintron 7 (A779 C) 7 (A779 C) AlcoholismAlcoholism & Suicide & Suicide(L & U alleles)(L & U alleles)
LowLow CSF 5-HIAA CSF 5-HIAA
High ethanol toleranceHigh ethanol toleranceSuicideSuicide
Severe ethanol dependenceSevere ethanol dependence
5-HTTP — S5-HTTP — S
5-HTTP — L5-HTTP — L
AlcoholismAlcoholism
5-HT5-HT1A,1B
HTR1B-2HTR1B-2 allele allele (RFLP) (RFLP) HTR2C (C 23 S)HTR2C (C 23 S)
Reward dependenceReward dependence
The serotonin system
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n
5-HIAA(ng/ml)
10-15 20-30
Tryptophan
5-HTP
Serotonin (5-HT)
5-HT neurone5-HT neurone
CSFCSF
normalcontrols
depressedpatients(suicide)
CNS 5-HT tone and depression/suicide
5-HIAA
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Decreased 5-HTT densityin the brain stem of depressed patients
Malison et al., 1998
[123I]-CIT binding
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Rechute induite par la déplétion en tryptophane
chez des déprimés répondeurs aux ISRS
Delgado et al., 1999
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Implication of 5-HT systemin depression and antidepressant
action (1)
Reduced CSF 5-HIAA.
Blunted neuroendocrine and temperature responses to 5-HT agonists.
Reduced [3H]imipramine binding in platelets and postmortem brain (depressed suicided subjects).
Reduced 5-HT1A receptor binding (postsynaptic sites) in living brain and postmortem brain tissues.
Increased 5-HT2A receptor binding in frontal/temporal cortex (postmortem brain tissues).
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Implication of 5-HT systemin depression and antidepressant
action (2)
Antidepressant efficacy of agents which increase extracellular 5–HT (SSRIs).
Depressogenic effects of Trp depletion in antidepressant-treated patients.
Antidepressants decrease 5-HT2A receptor density (but ECS increases) and 5-HT1A autoreceptor functioning.
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Serotonin synthesis pathway
TPH1 (periphery)
TPH2 (CNS)
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TPH2 gene polymorphism and depression(12q21.1)
G1463A
CGT CAT
His 441Arg 441
TPH activity 100 20
Depressed patients(A/A; G/A)
78/87 9/87
Control subjects(A/A; G/A)
216/219(mild depression)
(generalized anxiety)
3/219
10.3% *
1.3%
p<0.001*mainly non responsive to SSRIs Zhang et al., 2005
(-80%)
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[C1473G] polymorphism of neuronal tryptophan hydroxylase (TPH2) in mice
Zhang et al., 2004
C
CC
C G
G
G
G
Pro447 (129Sv, C57BL/6)
Arg447 (BALB/cJ, DBA/2)
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Discovery of antidepressant drugs
1952-1953- Isoniazid (anti-tuberculosis)
1957 - Iproniazid
1957 - Imipramine
1960 - Amitriptyline
MAOIs
Tricyclics
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Increased monoaminergic tone
by currently used antidepressants
5-HTNA
(DA)
Antidepressants
Transporter(5-HTT, NAT)
MAO AAutoreceptors
(2, 5-HT1A, 1B...)
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![Page 21: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/21.jpg)
Les antidépresseurs aujourd’hui (1) Inhibiteurs de recapture de la sérotonine (5-HT;
ISRS): Fluoxétine - Prozac®
Paroxétine - Déroxat®
Fluvoxamine - Floxyfral®
Sertraline - Zoloft®
Citalopram - Séropram®
Escitalopram - Cipralex®
![Page 22: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/22.jpg)
Monoaminergic (serotoninergic) neurotransmission
Hypothalamo-hypophyso-adrenocortical (stress) axis
Neurobiology of depression and antidepressants
Where are we?
Hippocampal cells
Growth factors
Other perspectives (melatonin, substance P)
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Monoaminergic (serotoninergic) neurotransmission
Hypothalamo-hypophyso-adrenocortical (stress) axis
Hippocampal cells
Growth factors
Other perspectives (melatonin, substance P)
Neurobiology of depression and antidepressants
Where are we?
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ACCUMBENS
FRONTALCORTEX
SEPTUM
STRIATUM
PARIETALCORTEX
HIPPOCAMPUSTHALAMUS
SNPC
LOCUSCOERULEUS
VTA
RAPHE
NORADRENALINE
SEROTONINE
DOPAMINE
SUPERPOSITION DES VOIES MONOAMINERGIQUESINNERVATION INTENSE DES STRUCTURES IMPLIQUEES
DANS LES DESORDRES PSYCHIATIQUES
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![Page 26: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/26.jpg)
LES MECANISMES MONOAMINERGIQUES COMME CIBLES DANS LE TRAITEMENT DES MALADIES PSYCHIATRIQUES
Cibles : Sites de recapture ( 5-HT et NA ): Récepteurs ( 5-HT = 15, DA = 5, NA = 9): Enzymes de dégradation (MAO A et B)
Humeur
Cognition Motricité
DA
NA5-HT
Cortex FrontalSystème LimbiqueGanglions de la Base
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Functionalconnectivity
5-HT2A for NE neurons5-HT2C for DA neurons
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5-HT
Serotoninergic nerve ending transporter
ANTIDEPRESSANTSserotonin receptors ’
stimulation
-arousal-cognitive functions
-body weight
0 or
: 0 or
inhibition ofserotonin/noradrenaline
reuptake
- sedation- cardiovascular effects (orthostatic hypotension) - anticholinergic effects (alteration of cognitive functions)
- peripheral effects (constipation, dry mouth, etc…)
- increase in body weight
side effects
muscarinic 1-adrenergic histaminergic
blockade of receptors:
tricyclicreuptake inhibitors
selective serotoninreuptake inhibitors
(SSRI)
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Immunogold-silver localization of 5-HTT
Terminal (raphe
nucleus)
Terminal(raphe nucleus)
Asymmetric synapse(hippocampus,granular cell region)
Symmetric synapse
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Expression of 5-HTT
in the dorsal raphe nucleus
5-HTT immunoreactivity
mRNA expression
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Variants of the serotonin transporter
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Controls
0
5
10
15
S LLu
cif
era
se a
cti
vity
5-HTT gene polymorphism
+1
S
+1
5-HTT gene promoter
L
luciferase
-1800pb
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Interactions gène (5-HTT) / évènements de vie et dépression
Caspi et al., 2003
Génotype "s" Génotype ”l"
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Évènement de vie négatif(deuil, divorce, chomage, alcoolisme, précarité …)
Répétition
Sujet résistant
"Coping"("fait face")
Sujet vulnérable
DépressionPrise en charge
causes génétiques causes biologiques
causes génétiques(gènes candidats)
causes biologiques(périodes critiques du développement)
Stress d’intensité
varié
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Zanardi et al., 2000
Réponse à la paroxétine (Deroxat®)et polymorphisme du gène du transporteur
5-HTT
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central serotoninergic system
5-HT
5-HT1A
5-HT1B
5-HTT
5-HTT
5-HT 1 A,B,D,E,F [AMPc] gK+ gCa2+ 5-HT 2 A,B,C[IP3 ,DAG ] gK+
5-HT 3As,l, 3B Na+/ K+ GMPc 5-HT 4,6,7 [AMPc] 5-HT 5 A, B [AMPc]
5-HT receptors
5-HTT transporter
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cAMP -
DAG
IP 3 +
?cAMP -
Na+
K+
5-HT5-HT66
5-HT5-HT1A1A
5-HT5-HT1E1E
5-HT5-HT3A(L,S)3A(L,S)
5-HT5-HT5(A,B)5(A,B)
5-HT5-HT77
5-HT5-HT4(L,S)4(L,S)
5-HT5-HT2A2A
cAM
P +
5-HT5-HT1B1B
5-HT5-HT1D1D
5-HT5-HT1F1F
5-HT5-HT2C2C
5-HT5-HT2B2B
SEROTONIN
CH2 -CH2 -NH2 HO
NH
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5-HT5-HT1B1B
5-HT5-HT1D1D
5-HT5-HT1E1E
5-HT5-HT1F1F
5-HT5-HT2A2A
5-HT5-HT2B2B
5-HT5-HT2C2C
5-HT5-HT3 (A,B)3 (A,B)
5-HT5-HT4(L,S)4(L,S)
5-HT5-HT77
5-HT5-HT66
5-HT5-HT1A 1A 5-HT5-HT5A,B5A,B
DepressionDepressionAnxietyAnxiety
Sexual behaviorSexual behavior
VasomotricityVasomotricityNociceptionNociceptionFood intakeFood intake
}} MigraineMigraine
??
Gastro-intestinalGastro-intestinalmotilitymotility
Cognition (?)Cognition (?)
Nausea, emesisNausea, emesisGastro-intestinal motilityGastro-intestinal motility
Cognition (?)Cognition (?)Nociception (periphery)Nociception (periphery)
AnxietyAnxietySexual behaviorSexual behavior
Food intake Food intake Smooth musclesSmooth muscles
(gastro-intestinal tract)(gastro-intestinal tract)Migraine (long term)Migraine (long term)
SchizophreniaSchizophreniaVasomotricityVasomotricitySleep/wakefulnessSleep/wakefulnessNociception (periphery)Nociception (periphery)
MigraineMigraine??SEROTONINSEROTONIN
CHCH22-CH-CH22-NH-NH22 HOHO
HH
NN
VasomotricityVasomotricitySleep/wakefulnessSleep/wakefulnessThermoregulationThermoregulation
Food intakeFood intakeCognitionCognition
![Page 39: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/39.jpg)
Mayorga et al., J. Pharmacol. Exp.Ther., 2001
5-HT1A-mediated antidepressant-like effect of SSRI
![Page 40: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/40.jpg)
Rat 5-HT1A receptor sequence
YY
RR
Y 1
COOH422
K
D
FQN
AF
KK
KI
I
C KFC
IT G M I
L I F
P L W C
F FIV L A V
F P L L L GA I I NW L G
Y S SNL NL
P V I YA Y
NF
C
ES
S C HMP
AV
T
S
YQ
F
NV G E Q T G MDVFSFGQTASPFGTGTSISDV N N
A
IGS
L
ER
SL Q N V
AN
Y
T V A L
M L D
L V VSVP L
LNK
WT L G
QV
TC
G YH
YI STF GT
A F Y I
LLLP
L M
R
PE
S
D
D P D A CT
IS
K
D
ISLT
I L W
I GL FP I S
G L M P
T R W
AL A A
I L H
C T S S
Y
T
D
WA
I
PI D Y V
N K
R
R
PR
T
T SI
GL L LL IT
L G N
F C VA
C VVA
IA A
V Q YL A A M
D L FI A L D
CV L
L C IAL DA
R
V
KT
LG
E
KM
A
AL
R
R
KT
V
R
R
F
A
AR
RF
IRKTVRK E V KT KGAGSLG
TS
S
E NAAKR
KN
ER
SSE
GNSY
AP
A
C L ER
S
A
SKPP P K
LNGQP
SG
DG
W
RR
C AP
H L
LP
R VQ G DD EA T LE I E VV H R G N S K EVAGVA G T PE TC NRN
I
L Y GL
NH2
* *
*Y: N-glycosylation
*: Phosphorylation
![Page 41: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/41.jpg)
Molecular organization of brain 5-HT1A receptor
G
5-HT1A
G
RGS ?CAM?
G
Actin ?
Filamin ?
K+
Adenylyl cyclase
GIRKPSD95 ?PSD95 ?
![Page 42: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/42.jpg)
récepteurs 5-HT1A marquage
autoradiographique
![Page 43: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/43.jpg)
Récepteurs 5-HT1A - cerveau humain([11C]WAY 100635)
Pike et al.
![Page 44: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/44.jpg)
hippocampal neurones
K+
GIRKRGS ??
GG
5-HT1AGABA B
Go1
dorsal raphe neurones
K+
GIRKRGS ??
GG
5-HT1AGABA B
Gi3
Ca++
[35S]GTP--S
[35S]GTP--S
""PrePre"" and postsynaptic 5-HT and postsynaptic 5-HT1A1A – Experimental – Experimental approachesapproaches
![Page 45: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/45.jpg)
Chronic SSRIs and 5-HT1A autoreceptorsin the dorsal raphe nucleus
-9 -8 -7 -60
20
40
60
80
100
log [ 8-OH-DPAT] M
vehicle
fluoxetine 21 d
Inh
ibit
ion
of
firi
ng
(%
of
base
lin
e)
8-OH-DPAT (nM)
0
10
10
vehicle
0
10
8-OH-DPAT (nM)
10 30
fluoxetineacti
on
pote
nti
als
/ 1
0 s
ec
2 min
![Page 46: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/46.jpg)
Chronic SSRIs and postsynaptic 5-HT1A receptors in the hippocampus
5-CT (nM)
3 10 30 100 300
saline-treated rat
-67 mV
5-CT (nM)
3 10 30 100 300
fluoxetine-treated rat
10 mV
2 min
-65 mV
wash
wash
-9 -8 -7 -60
2
4
6
8
10
fluoxetine 21 d
vehicle
log [ 5-CT] M
Hyp
erp
ola
riza
tion
(m
V)
![Page 47: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/47.jpg)
5-HTT binding siteslabeled by
[3H]citalopram
DRN
DRN
5-HTT +/+
5-HTT+/-
5-HTT-/-
![Page 48: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/48.jpg)
5-HT1A autoreceptor desensitization
in 5-HTT -/- knock-out mice
-9 -8 -7 -6
2
4
6
8
Hyp
erp
ola
riza
tion
(m
v)
log [5-CT] M
5-HTT (-/-)
5-HTT (+/+)
CA1
0
-4
log [ipsapirone] M
Inh
ibit
ion
of
firi
ng
(%
)
-9 -8 -7 -6 -50
25
50
75
100 5-HTT (+/+)
5-HTT (-/-)
DRN
20
0
3 µM 10 µMIpsapirone 1 µM
Ipsapirone 300 nM
20
0
Fir
ing
rate
(sp
ikes
/ 1
0s)
WAY 100635 2 nM5-HTT (-/-)
DRN
20
0
Ipsapirone 3 µM
5-HTT (+/+)
![Page 49: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/49.jpg)
hippocampal neurones
K+
GIRKRGS ??
GG
5-HT1AGABA B
Go1
dorsal raphe neurones
K+
GIRKRGS ??
GG
5-HT1AGABA B
Gi3
Ca++
[35S]GTP--S
[35S]GTP--S
""PrePre"" and postsynaptic 5-HT and postsynaptic 5-HT1A1A – Experimental – Experimental approachesapproaches
![Page 50: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/50.jpg)
5-HT1A-G protein coupling in 5-HTT-/- knock-out mice
Hip
DRN
5-CT
+/- -/-+/+
BASAL
5-HTT
+ / + - / -
5-CT (10 µM)-evoked [35S]GTP--S binding (%)
+ / -
hippocampus 460 ± 18 446 ± 49 NS
(-3%)474 ± 38 NS
(+3%)
dorsal raphe nucleus 150 ± 8 101 ± 8 *(-33%)
51 ± 1 **(- 66%)
5-HTT
![Page 51: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/51.jpg)
5-HT1A receptors
+ / ++ / + + / -+ / - - / -- / -
dorsal raphe nucleus dorsal raphe nucleus 77 ± 177 ± 1 71 ± 3 71 ± 3 NSNS
(- 8%)(- 8%)41 ± 341 ± 3**** (- 48%)(- 48%)
fmol / mg tissuefmol / mg tissue
hippocampushippocampus 93 ± 193 ± 1(+17%)(+17%) 117 ± 6 117 ± 6 ** (+26%)(+26%)109 ± 1109 ± 1****
[3H]alnespirone
+/+ +/- -/-5-HTT
![Page 52: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/52.jpg)
DendritesControl Fluoxetine WAY + fluoxetine
Fluoxetine-induced internalization
Of DRN 5-HT1A autoreceptors
![Page 53: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/53.jpg)
hippocampal neurones
K+
GIRKRGS ??
GG
5-HT1AGABA B
Go1
dorsal raphe neurones
K+
GIRKRGS ??
GG
5-HT1AGABA B
Gi3
Ca++
[35S]GTP--S
[35S]GTP--S
Both 5-HTBoth 5-HT1A1A and GABA and GABABB receptors might be receptors might be implicatedimplicated
in antidepressants ’ actionin antidepressants ’ action
![Page 54: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/54.jpg)
[5-HT] (n)[5-HT] (H)
[5-HT] (d)
Serotonin (5-HT)
5-HT1A autoreceptors and serotoninergic tone
5-HT1A = inhibitory
autoreceptor
raphéarea
Limbicstructures(postsynaptic)
H
H n
dn
d
Desensitization :Desensitization :
Hypersensitivity :Hypersensitivity :Cocaine (chronic)Alcohol (chronic)Depression
Antidepressants
![Page 55: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/55.jpg)
5-HT1A receptor changes by chronic alcoholisationControl Alcohol
![Page 56: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/56.jpg)
5-HT
5-HT1A
- antidepressant drugs (SSRI)
- physical exercise
- impulsive behavior - aggressiveness
- craving
- tolerance to delayed reward - self-control
- (mood)
- cannabis- alcohol- cocaine- ecstasy- opioid- food
reward system
CB1 antagonist
![Page 57: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/57.jpg)
5-HT neuron
postsynaptic neuron
raphe area
Target areas
chronic treatment
[5-HT]
0
acute treatment
5-HTn5-HTn
SSRI
SSRI and 5-HT neurotransmission
[5-HT] =
SSRI [5-HT]5-HT1A
[5-HT]5-HT1A
SSRI
SSRI[5-HT]
5-HT1B/1D
pindolol
[5-HT]
5-HT1B/1D0
![Page 58: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/58.jpg)
5-HT5-HT1B1B
5-HT5-HT1D1D
5-HT5-HT1E1E
5-HT5-HT1F1F
5-HT5-HT2A2A
5-HT5-HT2B2B
5-HT5-HT2C2C
5-HT5-HT3 (A,B)3 (A,B)
5-HT5-HT4(L,S)4(L,S)
5-HT5-HT77
5-HT5-HT66
5-HT5-HT1A 1A 5-HT5-HT5A,B5A,B
DepressionDepressionAnxietyAnxiety
Sexual behaviorSexual behavior
VasomotricityVasomotricityNociceptionNociceptionFood intakeFood intake
}} MigraineMigraine
??
Gastro-intestinalGastro-intestinalmotilitymotility
Cognition (?)Cognition (?)
Nausea, emesisNausea, emesisGastro-intestinal motilityGastro-intestinal motility
Cognition (?)Cognition (?)Nociception (periphery)Nociception (periphery)
AnxietyAnxietyDepressionDepression
Sexual behaviorSexual behaviorFood intake Food intake Smooth musclesSmooth muscles
(gastro-intestinal tract)(gastro-intestinal tract)Migraine (long term)Migraine (long term)
SchizophreniaSchizophreniaVasomotricityVasomotricitySleep/wakefulnessSleep/wakefulnessNociception (periphery)Nociception (periphery)
MigraineMigraine??SEROTONINSEROTONIN
CHCH22-CH-CH22-NH-NH22 HOHO
HH
NN
VasomotricityVasomotricitySleep/wakefulnessSleep/wakefulnessThermoregulationThermoregulation
Food intakeFood intakeCognitionCognition
![Page 59: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/59.jpg)
Disrupted activation of Rho GTPasesby 5-HT2C mRNA editing
McGrew et al.,2004
![Page 60: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/60.jpg)
Wang et al., 2000
Edition sites of 5-HT2C receptor mRNA
A
B
Ile Asn Ile
Val Asp
Met
Val
Ser
Gly
![Page 61: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/61.jpg)
Phosphoinositid hydrolysis activities of RNA editing isoforms and splicing variants of 5-HT2C
receptor
Wang et al., 2000
![Page 62: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/62.jpg)
Effect of stress and/or fluoxetineon 5-HT2C edited mRNA isoforms in mice
Englander et al., 2005cerebral cortex - forced swimming
![Page 63: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/63.jpg)
Novel perspectives in 5-HT-related treatment of affective disorders
Depression
5-HT2Cantagonists
5-HT1A
agonists
antagonists5-HT1B/1D
antagonists
5-HT2Bagonists5-HT7
antagonists
(+ MTR agonists - agomelatine)
(+ SSRI)(+ SSRI)
![Page 64: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/64.jpg)
Monoaminergic (serotoninergic) neurotransmission
Hypothalamo-hypophyso-adrenocortical (stress) axis
Hippocampal cells
Growth factors
Other perspectives (melatonin, substance P)
Neurobiology of depression and antidepressants
Where are we?
![Page 65: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/65.jpg)
FEED BACK INHIBITORY CONTROLOF STRESS AXIS (HPA)
depression,aging
stress recovery
0 1 2 3 4 Time (h)
cort
isol
(ng
/ml)
Controls
Alcoholisation
+ antidepressants
10
50
![Page 66: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/66.jpg)
GR
GR
Hippocampus
HypothalamusCRH
Pituitary gland ACTH
Adrenal glandCortisol
Target organs
![Page 67: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/67.jpg)
Hippocampus
HypothalamusCRH
Pituitary gland ACTH
Adrenal glandCortisol
Target organs
GR
GR
[Cortisol]?
CRF
Dexamethasone
DEXAMETHASONE TEST
![Page 68: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/68.jpg)
DEXAMETHASONE TESTC
ort
isol
(ng
/ml)
10
80
CONTROL
A B C
DEPRESSION
A B C
ALCOHOLISATION(250-300 g ethanol/day)
A B C
A : basal
B : CRH (0.1 mg i.v.)
C : dexamethasone (1.5 mg p.o.) + CRH
![Page 69: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/69.jpg)
Hippocampus
Hypothalamus (PVN)CRH, AVP
Pituitary glandACTH
Adrenal glandCortisol
Target organs
GR
GR
- chronic stress- depression
Antidepressants - tricyclics - MAOIs - SSRIs
Axe du stress, dépression et antidépresse
urs
![Page 70: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/70.jpg)
Okugawa et al., 1999
Antidepressant-induced up regulation
of GRmRNA in cultured
rat hippocampal neurones
14 day-exposure
![Page 71: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/71.jpg)
CRH1 receptor antagonists
![Page 72: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/72.jpg)
Mansberget al., 1997
Antidepressant-like effect of CRH1R blockade by CP-154,526 in rats
Learned helplessness procedure
![Page 73: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/73.jpg)
Zobel et al., 2000
Anxiolytic and antidepressant effects of CRH1R blockade
by R 121919
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Monoaminergic (serotoninergic) neurotransmission
Hypothalamo-hypophyso-adrenocortical (stress) axis
Hippocampal cells
Growth factors
Other perspectives (melatonin, substance P)
Neurobiology of depression and antidepressants
Where are we?
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Sheline et al., 1996
Hippocampus involution in depressed patients
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Lupien et al., 1998
Correlations between plasma cortisol and hippocampus volume
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Glucocorticoid-induced
neurodegeneration in the hippocampus
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Neurogenesis of granule cellsin the hippocampus
![Page 79: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/79.jpg)
Marquage de la prolifération cellulaire par le BrdU au sein du gyrus denté
Lignée DBA/2J Lignée C57BL/6J
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Granule cell proliferation in the dentate gyrusHelpless vs Non-Helpless mice
Brd
U lab
elled
cells /
secti
on
0
5
10
Non- Helpless Helpless
Age: 9 weeks* p<0.05
*
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Granule cell proliferation in the dentate gyrusEffects of in Helpless mice
Helpless
NH
0
50
100
150
200
**
none veh Fluoxetine
Brd
U lab
ele
d c
ells /
hip
po
* p<0.05
fluoxetinefluoxetine
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Jacobs et al., 2000
5-HT1A-mediated increase in granule cell proliferation
by d-fenfluramine
![Page 83: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/83.jpg)
Li et al., 2003
5-HT1A-dependent granule cell proliferationin the mouse dentate gyrus
F = fluoxetineI = imipramine
![Page 84: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/84.jpg)
Antidepressants (SSRI, NK1 )
Electroconvulsive shocks
Granule cell proliferation (dentate gyrus - hippocampus)
Opiates (morphine, heroin)NicotinePsychostimulants (cocaine)(Cannabis)
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ANTIDEPRESSANTS AND NEURONAL PLASTICITY
chronic stress (sensitization)
CRH
Cognitive andpsychoaffectivedisorders
Cortisol GR
chronicHPA
hippocampusCell death
Neurogenesis
Antidepressants
5-HT, NA, etc…
NGF
NT-3
GRBDNF
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Monoaminergic (serotoninergic) neurotransmission
Hypothalamo-hypophyso-adreno-cortical (stress) axis
Hippocampal cells
Growth factors
Other perspectives (melatonin, substance P)
Neurobiology of depression and antidepressants
Where are we?
![Page 87: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/87.jpg)
Structures chimiques d’antidépresseurs mixtes
![Page 88: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/88.jpg)
Mirtazapine
NA
Effet antidépress
eur
Effet anxiogène << Effet anxiolytique
NA
5-HT
5-HT2A
5-HT2c
5-HT35-HT1A
2 2
Effets 2-antagonistes de la mirtazapine
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Locom
oto
r acti
vit
y (
cou
nts
per
5 m
in)
0
10
20
30
40
50
60
19:00 07:00 19:00
* * * *
Spontaneous circadian rhythms
Locomotor activity
Non helplessHelpless
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![Page 92: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/92.jpg)
MT2
Gi/o
11q21-22
h363aa
MT1
Gi/o
4q35-1
h350aa
O
O
CH3NH
CH 3
S 20098(Agomelatin
e)
![Page 93: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/93.jpg)
Granule cell proliferation in the dentate gyrusEffects of agomelatine in Helpless mice
H
NH
0
50
100
150
200
**
none veh Agomelatine
Brd
U lab
ele
d c
ells /
hip
po
* p<0.05
![Page 94: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/94.jpg)
Monoaminergic and peptidergic control of nociception
Most previous studies were performed at the level of the first relay of pain pathways, the dorsal horn of the spinal cord.
Peptide release (in vitro and in vivo).
Pain-associated alterations in peptidergic neurotransmission.
Chronic pain models :
Inflammatory pain (poly-arthritic rat).
Neuropathic pain (sciatic nerve section).
PeripheryPeriphery
Dorsal root gangliaDorsal root ganglia
Bulbo-mesencephalicBulbo-mesencephalicregionregion
SupraspinalSupraspinalstructuresstructures
Spinal cordSpinal cord
Descending controlsDescending controls(5-HT, NA, CCK, SP…)(5-HT, NA, CCK, SP…)
InterneuronesInterneurones(ME, CCK, SP…)(ME, CCK, SP…)
PrimaryPrimaryafferent fibresafferent fibres((SPSP,CGRP,ME,,CGRP,ME,Excitatory AA…)Excitatory AA…)
![Page 95: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/95.jpg)
Substance P
Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2
Selective antagonists
Antidepressants-animal models
-humans
NK1 NK2 NK3
![Page 96: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/96.jpg)
Rupniak et al., 2001
Effect of NK1R knock-out and NK1R blockadeon mouse behavior in the forced swim test
![Page 97: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/97.jpg)
Kramer et al., 1998
Antidepressant (A) and anxiolytic (B) effects of NK1R
blockade in human
placebo
MK-869
paroxetine
![Page 98: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/98.jpg)
Up-regulation of GR-mRNAin NK1-/- knock-out mice
0
20
40
60
80
**
Cerebral cortex
GR
-mR
NA
(am
ol)
/to
tal
RN
A (
µg
)
0
20
40
60
80
*
Hippocampus
GR
-mR
NA
(am
ol)
/to
tal
RN
A (
µg
)
0
20
40
60
80
*
Ant. Raphe area
GR
-mR
NA
(am
ol)
/to
tal
RN
A (
µg
)
Wild – type (C57BL/6J)NK1-/-
![Page 99: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/99.jpg)
NK1-/-
ipsapirone 1000 nM
100030 60 100 300ipsapirone (nM)
WAY 100635 (1 nM)
20
0
3 min
20
0
NK1+/+
20
0
ipsapirone (nM)
30 60 100 30010
ipsapirone 100 nM
WAY 100635 (1 nM)
20
0
3 min
Sp
ike
s p
er
10
se
c
-9 -8 -7 -6 -5 -40
25
50
75
100
Inhi
bitio
n of
fir
ing
(%)
log [ipsapirone] M
NK1+/+
NK1-/-***
**
**
**
**
5-HT1A autoreceptor desensitization in NK1 -/- knock-out mice
![Page 100: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/100.jpg)
Froger et al. 2003
Sp
ikes p
er
10 s
ec
20
0
ipsapirone (nM)60 100 300
GR 205171 10 mg/kg/d (21 days)GR 205171 10 mg/kg/d (21 days)
VehicleVehicle
20
0
60 100 ipsapirone (nM)
3 min
Log [5-CT] M
Perc
en
tag
e o
ver
baselin
e (
%)
-9 -8 -7 -6 -50
50
100
150
**
**
* *
Vehicle
GR 205171 (10 mg/kg/d)
DRN-5-HT neuron firingDRN-5-HT1A-evoked
[35S]GTP--S binding
Chronic NK1 receptor blockadedesensitizes DRN 5-HT1A
autoreceptors
![Page 101: LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES Episode dépressif majeur: Mélancholie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité. Perte despoir, idées de culpabilité](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022070308/551d9d7f497959293b8b740d/html5/thumbnails/101.jpg)
5-HT1A receptor adaptation
to chronic antidepressant
treatments
"presynaptic " 5-HT1A
autoreceptors(DRN)
"postsynaptic " 5-HT1A
heteroreceptors(hippocampus)
0
0
0
Tricyclics
MAOIs
SSRIsNK1 antagonists
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DEPRESSION ANTIDEPRESSANTS
hypothalamo-hypophyso-Adrenocortical axis
hippocampal granulecell proliferation
growth factors(BDNF)
Monoaminergicneurotransmission
Neurobiology of depression and
antidepressants
Current questions