TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
LENFOMA
TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
www.thd.org.tr
Sürüm 1.2 - Mart 2016
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
LENFOMA
Sürüm 1.2 - Mart 2016
TANI VE TEDAVİKILAVUZU
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
II
Kılavuzu hazırlayanlar ve yayıncı sarf malzeme, ilaç seçimi ve ilaç dozları dâhil olmak üzere yapılan tüm tanı ve tedavi önerilerinin yayın tarihinde kabul edilen standartlara ve klinik uygulamaya uyumlu olmasına özen göstermiştir. Bununla birlikte yeni araştırma sonuçları ve yasal düzenlemeler klinik standartları sürekli olarak değiştirildiği için, ilaç prospektüslerinde yer alan doz önerileri, uyarılar ve kontrendikasyonların kontrol edilmesi gereklidir. Bu durum özellikle yeni ve az kullanılan ilaçlar için geçerlidir. Tüm ilaç tedavileri, taşıdığı riskler ve beklenen yarar ışığında, her bir hasta için bireysel olarak değerlendirilmelidir. Bu kılavuzun amacı güncel bilgilerin aktarılması olup, verilen bilgiler bireysel tanı ve tedavinin yerini tutmamaktadır. Öneri niteliğinde olan bilgiler, ilgili tüm tıbbi durumlar için geçerli değildir. Klinik pratikte uygulanacak olan işlemler, hastaların bireysel olarak değerlendirilmesi sonucunda belirlenmelidir.
Yayımlanan yazıların bilimsel ve hukuki sorumluluğu yazarlarına aittir. Yazıların içeriğinden ve kaynakların doğruluğundan yazarlar sorumludur. Türk Hematoloji Derneği, Dergi Sahibi, Sorumlu Yazı İşleri Müdürü, Yönetim Kurulu ve Yayımcı dergideki hatalardan veya bilgilerin kullanımından doğacak olan sonuçlardan dolayı sorumluluk kabul etmez.
Tüm hakları saklıdır.
Bu kitabın hiçbir bölümü Türk Hematoloji Derneği’nden yazılı izin alınmaksızın çoğaltılamaz, elektronik ortamda saklanamaz, elektronik ve fotografik olarak kopyalanamaz ve herhangi bir şekilde yayınlanamaz.
ISBN: 978-605-87458-5-8
Dernek Adresi: Mall of İstanbul Rezidans Süleyman Demirel Bulvarı 7A Blok No: 26, 34306 Başakşehir, İSTANBul
Her Türlü Gönderim ve Yazışmalar İçin Adres:
Turan Güneş Bulv. İlkbahar Mah. 613. Sok. No: 8, 06550 Çankaya, ANKARA
Tel : +90 312 490 98 97 (pbx)
Faks : +90 312 490 98 68
E-posta : [email protected] - [email protected]
Galenos Yayınevi
Adres: Molla Gürani Mah. Kaçamak Sok. No:21, 34093, İstanbul, Türkiye Tel.: +90 212 621 99 25 Faks: +90 212 621 99 27
Baskı: Özgün Ofset Ticaret ltd. Şti.
Yeşilce Mah. Aytekin Sk. No: 21 34418 4. levent / İSTANBul
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İLENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
III
Önsözler ...................................................................................... III
THD Yönetim Kurulu ve lenfoma BAK Yönetimi ........................ VI
Kısaltmalar ................................................................................ VII
I. BÖLÜM
KRONİK LENFOsİTER LÖsEMİ ...............................................1
Tanı ............................................................................................... 1
Evreleme ve Risk Değerlendirmesi ............................................ 1
Tedavi ............................................................................................ 6
Yanıt Değerlendirmesi ................................................................. 8
II. BÖLÜM
FOLİKÜLER LENFOMA .........................................................17
Tanı ............................................................................................. 18
Evreleme ve Risk Değerlendirmesi .......................................... 18
Tedavi .......................................................................................... 21
Yanıt Değerlendirmesi ............................................................... 29
III. BÖLÜM
MANTLE HÜCRELİ LENFOMA ...............................................39
Tanı ............................................................................................. 41
Evreleme ve Risk Değerlendirmesi .......................................... 41
Tedavi .......................................................................................... 44
Yanıt Değerlendirmesi ............................................................... 50
IV. BÖLÜM
DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA .................................61
Tanı ............................................................................................. 61
Evreleme ve Risk Değerlendirmesi .......................................... 62
Tedavi .......................................................................................... 64
Yanıt Değerlendirmesi ............................................................... 71
İÇİNDEKİLER
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
IV
V. BÖLÜM
HODGKİN LENFOMA.............................................................89
Tanı ............................................................................................. 89
Evreleme ve Risk Değerlendirmesi .......................................... 93
Tedavi .......................................................................................... 93
Yanıt Değerlendirmesi ............................................................... 96
VI. BÖLÜM
MARJİNAL ZON LENFOMA .................................................109
Tanı ............................................................................................109
Tedavi .........................................................................................111
Mide Dışı Malt lenfoma ...........................................................114
VII. BÖLÜM
T HÜCRELİ LENFOMA ........................................................125
Tanı ............................................................................................125
Tedavi .........................................................................................127
Yanıt Değerlendirmesi ..............................................................131
İÇİNDEKİLER
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İLENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
V
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
VI
lenfoma Tanı ve Tedavi Kılavuzu’nın ilk sürümü 21-23 Mayıs 2010 tarihlerinde düzenlediğimiz “lösemi, lenfoma ve Miyeloma’da Tanı ve Tedavi Kriterlerinde uzlaşı Çalıştayı sonrası lenfoma Bilimsel Alt Komitesi” tarafından hazırlanıp yayımlanmıştı.
Bilgi birikiminin yoğun ve paylaşımın hızlı olduğu bu günlerde var olan kılavuzlarımızın güncellenmesi kaçınılmazdı. Kendi dilimizde yazılmış, günlük pratiğimize uygun, uluslar arası standartları da içeren ve yoğun emekler harcanarak hazırlanan kılavuzlarımızın büyük bir açığı kapattığı bilinmektedir. Camiamızın ihtiyacını karşılaması yanında, ruhsatlandırma ve/veya geri ödeme aşamasında olan yeni ilaçların ülkemizde var olması için kanıta dayalı bilgi içermesi açısından da oldukça önemlidir. Bu konuda da sağlık otoritemize de yardımcı olacağını ummaktayız. Kılavuzlarımıza hem basılı hem de elektronik olarak kolay ulaşılabilir olması oldukça önemli olup, bunun için çaba harcamaktayız.
lenfoma kılavumuzun hazırlanmasında yoğun emek ve ayırdıkları zaman için lenfoma Bilimsel Alt Komite Başkanımız Sayın Prof. Dr. Burhan Ferhanoğlu ve BAK Sekreterimiz Sayın Prof. Dr. Olga Meltem Akay’a çok teşekkür ederim. Bu ve benzeri eğitim kitapçıklarının camiamız ve ilgili kurumlarımıza yararlı olması dileklerimle, saygılarımı sunarım.
ÖNSÖZ
Türk Hematoloji Derneği’nin Değerli Üyeleri,
Prof. Dr. Ahmet Muzaffer Demir
THD Yönetim Kurulu Başkanı
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İLENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
VII
lenfomalar, farklı ve değişken klinik, patolojik ve genetik özellikler gösteren neoplazilerdir. Son yıllarda moleküler biyoloji, sitogenetik ve immünolojide meydana gelen gelişmeler, lenfoma patogenezinin anlaşılmasını kolaylaştırmıştır. Gelişmelere paralel olarak lenfoma sınıflanmasının güncellenmesi kaçınılmazdır. Nitekim lenfoid neoplazilerin epidemiyolojik, morfolojik, immünfenotipik ve genetik özelliklerini temel alan Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) 2008 yılına ait son lenfoma sınıflamasında çok sayıda farklı lenfoma grupları tanımlanmıştır.
Hodgkin ve Non-Hodgkin lenfoma, modern kemoterapi ve radyoterapi teknikleri sayesinde günümüzde tedavi edilebilir neoplaziler arasında sayılmaktadır. Yakın zamanda keşfedilen B hücre reseptör yolağını hedefleyen moleküller lenfoma tedavisinde bir çığır açmıştır. BTK inhibitörü ibrutinib ve PI3K inhibitörü idelalisibe ek olarak SYK ve PKC inhibitörleri, BCl2 inhibitörleri, immünomodülatör ajanlar, monoklonal antikorlar ve diğer kinaz inhibitörlerinin kullanılmaya başlaması konvansiyonel kemoterapötik ilaçların başarısını büyük oranda artırmıştır. Söz konusu tedavilerin tek başına veya kombinasyon içinde kullanımı ile yanıt oranları, sağkalım süreleri ve hastaların yaşam kalitesinde belirgin düzelme sağlanmıştır.
lenfoma tanı ve tedavi pratiğine yönelik güncel bir rehber olması hedeflenen bu kılavuzun, ülkemizdeki kanbilim hizmetinin günlük uygulamalarına ve genç meslektaşlarımızın eğitimine yararlı olması ortak dileğimizdir. Ülkemizde lenfoma konusunda uzmanlaşmaya kendini adamış bilim insanı sayısını arttırdığımızda lenfoma alanındaki güncel gelişmeleri yakalayacağımıza ve böylece Türk Hematoloji Derneği olarak söz sahibi olduğumuz bir konuma geleceğimize inanmaktayız.
Son olarak, bu kılavuzun hazırlanması aşamasında birlikte çalıştığımız Dr. Olga Meltem Akay ve Dr. Erman Öztürk’e ve önerileri ile bizlere destek veren Dr. Semra Paydaş, Dr. İbrahim Barışta, Dr. Münci Yağcı ve Dr. Murat Çınarsoy’a teşekkürü bir borç bilirim.
ÖNSÖZ
Türk Hematoloji Derneği’nin Değerli Üyeleri,
Prof. Dr. Burhan FerhanoğluTHD lenfoma Bilimsel Alt Komite Başkanı
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
VIII
THD Yönetim Kurulu Başkan : Ahmet Muzaffer Demirİkinci Başkan : Tülin Tiraje CelkanGenel Sekreter : Güner Hayri ÖzsanAraştırma Sekreteri : Muhlis Cem ArSayman : Eyüp Naci TiftikÜyeler : Meltem Kurt Yüksel : İlknur Kozanoğlu
THD Lenfoma Bilimsel Alt KomitesiBaşkan: Burhan Ferhanoğlu Sekreter: Olga Meltem Akay
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İLENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
IX
AKHT: Allojeneik Kök Hücre Transplantasyonu
BT: Bilgisayarlı Tomografi
DsÖ: Dünya Sağlık Örgütü
EKG: Elektrokardiyografi
EsH: Eritrosit Sedimentasyon Hızı
FIsH: Floresan İn Situ Hibridizasyon
Gy: Gray
Hb: Hemoglobin
KLL: Kronik lenfositik lösemi
KML: Kronik Miyeloid lösemi
KY: Kısmi yanıt
LDH: laktat Dehidrogenaz
LDT: lenfosit sayısının iki katına çıkma zamanı
Mss: Merkezi Sinir Sistemi
OKHT: Otolog Kök Hücre Transplantasyonu
PCR: Polimeraz Zincir Reaksiyonu
R: Rituksimab
TY: Tam yanıt
KISALTMALAR:
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
I.BÖLÜMULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
KRONİK LENFOSİTERLÖSEMİ
TANI VE TEDAVİKILAVUZU
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İKRONİK LENFOSİTER LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
1
KRONİK LENFOSİTER LÖSEMİ
EPİDEMİYOLOJİ
Kronik lenfositer lösemi (KLL) 4,2/100,000/yıl sıklığı ile en sık
görülen lösemi tipidir. Ortanca görülme yaşı 67-72 arasındadır. KLL
hastalarının %10’u 55 yaşın altındadır. Erkeklerde kadınlara göre iki
kat daha fazla görülür.
TANI
KLL tanısı aşağıdaki kriterlere göre konur (1):
1- Çevresel kanda >5,000/mm3 monoklonal B lenfositoz
varlığı. Dolaşımdaki B lenfositlerin klonalitesi akım sitometri ile
doğrulanmalıdır.
2- Çevresel kandaki lösemik hücreler dar sitoplazmalı, yoğun
çekirdekli, çekirdekçik içermeyen, küçük olgun lenfositlerdir. Büyük,
atipik lenfositler veya prolenfositler görülebilmekle birlikte oranı
%55’i aşmamalıdır.
KLL hücreleri B hücre yüzey belirteçleri (CD19, CD20 ve CD23)
dışında CD5 de taşırlar. Yüzey immünoglobulin, CD20 ve CD79b
normal B lenfositlere göre daha düşük ifade edilir. Lösemik hücre
klonu kappa veya lambda hafif zincirlerinden birini taşır.
EVRELEME VE RİSK DEĞERLENDİRMESİ
Evrelemede Rai ve Binet olmak üzere iki risk sınıflaması
kullanılmaktadır (2,3) (Tablo 1). Bunlar dışında özellikle erken
evrede prognozu belirleyebilecek genetik prognostik faktörler de
kullanılmaktadır (4). 17p delesyonuna sahip hasta grubu ortalama
2 yıllık sağkalım ile en kötü prognoza sahiptir. Bir diğer kötü
prognostik faktör 11q delesyonudur (Tablo 2). Mutasyona uğramamış
immünoglobulin ağır zincir değişken bölge geni de [immunoglobulin
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
2
Tablo 1. Rai ve Binet prognostik sınıflamaları
Evreleme Klinik Ortalama sağkalım (yıl)
Rai Evrelemesi
Düşük risk
Rai 0 Lenfositoz >15,000/mm3* >10
Orta risk
Rai I Lenfositoz ve lenfadenopati
>8Rai II Lenfositoz ve hepatomegali ve/veya splenomegali +/- lenfadenopati
Yüksek risk
Rai III Lenfositoz ve Hb <11 gr/dl +/- lenfadenopati/organomegali 6,5
Rai IV Lenfositoz ve trombosit <100,000/mm3 +/-lenfadenopati/organomegali
Binet Evrelemesi
Binet A Hb≥10 gr/dl , trombosit ≥100,000/mm3 , <3 lenfatik bölgede tutulum
>10
Binet B Hb≥10 gr/dl , trombosit ≥100,000/mm3 , ≥3 lenfatik bölgede tutulum
>8
Binet C Hb<10 gr/dl , trombosit <100,000/mm3 6,5
Lenfatik bölgeler: 1- Waldeyer halkası dahil baş, boyun bölgesi (birden çok bölge olsa da bir
bölge olarak kabul edilir), 2- Aksilla (her iki aksilla bir bölge olarak kabul edilir), 3- İnguinal (her
iki inguinal bir bölge olarak kabul edilir), 4- Palpe edilebilen dalak, 5- Palpe edilebilen karaciğer
(klinik olarak büyümüş)
* Rai ve ark.’nın orijinal makalesinde (2) lenfosit >15000/ mm3 olarak tanımlanmasına karşın
2008 KLL tanı kriterlerinde lenfosit>5000/ mm3 olarak revize edilmiştir.
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
3
KRONİK LENFOSİTER LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
variable heavy-chain (IGHV)] yüksek riskli hastalık olasılığına işaret
etmektedir. CD38 ve ZAP-70 ifadesi, IGVH mutasyonu ile ilişkili
görülmektedir (5).
TEDAVİ ÖNCESİ DEĞERLENDİRMELER
• Öykü ve fizik inceleme, sistemik semptomların varlığı,
• Tam kan sayımı ve çevresel kan yayması,
• Kan biyokimyası: Glukoz, kan üre azotu, kreatinin, laktat
dehidrogenaz, ürik asit, aspartat aminotransaminaz, alanin
aminotransaminaz, alkalen fosfataz, albumin, bilirubin,
• Viral serolojik değerlendirme (hepatit B virüsü, hepatit C
virüsü, sitomegalovirus, insan bağışıklık yetmezliği virüsü). Özellikle
immünokemoterapi sonrası hepatit B reaktivasyon riski nedeniyle
risk faktörü olmayan hastalarda hepatit B yüzey antijeni ve hepatit
C yüzey antikoru, risk faktörü olan ya da önceden hepatit B öyküsü
olanlarda hepatit B e-antijen. Pozitiflik saptandığında viral yük
değerlendirilmeli ve gastroenteroloji ile konsülte edilmelidir,
Tablo 2. Genetik risk faktörleri (8)
Genetik İşaretler Prognoz
Del (17p) ve/veya p53 mutasyonu Yüksek risk
Del (11q) Orta-yüksek risk
Trizomi 12 Orta risk
Del 13q Düşük risk
NOTCH1 mutasyonu* Orta-yüksek risk
SF3B1 mutasyonu* Orta-yüksek risk
BIRC3 mutasyonu* Yüksek risk
*Zorunlu olmayan ancak gelişmiş merkezlerde önerilen moleküler parametreler.
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
4
• Doğu Onkoloji işbirliği grubu (ECOG) performans değerlendirmesi,
• Doğurganlık çağındaki kadınlarda gebelik testi,
• Elektrokardiyografi ve kardiyak işlevlerin değerlendirilmesi (sol
ventrikül ejeksiyon fraksiyonu),
• İnfertilite riski nedeniyle genç hastalarda üreme ile ilgili gerekli
danışmanlıklar,
• Serum protein elektroforez, serum immünglobulin düzeyleri
(tercih edilir),
• Tanı anında kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu yapılması
önerilmez iken tedavi başlangıcında genetik testler açısından kemik
iliği biyopsisi ve aspirasyonu uygun olabilir,
• Toraks ve abdominopelvik bilgisayarlı tomografi (BT) tümör
yükünü değerlendirmek ve nedeni anlaşılamayan semptomları
aydınlatmak için yardımcı olabilir iken asemptomatik hastada ve
klinik evrelemede kullanımı önerilmemektedir,
• Tedavi öncesi konvansiyonel karyotipleme, floresan in situ
hibridizasyon (FISH) [del (17p), del (11q), +12, del (13q), p53] (Tablo 2),
• Çevresel kandan akım sitometri incelemesi,
• Direkt Coombs testi, retikülosit sayımı.
TEDAVİ ENDİKASYONU
Erken evre ve asemptomatik hastalarda yapılan tedavilerin
faydası gösterilememiştir (6,7). KLL tedavi edilebilir bir hastalık
olmaması, hastaların genellikle ileri yaşta olması ve yavaş seyirli bir
hastalık olması nedeniyle asemptomatik erken evre hastalar tedavi
edilmemelidir. Rai evrelemesine göre orta risk (Evre I ve II) ve yüksek
risk (Evre III ve IV) veya Binet evrelemesine göre B veya C evresinde
olanlar genelde tedaviden fayda görmelerine karşın çoğunlukla bazı
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
5
KRONİK LENFOSİTER LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
hastalar uluslararası KLL çalışma grubu kılavuzunda söz edildiği
şekilde progresif veya semptomatik olana kadar tedavi edilmeden
izlenebilir.
Ulusal Kanser Enstitüsü Kronik Lenfositer Lösemi Çalışma
Grubu Tedavi Başlama Kriterleri (1)
- Progresif kemik iliği yetersizliği bulguları [anemi hemoglobin
(Hb)<10 gr/dl) ve/veya trombositopeni (trombosit <100,000/mm3)],
- Masif (kot altı 6 cm) veya progresif veya semptomatik
splenomegali,
- Masif lenf düğümü (uzun aksında 10 cm) veya progresif veya
semptomatik lenfadenopati,
- İki ayda lenfosit sayısında %50’den fazla artış olması,
- Lenfosit ikiye katlanma süresinin 6 aydan kısa olması (Lenfosit
sayısının 30,000/mm3 altında olan hastalarda daha uzun takip
gerekmektedir) (9),
- Steroid veya diğer standart tedavilere iyi yanıt vermeyen
otoimmün anemi ve/veya trombositopeni,
- Hastalığa bağlı semptomlar (6 ayda %10’dan fazla kilo kaybı,
ciddi yorgunluk, infeksiyon olmadan 2 haftadan uzun süren 38 ˚C
üzerinde ateş veya 1 aydan uzun süren infeksiyon olmadan gelişen
gece terlemesi).
Mutlak lenfosit sayısı tek başına tedavi endikasyonu değildir. Hafif
düzeyde stabil ve asemptomatik sitopenileri (Nötrofil <1,000/mm3,
Hb <10 gr/dl, Trombosit <100,000/mm3) olan hastalar tedavisiz
yakından izlenebilir.
TEDAVİ
Tedavi seçimi hastanın yaşı, performans durumu, komorbidite ve
FISH analiz verilerine göre yapılmalıdır (Tablo 3).
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
6
Yetmiş Yaş Altı del (17p) Mutasyonu Bulunmayan Hastaların Birinci Sıra Tedavisi
Kreatinin klirensi normal ve kümülatif hastalık değerlendirme [cumulative illness rating scale (CIRS)] (10) skoru düşük olup performansı iyi (koş) hasta grubuna giren ve del (17p) mutasyonu olmayan hastalar fludarabin, siklofosfamid, rituksimab (FCR), kombinasyonu ile tedavi edilmelidir. Genç hasta grubunda FCR, R-bendamustine göre daha iyi yanıt oranları sunar iken 65 yaş üstü hasta grubunda yüksek toksisite nedeniyle R-bendamustin tercih edilebilir (11). Diğer tedavi seçenekleri arasında fludarabin, rituksimab (FR), pentostatin, siklofosfamid, rituksimab (PCR) bulunmaktadır.
Yetmiş Yaş Üstü del (17p) Mutasyonu Bulunmayan Hastaların Birinci Sıra Tedavisi
Yetmiş yaş üstü ek hastalığı bulunan (slow go) ve del (17p) mutasyonu saptanmayan hastalara obinutuzumab+klorambusil, ofatumumab+klorambusil, rituksimab+klorambusil veya klorambusil monoterapisi önerilir (12).
Del (17p)/p53 Mutasyonu Bulunan Hastaların Birinci Sıra Tedavisi
17p mutasyonu saptanan hastalarda ibrutinib önerilmektedir. (13). Yüksek doz metil-prednizolon ve R bu hasta grubunda alternatif tedavi seçenekleridir (14,15). Bu hastalar arasında genç ve ek hastalığı olmayanlar ilk basamak veya nükste allojenik kemik iliği nakline (allo-KİT) aday olabilirler (16). Del (17p)/p53 mutasyonu olanlarda alemtuzumabın etkili bir ajan olduğu bilinmesine rağmen yüksek yan etki profili, ulaşılmasındaki güçlükler ve yeni alternatif ajanların varlığı nedeniyle daha az kullanılmaktadır (17).
Nüks veya Tedaviye Dirençli Hastalar
Nüks eden hastalar içinde sadece semptomatik olanlar tedavi
edilmelidir. Kemoterapi sonrası 12 aydan geç, kemoimmünoterapi
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
7
KRONİK LENFOSİTER LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
sonrası 24 aydan geç nüks eden hastalarda ilk sıra tedavi aynen
uygulanabilir. Bu süreden erken nüks edenlerde tedavi değişikliği
önerilir.
Yetmiş yaş altı erken nükslerde FCR, R-bendamustin, ibrutinib,
R-idelalisib, FluCAM, siklofosfamid, hidroksidaunorubisin, onkovin,
prednizon±R (CHOP±R), ofatumomab, obinituzumab, alemtuzumab±R
(OFAR), yüksek doz metilprednizolon+R, PCR ya da kladribin±R
denenebilir (18-21).
Yetmiş yaş üstü hastalara klorambusil+obinutuzumab,
klorambusil+ofatumomab, klorambusil±R, ibrutinib, R-idelalisib,
R-bendamustin, doz azaltılmış FCR, yüksek doz metilprednizolon+R,
doz azaltılmış PCR, ofatumomab, obinutuzumab uygulanabilir.
Del (17p) mutasyonuna sahip hastalara ibrutinib±R, R-idelalisib,
yüksek doz metilprednizolon+R, alemtuzumab±R, ofatumumab,
OFAR, lenalidomid±R uygulanabilir (18,20,22-24).
Uygun donörü olan ve tıbbi uygunluk gösteren hastalara allo-KİT
uygulanabilir (16).
Nüks hastalar, BCL-2 inhibitörleri (venetoklaks vb) ve yeni
geliştirilmekte olan B hücre reseptör sinyal blokerleri ile ilgili
araştırma protokollerine alınabilir.
Histolojik transformasyon gösteren hastalar agresif lenfoma
olarak tedavi edilir.
YANIT DEĞERLENDİRMESİPlanlanan tedavilerin bitiminde yanıt değerlendirmesi
gerçekleştirilir (1). Yanıt değerlendirmede fizik muayene ve kan
sayımı kullanılır. Başlangıçta herhangi bir nedenle görüntüleme
teknikleri kullanılmış ise tekrar edilebilir (ultrasonografi, PA Akciğer
grafisi ve BT gibi).
Tam yanıt için (tedavi bitiminden en az 2 ay sonra) aşağıdaki
kriterlerin tümü karşılanmalıdır:
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
8
1. Mutlak lenfosit sayısı <4,000/mm3 olmalı,
2. Fizik muayenede lenfadenopati olmamalı (1,5 cm ve altında
olmalı),
3. Fizik muayenede splenomegali ya da hepatomegali olmamalı,
4. Konstitüsyonel belirtiler olmamalı (kilo kaybı, ateş, gece
terlemesi, belirgin halsizlik),
5. Kan tablosu normale dönmeli (Nötrofil >1,500/mm3, trombosit
>100,000/mm3, Hb>11 gr/dL).
Kısmi yanıt için aşağıdakilerin en az 2 tanesi olmalı ve en az 2 ay
devam etmelidir:
1. Lenfosit sayısının başlangıç değere göre %50 veya daha fazla
azalması,
2. Tedavi öncesi lenfadenopati hacminin toplamda %50 veya daha fazla küçülmesi,
3. Hepatomegali ve/veya splenomegali boyutunun %50 veya daha fazla küçülmesi,
4. Kan sayımlarında 3 seriden en az bir tanesinin normale dönmesi veya başlangıca göre %50 ve üzerinde artması.
Progresif hastalık aşağıdakilerden herhangi birisinin varlığını gerektirir:
1. Lenfosit sayısının başlangıç değere göre %50 veya daha fazla artması,
2. Lenf düğümü hacminin başlangıç değere göre %50 veya daha fazla artması,
3. Karaciğer ve/veya dalak boyutunun başlangıca göre %50 veya daha fazla büyümesi,
4. Yeni gelişen 1,5 cm’den büyük lenf bezi, dalak veya karaciğer büyümesi,
5. KLL’nin kemik iliği yetmezliğine bağlı yeni gelişen sitopeni,
6. Daha agresif histolojiye dönüşüm (Richter dönüşümü gibi).
Stabil hastalık:
Tam yanıt, kısmi yanıt ve progresif hastalık kriterlerini taşımayan hasta grubudur.
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
9
KRONİK LENFOSİTER LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
Tablo 3. KLL birinci basamak tedavi algoritması
Evre PerformansDel (17p)
p53 mutTedavi
Binet A-B, Rai 0-II, inaktif hastalık
Önemsiz Önemsiz Yok
Aktif hastalık veya Binet C veya
Rai III-IV
Koş (Go go)Hayır
FCR (65 yaş üstü R-bendamustin)
Evet İbrutinib
Yürü (Slow go)Hayır
Klorambusil+obinutuzumab veya +ofatumumab veya +rituksimab
Evetİbrutinib, alemtuzumab, veya ofatumumab
Tablo 4. KLL ikinci basamak tedavi algoritması
Birinci basamak tedaviye yanıt
Performans Tedavi
Standart Alternatif
Refrakter veya
2 yıl içinde ilerleyici hastalık
Koş (Go go) FCR, BR, İbrutinib,
A-Deks, FA, Allo-KİT
Lenalidomid, BR
Yürü (Slow go) Tedaviyi değiştir İbrutinib, İdelalisib, düşük doz FCR, A, BR, Lenalidomid, Ofatumumab
2 yıldan sonra progresyon
Hepsi 1. sıra tedaviyi tekrarla
A: Alemtuzumab, F: Fludarabin, R: Rituksimab, C: Siklofosfamid, B: Bendamustin,
Deks: Deksametazon, KİT: Kemik iliği transplantasyonu
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
10
Kaynaklar1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero
G, Döhner H, Hillmen P, Keating MJ, Montserrat E, Rai KR, Kipps TJ; International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008;111:5446-5456.
2. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, Chastang C, Piguet H, Goasguen J, Vaugier G, Potron G, Colona P, Oberling F, Thomas M, Tchernia G, Jacquillat C, Boivin P, Lesty C, Duault MT, Monconduit M, Belabbes S, Gremy F. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981;48:198-206.
3. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;46:219-234.
4. Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A, Leupolt E, Kröber A, Bullinger L, Döhner K, Bentz M, Lichter P. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:1910-1916.
5. Kröber A, Seiler T, Benner A, Bullinger L, Brückle E, Lichter P, Döhner H, Stilgenbauer S. V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;100:1410-1416.
6. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, Cazin B, Navarro M, Leblay R, Leporrier M, Jaubert J, Lepeu G, Dreyfus B, Binet JL, Travade P. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 1998;338:1506-1514.
7. Shustik C, Mick R, Silver R, Sawitsky A, Rai K, Shapiro L.Treatment of early chronic lymphocytic leukemia: intermittent chlorambucil versus observation. Hematol Oncol 1988;6:7-12.
8. Rosenquist R, Cortese D, Bhoi S, Mansouri L, Gunnarsson R. Prognostic markers and their clinical applicability in chronic lymphocytic leukemia: where do we stand? Leuk Lymphoma 2013;54:2351-2364.
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
11
KRONİK LENFOSİTER LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
9. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2015 Update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol 2015;90:446-460.
10. Extermann M, Overcash J, Lyman GH, Parr J, Balducci L. Comorbidity and functional status are independent in older cancer patients. J Clin Oncol 1998;16:1582-1587.
11. Eichhorst B, Fink AM, Busch R, Kovacs G, Maurer C, Lange E, Köppler H, Kiehl MG, Soekler M, Schlag R, Kaiser UV, Köchling GRA, Plöger C, Gregor M, Plesner T, Trneny M, Fischer K, Döhner H, Kneba M, Wendtner CM, Klapper W, Kreuzer KA, Stilgenbauer S, Böttcher S, Hallek M. Frontline Chemoimmunotherapy with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Shows Superior Efficacy in Comparison to Bendamustine (B) and Rituximab (BR) in Previously Untreated and Physically Fit Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Final Analysis of an International, Randomized Study of the German CLL Study Group (GCLLSG) (CLL10 Study). Blood 2014:124:19.
12. Goede V, Fischer K, Busch R, Engelke A, Eichhorst B, Wendtner CM, Chagorova T, de la Serna J, Dilhuydy MS, Illmer T, Opat S, Owen CJ, Samoylova O, Kreuzer KA, Stilgenbauer S, Döhner H, Langerak AW, Ritgen M, Kneba M, Asikanius E, Humphrey K, Wenger M, Hallek M. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2014;370:1101-1110.
13. Farooqui MZ, Valdez J, Martyr S, Aue G, Saba N, Niemann CU, Herman SE, Tian X, Marti G, Soto S, Hughes TE, Jones J, Lipsky A, Pittaluga S, Stetler-Stevenson M, Yuan C, Lee YS, Pedersen LB, Geisler CH, Calvo KR, Arthur DC, Maric I, Childs R, Young NS, Wiestner A. Ibrutinib for previously untreated and relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with TP53 aberrations: a phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol 2015;16:169-176.
14. Bowen DA, Call TG, Jenkins GD, Zent CS, Schwager SM, Van Dyke DL, Jelinek DF, Kay NE, Shanafelt TD. Methylprednisolone-rituximab is an effective salvage therapy for patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia including those with unfavorable cytogenetic features. Leuk Lymphoma 2007;48:2412-2417.
15. Castro JE, James DF, Sandoval-Sus JD, Jain S, Bole J, Rassenti L, Kipps TJ. Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2009;23:1779-1789.
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
12
16. Dreger P, Schetelig J, Andersen N, Corradini P, van Gelder M, Gribben J, Kimby E, Michallet M, Moreno C, Stilgenbauer S, Montserrat E; European Research Initiative on CLL (ERIC) and the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Managing high-risk CLL during transition to a new treatment era: stem cell transplantation or novel agents? Blood 2014;124:3841-3849.
17. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, Dodd J, Dodd S, Oates M, Johnson GG, Schuh A, Matutes E, Dearden CE, Catovsky D, Radford JA, Bloor A, Follows GA, Devereux S, Kruger A, Blundell J, Agrawal S, Allsup D, Proctor S, Heartin E, Oscier D, Hamblin TJ, Rawstron A, Hillmen P. Alemtuzumab in combination with methylprednisolone is a highly effective induction regimen for patients with chronic lymphocytic leukemia and deletion of TP53: final results of the national cancer research institute CLL206 trial. J Clin Oncol 2012;30:1647-1655.
18. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, Cheson BD, Pagel JM, Hillmen P, Barrientos JC, Zelenetz AD, Kipps TJ, Flinn I, Ghia P, Eradat H, Ervin T, Lamanna N, Coiffier B, Pettitt AR, Ma S, Stilgenbauer S, Cramer P, Aiello M, Johnson DM, Miller LL, Li D, Jahn TM, Dansey RD, Hallek M, O’Brien SM. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2014;370:997-1007.
19. Tsimberidou AM, Wierda WG, Wen S, Plunkett W, O’Brien S, Kipps TJ, Jones JA, Badoux X, Kantarjian H, Keating MJ; Chronic Lymphocytic Leukemia Research Consortium. Phase I-II clinical trial of oxaliplatin, fludarabine, cytarabine, and rituximab therapy in aggressive relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia or Richter syndrome. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013;13:568-574.
20. Faderl S, Thomas DA, O’Brien S, Garcia-Manero G, Kantarjian HM, Giles FJ, Koller C, Ferrajoli A, Verstovsek S, Pro B, Andreeff M, Beran M, Cortes J, Wierda W, Tran N, Keating MJ. Experience with alemtuzumab plus rituximab in patients with relapsed and refractory lymphoid malignancies. Blood 2003;101:3413-3415.
21. Lamanna N, Kalaycio M, Maslak P, Jurcic JG, Heaney M, Brentjens R, Zelenetz AD, Horgan D, Gencarelli A, Panageas KS, Scheinberg DA, Weiss MA. Pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab is an active, well-tolerated regimen for patients with previously treated
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
13
KRONİK LENFOSİTER LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2006;24:1575-1581.
22. Burger JA, Keating MJ, Wierda WG, Hartmann E, Hoellenriegel J, Rosin NY, de Weerdt I, Jeyakumar G, Ferrajoli A, Cardenas-Turanzas M, Lerner S, Jorgensen JL, Nogueras-González GM, Zacharian G,Huang X, Kantarjian H, Garg N, Rosenwald A, O’Brien S. Safety and activity of ibrutinib plus rituximab for patients with high-risk chronic lymphocytic leukaemia: a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2014;15:1090-1099.
23. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, Barrientos JC, Kay NE, Reddy NM, Coutre S, Tam CS, Mulligan SP, Jaeger U, Devereux S, Barr PM, Furman RR, Kipps TJ, Cymbalista F, Pocock C, Thornton P, Caligaris-Cappio F, Robak T, Delgado J, Schuster SJ, Montillo M, Schuh A, de Vos S, Gill D, Bloor A, Dearden C, Moreno C, Jones JJ, Chu AD, Fardis M, McGreivy J, Clow F, James DF, Hillmen P; RESONATE Investigators. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 2014;371:213-223.
24. Badoux XC, Keating MJ, Wen S, Wierda WG, O’Brien SM, Faderl S, Sargent R, Burger JA, Ferrajoli A. Phase II study of lenalidomide and rituximab as salvage therapy for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2013;31:584-591.
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
FOLİKÜLER LENFOMA
TANI VE TEDAVİKILAVUZU
II.BÖLÜM
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
17
FOLİKÜLER LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
FOLİKÜLER LENFOMA
GİRİŞ
Foliküler lenfoma (FL), ikinci sıklıkta görülen bir Hodgkin dışı
lenfoma alt tipi olup batı dünyasında görülme sıklığı yüksektir ve
5-7/100,000 oranında saptanmaktadır (1). Biyolojik olarak, tümör
hücreleri normal germinal merkez B hücrelerinin habisleşmiş
karşılığıdır. Makrofajlar, folikül dendritik hücreleri, fibroblastlar,
endotel hücreleri ve T lenfositlerden oluşan heterojen bir hücre grubu
tümör mikro çevresini oluşturur.
Genel olarak FL indolen bir seyir izler ve çoğu hasta yaygın
hastalığa rağmen asemptomatiktir. Hastaların büyük çoğunluğu ileri
evrede (III ve IV) tanı alırlar. FL halen kür sağlanamayan bir hastalık
olarak kabul edilmekle birlikte, son yıllarda, monoklonal antikorların
tedavide kullanımı ve moleküler göstergeler, immünfenotipleme ve
pozitron emisyon tomografinin (PET) tanısal amaçlı kullanımı ile
önemli gelişmeler elde edilmiştir.
Tablo 1. Foliküler lenfoma Dünya Sağlık Örgütü sınıflaması
Grade Tanım
1 0-5 sentroblast/BBA
2 6-15 sentroblast/BBA
3 >15 sentroblast/BBA
3A Sentroblast+sentrosit
3B Solid sentroblast organizasyonu
BBA: Büyük büyütme alanı
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
18
TANI
Tanı için mutlaka eksizyonel lenf nodu biyopsisi tercih edilmelidir.
Histolojik rapor Dünya Sağlık Örgütü sınıflamasına göre verilmelidir
(Tablo 1). FL her büyük büyütme alanındaki sentroblast (büyük
çentiksiz folikül hücresi) sayısına göre grade 1, 2 ve 3 olarak ayrılır;
grade 3 olgular 3A ve 3B olmak üzere ikiye ayrılır. Grade 1, 2 ve 3A
benzer histolojik ve moleküler özellikler taşır ve yavaş bir seyir izler.
Grade 3B ise histolojik olarak diffüz büyük B hücreli lenfomaya benzer,
farklı moleküler özellikler gösterir ve klinik olarak daha agresiftir.
Kemik iliği tutulumu sık olup, paratrabeküler lenfoid agregatlar
şeklinde görülmektedir.
Tablo 2. Ann Arbor evreleme sistemi (Lugano sınıflaması) (2)
Evre Tutulum Ekstra nodal (E) tutulum
Erken Evre
I Tek lenf bezi veya komşu lenf bezi grubu
Nodal tutulum olmadan tek ekstranodal lezyon
II Diyaframın aynı tarafında 2 veya daha fazla tutulu lenf nodu grubu
Evre I veya II nodal yayılımlı sınırlı ekstranodal tutulum
II Kitlesel* Yukarıdaki gibi kitlesel lezyonla evre II hastalık
Uygulanamaz
İleri Evre
III Diyaframın her iki tarafında nodal tutulum veya dalak tutulumu ile beraber diyafram üstü nodal tutulum
Uygulanamaz
IV Komşu olmayan ekstra lenfatik tutulum
Uygulanamaz
Not: Hastalık yayılımı, florodeoksiglukoz tutulumu olan lenfomalar için pozitron emisyon tomografi/bilgisayarlı tomografi ile, olmayan lenfomalar içinse bilgisayarlı tomografi ile belirlenmiştir. Tonsiller, Waldeyer halkası ve dalak nodal doku olarak kabul edilmiştir.Evre II kitlesel* hastalık sınırlı veya ileri evre hastalık olarak tedavi edilse de histoloji ve prognostik faktörlerin sayısına göre karar verilmelidir.Kitlesel* (bulky) hastalık: En büyük çapı 10 cm’in üzerinde olan kitle ya da arka/ön akciğer grafisinde torakal 5-6 intervertebral disk düzeyinde hesaplanan en uzun transvers transtorasik çapın 1/3’ünü aşan mediastinal kitle.
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
19
FOLİKÜLER LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
EVRELEME
FL tedavi seçimi hastalığın evresine göre planlanacağı için
evrelemenin doğru yapılması özellikle az sayıdaki erken evre
hastalarda (%10-15) önemlidir. Evrelemede gözden geçirilmiş Ann
Arbor sistemi kullanılır (Tablo 2) (2). Evreleme amaçlı kontrastlı toraks
ve abdominopelvik bilgisayarlı tomografi (BT) yapılmalıdır. PET/
BT yapılması zorunlu değildir fakat erken evre veya küratif amaçlı
radyoterapi (RT) uygulanacak hastalara yapılması önerilir. Kemik iliği
biyopsisi, aspirasyonu ve akım sitometresi incelenmelidir.
RİSK DEĞERLENDİRME
Risk değerlendirme için FL uluslararası prognostik indeks
(FLIPI) kullanılmalıdır. Yakınlarda geliştirilen revize FLIPI-2 (beta-2
mikroglobulin, lenf nodu çapı, kemik iliği tutulumu ve hemoglobin
düzeyi) tedavi ihtiyacı olan hastalar için önerilmektedir (Tablo 3).
Tablo 3. Foliküler lenfoma uluslararası prognostik indeks
Parametre FLIPI-1 FLIPI-2
Lenf nodu >4 lenf nodu bölgesi >6 cm
Yaş >60 >60
Serum belirteç Normalden yüksek LDH Yüksek beta-2 mikroglobulin
Evre Ann Arbor III-IV Kemik iliği tutulumu
Hemoglobin <12 g/dl <12 g/dl
5 yıllık sağkalım (%)
Düşük risk (0-1) 91 79
Orta risk (2) 78 51
Yüksek risk (3-5) 53 20
FLIPI: Foliküler lenfoma uluslararası prognostik indeks (follicular lymphoma international
prognostic index), LDH: Laktat dehidrogenaz
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
20
Tedavi Öncesi Değerlendirmeler
• Öykü ve fizik inceleme, sistemik semptomların varlığı,
• Tam kan sayımı ve çevresel kan yayması,
• Eritrosit sedimentasyon hızı,
• Kan biyokimyası: Glukoz, kan üre azotu, kreatinin, laktat
dehidrogenaz (LDH), ürik asit, aspartat aminotransferaz, alanin
aminotransferaz (ALT), alkalen fosfataz, albumin, bilirubin,
• Viral serolojik değerlendirme (hepatit B virüsü, hepatit C virüsü,
insan bağışıklık yetmezliği virüsü). Özellikle immünokemoterapi
sonrası hepatit B reaktivasyon riski nedeniyle risk faktörü olmayan
hastalarda hepatit B yüzey antijeni (HbsAg), hepatit B yüzey antikoru,
ve hepatit C yüzey antikoru, risk faktörü olan ya da önceden hepatit
B öyküsü olanlarda hepatit B e-antijen. Pozitiflik saptandığında viral
yük değerlendirilmeli ve gastroenteroloji ile konsülte edilmelidir,
• Doğu Onkoloji İşbirliği Grubu (Eastern Cooperative Oncology
Group-ECOG) performans değerlendirmesi,
• Doğurganlık çağındaki kadınlarda gebelik testi,
• Elektrokardiyografi ve kardiyak işlevlerin değerlendirilmesi (sol
ventrikül ejeksiyon fraksiyonu),
• Merkezi sinir sistemi tutulumu kuşkusu olan hastalarda beyin
omurilik sıvısı incelemesi ve kraniyal manyetik rezonans (MR),
• İnfertilite riski nedeniyle genç hastalarda üreme ile ilgili gerekli
danışmanlıklar,
• Serum protein elektroforezi (tercih edilir),
• Boyun bölgesine RT uygulanacak hastalarda tiroid uyarıcı
hormon, serbest T3 ve T4.
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
21
FOLİKÜLER LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TEDAVİ
Erken Evre Hastalık (Evre I-II)
Asemptomatik ve düşük tümör yükü olan erken evre hastalarda
tutulu alan RT’si (TART) (24-36 Gy) küratif potansiyele sahiptir ve
yüksek dozların (40-45 Gy) üstünlüğü gösterilememiştir (5). Tümörün
lokalizasyonuna bağlı olarak RT’den belirgin morbidite bekleniyorsa
(ör; servikal, sikka sendromu, abdominal, miyeloablatif süpresyon)
veya hasta RT’yi tercih etmiyorsa “bekle ve gör” akılcı bir alternatiftir
(6). Gelf kriterlerine göre tümör yükü yüksek olan veya semptomatik
erken evre hastalarda, ileri evre hastalıkta olduğu gibi sistemik
kemoterapi tercih edilebilir (7).
Öneriler
- Standart tedavi TART’dır ve küratiftir. Önerilen doz 24-36 Gy’dir.
- Seçilmiş olgularda “bekle ve gör” uygulanır.
- Semptomatik veya tümör yükü yüksek olgularda sistemik
kemoterapi uygulanır.
İleri Evre Hastalık (Evre III-IV)
İleri evre asemptomatik FL olgularında tedaviye erken
başlamanın, hastalığa özgün sağkalıma ve genel sağkalıma olumlu
etkisi gösterilememiştir (4). FL’li olguların büyük çoğunluğunda
küratif tedavi modalitesinin henüz olmaması, sekonder neoplazi
riski varlığı ve %10-20 olguda spontan gerileme olasılığı bulunması
nedeniyle tedaviye semptomatik nodal veya ekstranodal hastalık,
organ disfonksiyonu, B semptomları veya sitopeniler varlığında
başlanmalıdır.
Tedaviye başlamada genellikle modifiye GELF kriterleri veya
BNLI kriterleri kullanılır (Tablo 4). Tedavi endikasyonu olan ileri evre
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
22
hastalarda başlangıç kemoterapisine rituksimab (R) eklenmesinin
genel sağkalım avantajını gösteren çok sayıda randomize çalışma
mevcuttur. R, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon
(R-CHOP), R-bendamustin ve R-siklofosfamid, vinkristin, prednizolon
(R-CVP) uygulanabilir. R-CVP ile progresyonsuz sağkalım R-CHOP’a
göre daha düşüktür (8). R-Bendamustin ile progresyonsuz sağkalım
R-CHOP’a göre daha uzun bulunmuştur (9). Tam yanıt ve daha
uzun hastalıksız sağkalım hedeflenen hastalarda R-Bendamustin
veya R-CHOP uygulanabilir (9,10). Bu konuda yapılan çalışmalarda
FL grade 1-2 hasta grubu çalışmaya alındığından grade 3 FL
için bendamustinin etkinliği konusunda yeterli bilginin olmadığı
hatırlanmalıdır. Fludarabin bazlı rejimler (fludarabin/siklofosfamid
veya fludarabin/mitoksantron) ise yüksek hematolojik toksisite
nedeniyle birinci basamak tedavide önerilmemektedir (8).
Yoğun immünokemoterapi için kontraindikasyonu bulunan
hastalarda tedavi yaklaşımı olarak tek başına R, radyoimmünoterapi
(RİT), tek ajan alkilleyici ajanlar (siklofosfamid, klorambusil) ya da
bunların R ile kombinasyonları uygulanabilir (11,12).
Tablo 4. Modifiye GELF (groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires) ve BNLI (British National Lymphoma Investigation) kriterleri
Modifiye GELF Kriterleri [3] BNLI Kriterleri [4]
• Yüksek tümor yüküne bağlı bulgular:
7 cm nodal veya ekstranodal kitle
Her biri >3 cm olacak şekilde >3 bölgede tutulum
Semptomatik splenomegali
Organ basısı
Plevral efüzyon veya peritonda asit
• B semptomları
• ECOG performansı >1
• Yüksek LDH düzeyleri veya β2-mikroglobulin (≥3 g/dl)
• Takip eden son 3 ayda hastalık progresyonu
• Hayati organ tutulumu
• Böbrek veya makroskopik karaciğer tutulumu
• Kemik lezyonları
• B semptomları veya kaşıntı
• Kemik iliği tutulumuna bağlı sitopeniler (lökosit <3.000mm3 veya Hb<10/gr veya trombosit <100.000mm3)
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
23
FOLİKÜLER LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
Öneriler
- Asemptomatik ve düşük tümör yükü olan olgularda standart yaklaşım “bekle ve gör”dür.
- Semptomatik veya yüksek tümör yükü olan olgularda R-bendamustin, R-CHOP, R-CVP önerilir.
Konsolidasyon/İdame
İki yıl süreyle uygulanan R idame tedavisi progresyonsuz sağkalımı iyileştirirken genel sağkalıma etkisi gösterilememiştir (13). Daha kısa süreli idame tedavisinin faydası düşüktür.
RİT ile konsolidasyon sadece progresyonsuz sağkalımı uzatır ve faydası 2 yıl süreyle uygulanan R tedavisine göre düşüktür (14).
Birinci basamakta otolog kök hücre naklinin (OKİT) faydası sınırlıdır ve sadece progresyonsuz sağkalımı uzatır, genel sağkalım üzerine avantajı gösterilememiştir (15). Bu nedenle, birinci basamak tedaviye yanıt elde edilen olgularda OKİT önerilmemektedir.
Öneri
- Tam/kısmi yanıt elde edilen olgularda 3 ayda bir, 2 yıl süreyle R idamesi önerilir.
Tekrarlayan Hastalık Agresif lenfomaya sekonder transformasyon riski bulunması
nedeniyle tedavi endikasyonu veya klinik gereklilik olması halinde biyopsi tekrarı önerilmektedir.
Birinci basamakta olduğu gibi düşük tümör yükü olan asemptomatik hastalarda “bekle ve gör” önerilen bir yaklaşımdır.
Tedavi gerekliliği ortaya çıkan hastalarda tedavi öncesi görüntüleme yapılmalıdır. Görüntüleme şekli kliniğin olanaklarına göre olgu bazlı düşünülmelidir.
Tedavi endikasyonu olan hastalarda ikinci basamak tedavisinin seçimi önceki tedavilerin etkinliğine bağlıdır. Erken nükslerde (<12-24 ay), çapraz-rezistansı olmayan tedavi şemaları seçilmelidir
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
24
(CHOP sonrası bendamustin veya tam tersi). R, önceki tedavide >6 ay remisyon sağladıysa tedavi şemasına eklenmelidir.
Semptomatik düşük tümör yükü olan hastalarda R monoterapisi uygulanabilir.
İki yıllık R idamesi tolere edilebilir yan etki profiline sahiptir ve sistematik metaanalizlere dayalı olarak birinci basamakta R almamış olan hastalarda nüks sırasında indüksiyonda antikor tedavisi uygulanması progresyonsuz süreyi ve bir meta analize göre sağkalımı uzatmaktadır (16).
İkinci veya üçüncü sıra tedavi sonrası pekiştirme tedavisi olarak yüksek doz kemoterapi ile OKİT uygulanabilir.
Seçilmiş yüksek riskli genç hastalar veya OKİT sonrası nüks hastalarda potansiyel küratif amaçlı allojenik hematopoetik kök hücre nakli (tercihen indirgenmiş yoğunlukta rejimler ile) özellikle erken nüks ve refrakter hastalıkta düşünülebilir (17).
Seçici oral fosfoinositid 3-kinaz inhibitörü olan idelalisibin, R ve alkilleyici ajanlara dirençli indolan non-Hodgkin lenfoma hastalarında kabul edilebilir güvenlik profili ile anlamlı hastalık kontrolü sağladığı gösterilmiştir (18). Bu çalışma ile idelalisib en az iki sıra tedavi almış nüks FL tedavisinde gıda ve ilaç dairesi ve Avrupa ilaç kurumu onayı almıştır.
Öneriler
- Asemptomatik ve düşük tümör yükü olan nüks olgularda “bekle ve gör” uygulanır.
- Semptomatik veya yüksek tümör yükü olan <65 yaş olgularda R-bendamustin, R-CHOP önerilir. Otolog hematopoetik kök hücre destekli yüksek doz kemoterapi ile konsolidasyon özellikle erken nükslerde (<2 yıl) uygulanabilir. Takiben 3 ayda bir, 2 yıl süreyle R
idamesi önerilir.
- Semptomatik veya yüksek tümör yükü olan >65 yaş olgularda
R-bendamustin, R-CHOP önerilir. R-CHOP sonrası R idamesi 3 ayda
bir, 2 yıl süreyle önerilir iken R-bendamustin sonrası idame verileri
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
25
FOLİKÜLER LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
Tabl
o 5.
Lug
ano
gözd
en g
eçir
ilmiş
yan
ıt öl
çütl
eri (
19)
Yanı
tP
ET/B
T ili
şkili
yan
ıtB
T ili
şkili
yan
ıt
Tam
yan
ıtTa
m m
etab
olik
yan
ıtTa
m r
adyo
lojik
yan
ıt (A
şağı
daki
leri
n he
psi)
Lenf
düğ
ümle
ri v
e le
nf
düğü
mü
dışı
tutu
lum
lar
5ND
+ de
rez
idüe
l kitl
e ile
bir
likte
vey
a de
ğil S
kor
1, 2
vey
a 3*
Bu
göst
erm
ekte
dir
ki W
alda
yer
halk
asın
da
veya
eks
tran
odal
böl
geni
n yü
ksek
fizy
oloj
ik
tutu
lum
u; d
alak
vey
a ke
mik
iliğ
inin
akt
ivas
yonu
(ö
r:ke
mot
erap
i etik
isi v
eya
G-C
SF
kulla
nım
ı) no
rmal
med
iast
en v
e/ve
ya k
arac
iğer
tu
tulu
mun
dan
(upt
ake)
dah
a fa
zla
olab
ilir.
Dok
u yü
ksek
fizy
oloj
ik tu
tulu
m (u
ptak
e) g
öste
rse
dahi
ba
şlan
gıç
tutu
lu a
land
aki t
utul
um (u
ptak
e) ç
evre
no
rmal
dok
udan
fazl
a de
ğils
e ta
m m
etab
olik
ya
nıtt
an b
ahse
dilir
.
Hed
ef le
nf d
üğüm
leri
/len
f düğ
ümü
kitle
leri
LD
i’de
≥ 1,
5 cm
altı
na k
üçül
mel
idir.
Lenf
düğ
ümü
dışı
ala
nda
hast
alık
ol
mam
alıd
ır.
Ölç
ülm
emiş
lezy
onla
r
Org
an b
üyüm
esi
Yeni
lezy
on
Kem
ik il
iği
Uyg
ulan
amaz
Uyg
ulan
amaz
Yok
Kem
ik il
iğin
de F
DG
tutu
lu h
asta
lık ü
zeri
ne k
anıt
yok
Yok
Nor
mal
e kü
çülm
üş
Yok
Mor
folo
ji ile
nor
mal
, kar
ar v
erile
mez
ise
IHK
ne
gatif
olm
alıd
ır
Kıs
mi y
anıt
Kıs
mi m
etab
olik
cev
apK
ısm
i yan
ıt (a
şağı
daki
leri
n he
psi)
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
26
Lenf
düğ
ümü
veya
lenf
düğ
ümü
dışı
ala
nlar
Baş
lang
ıca
göre
aza
lmış
sko
r 4
veya
5+
tutu
lum
(u
ptak
e) v
e he
rhan
gi b
oyut
ta a
rta
kala
n ki
tle.
Ara
değ
erle
ndir
med
e bu
bul
gula
r ha
stal
ık y
anıtı
nı
göst
erir
Teda
vi s
onu
değe
rlen
dirm
ede
bu b
ulgu
lar
arta
kal
an
hast
alığ
ı gös
teri
r
Altı
ölç
üleb
ilir
lenf
düğ
ümü
ve le
nf d
üğüm
ü dı
şı
bölg
enin
SPD
’de
≥%50
küç
ülm
esi
Lezy
on B
T’de
ölç
mek
için
çok
küç
ükse
5x5
mm
ol
arak
kab
ul e
din.
Ort
adan
kay
bold
uysa
0x0
mm
5x5
mm
’den
büy
ük fa
kat n
orm
alde
n kü
çük
lenf
düğ
ümle
ri iç
in h
esap
lam
a iç
in g
ünce
l bo
yutla
rını
kul
lanı
n.
Ölç
ülem
eyen
lezy
onla
r
Org
an b
üyüm
esi
Uyg
ulan
amaz
Uyg
ulan
amaz
Yok/
norm
al, k
üçül
müş
faka
t büy
üme
yok
Dal
ak n
orm
alde
n bü
yük
faka
t %50
’den
fazl
a kü
çülm
üş
Yeni
Lez
yonl
ar
Kem
ik il
iği
Yok
Baş
lang
ıç d
eğer
lend
irm
eye
göre
aza
lmış
faka
t nor
mal
ke
mik
iliğ
ine
göre
art
mış
art
a ka
lan
tutu
lum
(upt
ake)
(k
emot
erap
iye
bağl
ı rea
ktif
diff
üz tu
tulu
m).
Eğer
kem
ik
iliği
nde
lenf
düğ
ümün
de y
anıta
rağ
men
dev
am e
den
foka
l tut
ulum
var
sa M
R, b
iyop
si v
eya
tekr
ar ta
ram
a ile
de
ğerl
endi
rilm
elid
ir.
Yok
Uyg
ulan
amaz
Yanı
tsız
vey
a st
abil
hast
alık
Met
abol
ik y
anıt
yok
Sta
bil h
asta
lık
Hed
ef le
nf d
üğüm
leri
/len
f dü
ğüm
ü ki
tlele
ri, l
enf d
üğüm
ü dı
şı le
zyon
lar
Ölç
ülm
emiş
lezy
onla
r
Org
an tu
tulu
mu
Yeni
lezy
onla
r
Kem
ik il
iği
Ara
vey
a te
davi
son
u de
ğerl
endi
rmed
e ba
şlan
gıca
gö
re a
nlam
lı de
ğişi
m o
lmay
an s
kor
4 ve
ya 5
FD
G
tutu
lum
(upt
ake)
Uyg
ulan
amaz
Uyg
ulan
amaz
Yok
Baş
lang
ıca
göre
değ
işik
lik y
ok
6 an
a öl
çüle
bilir
lenf
düğ
ümü
ve le
nf d
üğüm
ü dı
şı a
land
a ba
şlan
gıca
gör
e <%
50 k
üçül
me,
pr
ogre
sif h
asta
lık k
rite
rler
inin
olu
şmam
ası
prog
resi
f art
ışın
olm
amas
ı
prog
resi
f art
ışın
olm
amas
ı
Yok
Uyg
ulan
amaz
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
27
FOLİKÜLER LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
Prog
resi
f has
talık
Tek
hede
f len
f düğ
ümü/
lenf
dü
ğüm
ü ki
tlele
ri
Lenf
düğ
ümü
dışı
lezy
onla
r
Ölçü
lmem
iş le
zyon
lar
Yeni
Lez
yonl
ar
Kem
ik il
iği
Prog
resi
f met
abol
ik h
asta
lık
Başl
angı
ca g
öre
artm
ış s
kor
4 ve
ya 5
tutu
lum
(u
ptak
e) v
e/ve
ya
Ara
veya
teda
vi s
onu
değe
rlen
dirm
ede
yeni
FD
G
tutu
lu a
lan.
Yok
Başk
a et
yolo
jiler
den
ziya
de le
nfom
a ile
ilgi
li ye
ni
FDG
tutu
lu o
dak
(Ör:
infe
ksiy
on, i
nflam
asyo
n).
Yeni
lezy
onun
ety
oloj
isi k
esin
değ
ilse
biyo
psi
veya
ara
lıklı
tara
ma
ile d
eğer
lend
irilm
elid
ir.
Yeni
vey
a te
krar
laya
n FD
G tu
tulu
mlu
oda
k
En a
z aş
ağıd
aki 1
PPD
iler
lem
esi o
lmal
ı
Tek
lenf
düğ
ümü/
lezy
on a
şağı
daki
lerl
e an
orm
al o
lmal
ı:
LDİ>
1,5
cm v
e
PPD
≥%
50 a
rtm
a ve
LDİ v
eya
SDİ’d
e ar
tış
≤2 c
m le
zyon
lar
için
0,5
cm
>2 c
m le
zyon
lar
için
1 c
m
Dal
ak b
üyük
lüğü
dur
umun
da d
alak
boy
utu
başl
angı
çtak
i ar
tışın
a gö
re >
%50
art
mal
ı (ör
: 15
cm’li
k da
lak
>16
cm’e
büy
ümel
i). E
ğer
daha
önc
e da
lak
büyü
klüğ
ü yo
ksa
başl
angı
ca g
öre
en a
z 2
cm b
üyüm
eli
Yeni
vey
a de
vam
ede
n da
lak
büyü
klüğ
ü
Yeni
vey
a ön
ceki
ölç
ülm
emiş
lezy
ona
göre
açı
k bü
yüm
e.
Dah
a ön
ce k
aybo
lan
lezy
onun
tekr
ar o
luşm
ası.
Yeni
gel
işen
>1,
5 cm
lenf
düğ
ümü
Yeni
gel
işen
>1c
m le
nf d
üğüm
ü dı
şı le
zyon
; eğe
r <1
cm is
e va
rlığ
ı kes
in v
e le
nfom
aya
bağl
ı olm
alıd
ır
Yeni
vey
a te
krar
laya
n tu
tulu
m
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
28
yoktur. Eğer R idamesi ilk remisyon sonrası uygulanmamış ise 2 yıl
süre ile idame önerilir.
- Semptomatik veya yüksek tümör yükü olan olgularda RİT
alternatif olarak tercih edilebilir.
Yanıt Değerlendirmesi
Tanı sırasında patolojik bulgular tespit edilen görüntüleme yöntemleri 3 ya da 4 kür sonrası ve tedavi sonunda tekrarlanmalıdır (Tablo 3).
Başlangıçta kemik iliği tutulumu olan hastalarda tedavi sonrası aspirasyon ve biyopsi yinelenmelidir.
FL’de tedavi sonrası PET yanıtının sağkalım açısından prognostik önemi vardır.
Ara değerlendirme BT veya PET/BT ile yapılmalı ve kısmi yanıtlı hastalarda (>%50 yanıt) tedavinin tamamlanması planlanmalıdır. Kısmi yanıttan daha az yanıtlı hastalarda tedavi değişikliği seçeneği
Tablo 5. Kısaltmalar
5ND: Beş nokta değerlendirme, BT: bilgisayarlı tomografi, FDG: fluorodeoxyglucose, IHK: immünhistokimya, LDi: lezyonun transfers çapının en uzun ölçüsü, PPD: LDi ve dikey çapın çarpımı, SDi: LDi’ye en kısa dikey çizgi, SPD: çoklu lezyonlar için dikey ölçülerin toplamı, G-CSF: granülosit koloni-stimüle edici faktör, MR: manyetik rezonans,
*Özellikle ara değerlendirme ise 3 skoru standart tedavide pek çok hasta için iyi prognoz işaretidir. Pozitron emisyon tomografi içeren ve tedavi azaltımını değerlendiren çalışmalarda skor 3 yetersiz yanıt olarak kabul edilebilmektedir (yetersiz tedaviden kaçınmak için). Ana lezyonun ölçümünde: İki çapta ölçmek için altıya kadar en geniş ana lenf düğümü, lenf düğümü kitleleri ve lenf düğümü dışı kitleler seçilmiştir. Ölçülmemiş lezyonlar: Ölçümü alınmamış herhangi lezyon. Bu lezyonlar herhangi lenf düğümü, lenf düğümü kitleleri, lenf düğümü dışı kitleler olabilir veya plevral efüzyon, asit, kemik lezyonları, leptomeningeal hastalık, abdominal kitleler ve diğer kitleler gibi ölçülme gerekliliği olmayan fakat hastalığa bağlı olup anormal olarak kabul edilen lezyonlar olabilir. Waldeyer halkası veya lenf düğümü dışı alanlar (örneğin: Gastrointestinal sistem, karaciğer, kemik iliği), Fluorodeoxyglucose tutulumu tam metabolik yanıtta dahi mediastenden daha fazla olabilir fakat çevreleyen normal dokunun fizyolojik tutulumundan (uptake) daha fazla olmamalıdır (örneğin: Kemoterapi veya granülosit koloni-stimüle edici faktör sonrası kemik iliği aktivasyonu).
+PET 5ND: Bir, arka alandan daha fazla tutulum (uptake) yok; 2, tutulum (uptake) ≤mediasten; 3, tutulum (uptake) >mediasten fakat ≤karaciğer; 4, tutulum (uptake) orta >karaciğer; 5, tutulum (uptake) karaciğerden belirgin yüksek ve/veya yeni lezyonlar; X, lenfomaya bağlı olmadığı düşünülen yeni tutulum (uptake) alanları
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
29
FOLİKÜLER LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
düşünülmelidir. PET/BT ile değerlendirilen hastalarda yalancı pozitiflik olacağından biyopsi veya bir başka yöntemle doğrulama düşünülebilir. Ancak kemoimmünoterapi sonrası PET negatifliğinin yaşam süresini belirlemede önemli bir veri olduğu gösterilmiştir (20). Tedavi altında progresif olduğu kanıtlanmış hastalarda tedavi sonlandırılır ve kurtarma rejimine geçilir.
İzlem
Tedavinin tamamlanmasından sonra ilk 2 yıl 3 ayda bir, sonraki 3 yıl 6 ayda bir ardından, yılda bir izlem gerçekleştirilir. Hastanın tedavi sonrası bulgularına dayalı olarak öykü, fizik inceleme, laboratuvar testleri ve gerekirse görüntüleme yapılır. BT ve PET/BT rutin izlemde önerilmez (19,21,22). Boyuna RT alan olgularda tiroid işlev testlerinin izlemi önerilir. Uzun dönem komplikasyonlar açısından kalp ve akciğer fonksiyonları değerlendirilmelidir. İzlemde ikincil habis hastalık riski nedeniyle kanser tarama programları düzenli olarak yapılmalıdır.
Anti-Cd20 Monoklonal Antikor (Rituksimab) Tedavisi Uygulanan Hastalarda Viral Reaktivasyon
R uygulanacak tüm hastalarda hepatit B için, HBsAg ve hepatit B kor antikoru (HBcAb) testleri bakılmalıdır. Tarama testlerinden birinde pozitiflik var ise, gerçek zamanlı- polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ile hepatit B viral yükü değerlendirilmelidir. HBsAg ya da HBcAb pozitifliği olan her hastaya kemoterapi ile birlikte ampirik antiviral tedavi uygulanmalıdır. Tedavi süresince her ay, sonrasında 3 ayda bir PCR ile hepatit B viral yük ve ALT izlenmelidir.
a. Viral yük negatif ise, tedavi profilaktiktir.
b. Viral yükte azalma yok ise, gastroenteroloji ile konsülte edilmelidir.
Kemoterapi sona erdikten sonra 12 aya kadar profilaksiye devam edilmelidir. Profilakside entakavir, lamivudine göre daha etkin bir
yöntemidir.
Aktif hepatit B’si olanlarda tedavinin süresi gastroenterolog
tarafından değerlendirilmelidir.
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
30
DBBHL: Diffüz büyük B hücreli lenfoma, R-CHOP: rituximab, siklofosfamid, doksorubisin,
vinkristin ve prednizon, R-CVP: rituksimab, siklofosfamid, vincristine, prednisolone,
RT: radyoterapi
FOLİKÜLER LENFOMA TEDAVİ ALGORİTMASI G
rade
1-2
-3a
Folik
üler
Len
fom
aG
rade
3b
Folik
üler
Len
fom
a
DB
BH
L gi
bi te
davi
et
Erke
n Ev
re (E
vre
I/II)
Kür
atif
RT
Bek
le-G
öras
empt
omat
ik is
ese
mpt
omat
ik is
eba
k ile
ri e
vre
Ase
mpt
omat
ik, d
üşük
tü
mör
yük
ü
Bek
le-G
ör
Yanı
tsız
Tam
vey
a K
ısm
i Yan
ıt
Biy
opsi
tekr
arı,
tanı
yı
doğr
ulam
ak iç
inR
ituks
imab
ile
idam
e(2
yıl,
3 a
yda
bir)
R-B
enda
, R-C
HO
P, R
-CVP
Sem
ptom
atik
vey
a yü
ksek
tüm
ör y
ükü
İleri
Evr
e (E
vre
III/I
V)
veya
sem
ptom
atik
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
31
FOLİKÜLER LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
Kaynaklar
1. Dreyling M, Ghielmini M, Marcus R, Salles G, Vitolo U, Ladetto M; ESMO Guidelines Working Group. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014;25(Suppl 3):76-82.
2. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Zucca E, Lister TA; Alliance, Australasian Leukaemia and Lymphoma Group; Eastern Cooperative Oncology Group; European Mantle Cell Lymphoma Consortium; Italian Lymphoma Foundation; European Organisation for Research; Treatment of Cancer/Dutch Hemato-Oncology Group; Grupo Español de Médula Ósea; German High-Grade Lymphoma Study Group; German Hodgkin’s Study Group; Japanese Lymphorra Study Group; Lymphoma Study Association; NCIC Clinical Trials Group; Nordic Lymphoma Study Group; Southwest Oncology Group; United Kingdom National Cancer Research Institute.Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;32:3059-3068.
3. Salles GA. Clinical Features, Prognosis and Treatment of Follicular Lymphoma. ASH Education Program Book, 2007. 2007:216-225.
4. Ardeshna KM, Smith P, Norton A, Hancock BW, Hoskin PJ, MacLennan KA, Marcus RE, Jelliffe A, Vaughan G, Hudson, Linch DC; British National Lymphoma Investigation. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 362:516-522.
5. Tsang RW, Gospodarowicz MK. Radiation therapy for localized low-grade non-Hodgkin’s lymphomas. Hematol Oncol 2005;23:10-17.
6. Solal-Céligny P, Bellei M, Marcheselli L, Pesce EA, Pileri S, McLaughlin P, Luminari S, Pro B, Montoto S, Ferreri AJ, Deconinck E, Milpied N, Gordon LI, Federico M. Watchful waiting in low-tumor burden follicular lymphoma in the rituximab era: results of an F2-study database. J Clin Oncol 2012;30:3848-3853.
7. Friedberg JW, Byrtek M, Link BK, Flowers C, Taylor M, Hainsworth J, Cerhan JR, Zelenetz AD, Hirata J,Miller TP. Effectiveness of first-line
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
32
management strategies for stage I follicular lymphoma: analysis of the National LymphoCare Study. J Clin Oncol 2012;30:3368-3375.
8. Federico M, Luminari S, Dondi A, Tucci A, Vitolo U, Rigacci L, Di Raimondo F, Carella AM, Pulsoni A, Merli F, Arcaini L, Angrilli F, Stelitano C, Gaidano G, Dell’olio M, Marcheselli L, Franco V, Galimberti S, Sacchi S,Brugiatelli M. R-CVP versus R-CHOP versus R-FM for the initial treatment of patients with advanced-stage follicular lymphoma: results of the FOLL05 trial conducted by the Fondazione Italiana Linfomi. J Clin Oncol 2013;31:1506-1513.
9. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, Banat GA, von Grünhagen U, Losem C, Kofahl-Krause D, Heil G, Welslau M, Balser C, Kaiser U, Weidmann E, Dürk H, Ballo H, Stauch M, Roller F, Barth J, Hoelzer D, Hinke A, Brugger W; Study group indolent Lymphomas (StiL). Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;381:1203-1210.
10. Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, Wood P, Hawkins TE, Macdonald D, Hertzberg M, Kwan YL, Simpson D,Craig M, Kolibaba K, Issa S, Clementi R, Hallman DM, Munteanu M, Chen L, Burke JM. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood 2014;123:2944-2952.
11. Martinelli G, Schmitz SF, Utiger U, Cerny T, Hess U, Bassi S, Okkinga E, Stupp R, Stahel R, Heizmann M, Vorobiof D, Lohri A, Dietrich PY, Zucca E, Ghielmini M. Long-term follow-up of patients with follicular lymphoma receiving single-agent rituximab at two different schedules in trial SAKK 35/98. J Clin Oncol 2010;28:4480-4484.
12. Scholz CW, Pinto A, Linkesch W, Lindén O, Viardot A, Keller U, Hess G, Lastoria S, Lerch K, Frigeri F, Arcamone M, Stroux A, Frericks B, Pott C, Pezzutto A. (90)Yttrium-ibritumomab-tiuxetan as first-line treatment for follicular lymphoma: 30 months of follow-up data from an international multicenter phase II clinical trial. J Clin Oncol 2013;31:308-313.
13. Salles GA, Seymour JF, Feugier F, Offner F, Guillermo AL, Belada D, Xerri L, Bouabdallah R, Catalano J, Pauline B, Caballero D, Haioun C, Pedersen LM, Delmer A, Simpson D, Leppa S, Soubeyran P, Hagenbeek
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
33
FOLİKÜLER LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
A, Casasnovas O, Intragumtornchai T, Ferme C, da Silva MG, Sebban C, Lister A, Estell JA, Milone G, Sonet A, Coiffier B, Tilly H. Updated 6 Year Follow-Up Of The PRIMA Study Confirms The Benefit Of 2-Year Rituximab Maintenance In Follicular Lymphoma Patients Responding To Frontline Immunochemotherapy. Blood 2013;122:509.
14. Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A, Botto B, Rohatiner AZ, Salles G, Soubeyran P, Tilly H, Bischof-Delaloye A, van Putten WL, Kylstra JW, Hagenbeek A. 90Yttrium-ibritumomab tiuxetan consolidation of first remission in advanced-stage follicular non-Hodgkin lymphoma: updated results after a median follow-up of 7.3 years from the International, Randomized, Phase III First-LineIndolent trial. J Clin Oncol 2013;31:1977-1983.
15. Hiddemann w, Dreyling MH, Metzner B, Pfreundschuh M, Wilhelm M, Lengfelder E, Hess G, Hallek M, Schmitz N, Pott C, Fischer T, Forstpointner R, Hoster E, Unterhalt M. Evaluation Of Myeloablative Therapy Followed By Autologous Stem Cell Transplantation In First Remission In Patients With Advanced Stage Follicular Lymphoma After Initial Immuno-Chemotherapy (R-CHOP) Or Chemotherapy Alone: Analysis Of 940 Patients Treated In Prospective Randomized Trials Of The German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2013;122:419.
16. Vidal L, Gafter-Gvili A, Salles G, Dreyling MH, Ghielmini M, Hsu Schmitz SF, Pettengell R, Witzens-Harig M, Shpilberg O. Rituximab maintenance for the treatment of patients with follicular lymphoma: an updated systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 2011;103:1799-1806.
17. Montoto S, Corradini P, Dreyling M, Ghielmini M, Kimby E, López-Guillermo A, Mackinnon S, Marcus RE, Salles G, Schouten HC, Sureda A, Dreger P. Indications for hematopoietic stem cell transplantation in patients with follicular lymphoma: a consensus project of the EBMT-Lymphoma Working Party. Haematologica 2013;98:1014-1021.
18. Gopal AK, Kahl BS, de Vos S, Wagner-Johnston ND, Schuster SJ, Jurczak WJ, Flinn IW, Flowers CR, Martin P, Viardot A, Blum KA, Goy AH, Davies AJ, Zinzani PL, Dreyling M, Johnson D, Miller LL, Holes L, Li D, Dansey RD, Godfrey WR, Salles GA. PI3Kdelta inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma. N Engl J Med 2014;370:1008-1018.
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
34
19. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Zucca
E, Lister TA; Alliance, Australasian Leukaemia and Lymphoma
Group; Eastern Cooperative Oncology Group; European Mantle Cell
LymphomaConsortium; Italian Lymphoma Foundation; European
Organisation for Research; Treatment of Cancer/Dutch Hemato-
Oncology Group; Grupo Español de Médula Ósea; German High-
Grade Lymphoma Study Group; German Hodgkin’s Study Group;
Japanese Lymphorra Study Group; Lymphoma Study Association;
NCIC Clinical Trials Group; Nordic Lymphoma Study Group;
Southwest Oncology Group; United Kingdom National Cancer
Research Institute. Recommendations for initial Recommendations
for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin
and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol
2014;32:3059-3068.
20. Trotman J, Fournier M, Lamy T, Seymour JF, Sonet A, Janikova A,
Shpilberg O, Gyan E, Tilly H, Estell J, Forsyth C, Decaudin D, Fabiani B,
Gabarre J, Salles B, Van Den Neste E, Canioni D, Garin E, Fulham M,
Vander Borght T, Salles G. Positron emission tomography-computed
tomography (PET-CT) after induction therapy is highly predictive of
patient outcome in follicular lymphoma: analysis of PET-CT in a
subset of PRIMA trial participants. J Clin Oncol 2011;29:3194-3200.
21. Liedtke M, Hamlin PA, Moskowitz CH, Zelenetz AD. Surveillance
imaging during remission identifies a group of patients with more
favorable aggressive NHL at time of relapse: a retrospective analysis
of a uniformly-treated patient population. Ann Oncol 2006;17:909-
913.
22. Zinzani PL, Stefoni V, Tani M, Fanti S, Musuraca G, Castellucci P,
Marchi E, Fina M, Ambrosini V, Pellegrini C, Alinari L, Derenzini E,
Montini G, Broccoli A, Bacci F, Pileri S, Baccarani M. Role of [18F]
fluorodeoxyglucose positron emission tomography scan in the
follow-up of lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:1781-1787.
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İFOLİKÜLER LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
III.BÖLÜMULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
MANTLE HÜCRELİ LENFOMA
TANI VE TEDAVİKILAVUZU
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
39
MANTLE HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİREHBERİ
SIKLIK
Batı toplumlarında tüm lenfomaların %6-9’unu oluşturmaktadır
ve yıllık görülme sıklığı 1-2/100,000’dir. Erkeklerde 3:1 oranla
kadınlardan daha sık görülmektedir (1). Ekstra nodal tutulum sıktır. En
sık kemik iliği, karaciğer, dalak, Waldeyer halkası ve gastrointestinal
kanal tutulumu gözlenir.
TANI
Tanı için eksizyonel lenf düğümü biyopsisi tercih edilmelidir.
Biyopsi alınamayacak zor olgularda çekirdek (core) biyopsi
uygulanabilir.
Preanalitik aşamada dikkat edilmesi gerekenler: Biyopsi örnekleri
alınır alınmaz doku hacminin 8-10 katı miktarda %10 nötral tamponlu
formaldehid içine konulmalıdır. Biyopsi alınma zamanı ve solüsyona
konma zamanı mutlaka patoloji tetkik istem formunda belirtilmelidir.
Bu solüsyon içerisinde dokular boyutuna göre en az 18-24 saat
kalmalıdır. Kırk sekiz saatten fazla kalan dokularda antijenik ve
moleküler özellikler bozulabilir. Bu durum immünhistokimya ve
moleküler testlerde yanlış negatif sonuçlara yol açabilmektedir.
Histopatolojik değerlendirme: Patoloji preperatları güvenilirlik
açısından hematopatolojide deneyimli patologlar tarafından
değerlendirilmelidir. Değerlendirme 2008 Dünya Sağlık Örgütü
sınıflaması göre yapılmalıdır (2).
Patolojik değerlendirmede dikkat edilmesi ve patoloji raporunda
belirtilmesi gereken özellikler:
1. Morfolojik tip: Üç tip tanımlanmıştır (2,3).
Klasik tip: Dar sitoplazmalı, küçük, çentikli, düzensiz çekirdeğe
MANTLE HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
40
sahip monoton hücrelerin genişlemiş folikül mantle zon alanlarında,
nodüler veya diffüz tutulumu izlenir. Bazı olgularda monoton, yuvarlak
çekirdekli küçük hücreler bulunur.
Pleomorfik tip: Geniş sitoplazma, farklı şekil ve boyutta çekirdek
morfolojisi bulunur.
Blastoid tip: Dar sitoplazma, küçük düzensiz çekirdek, ince
granüler kromatin ve sık mitoz içeren hücreler izlenir.
2. İmmünhistokimyasal özellikler:
a- Klasik fenotip : CD20+, CD5+, IgD+, BCL2+, Siklin D1 (CCND1)+,
CD23-, CD10-, BCL6-
b- CCND1 negatif olgularda Sox11 (Klon MRQ-58) incelenmelidir.
Sox11 pozitifliği tanıyı destekler (4).
3. Proliferasyon indeksi: Bağımsız prognostik özellik olarak
belirlenmiştir. Ki67 nükleer boyanması ile incelenir. Tüm morfolojik
tiplerde Ki67 pozitifliği sadece neoplastik hücrelerin olduğu alanlarda
değerlendirilerek indeks % olarak patoloji raporunda tanıdan sonra
verilmelidir. Proliferasyon indeksinin >%40 olması kötü prognostik
özelliklerdendir (2,5).
4. Moleküler inceleme: CCND1 geni ile IgH geni translokasyonu
[t(11;14) (q13;q32)] şeklindeki mutasyon hastalığın karakteristik
özelliğidir. Tanı yaklaşımı sıralamasında CCND1 negatif olgularda
Sox11 immünhistokimyasal olarak pozitif ise veya Sox11 çalışma
imkanı yoksa floresan in situ hibridizasyon (FISH) yöntemi ile
mutasyonu incelenmelidir. Geniş bir yelpazede varyant mutasyonları
kapsamak ve doku kesitlerinde değerlendirme hatalarını önlemek
için CCND1 çiftli ayrılma (dual breakapart) probları tercih edilmelidir.
Çok seyrek CCND1 negatif olguda CCND2 (Siklin D2) ve CCND3 (Siklin
D3) mutasyonları da görülebilir (4).
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
41
5. Agresif gidişi destekleyen özellikler:
Ki67 indeksi %40’ın üzerinde ise agresif gidiş beklenmektedir.
Yüksek proliferasyonlu veya morfolojik olarak pleomorfik-blastoid
tiplerde ek olarak P53 immünhistokimyasal olarak pozitif bulunabilir.
P53 ile %20’nin üzerinde neoplastik hücrede kuvvetli pozitiflik
dikkate alınmalıdır. Yüksek proliferasyonlu olgularda MYC geni
mutasyonları bulunabilir. FISH yöntemi ile MYC amplifikasyonu, MYC
translokasyonu break-apart prob kullanılarak incelenmelidir (4).
AYIRICI TANI
Klasik morfolojik tip: Küçük lenfositik lenfoma/kronik lenfositik
lösemi (KLL/SLL), marjinal zon lenfoma (MZL), grade I-II foliküler
lenfoma (FL) ile ayırıcı tanısı yapılmalıdır.
Pleomorfik tip: Diffüz büyük B hücreli lenfoma ile ayırıcı tanısı
yapılmalıdır.
Blastoid tip: Burkitt lenfoma, lenfoblastik lenfoma ile ayırıcı tanısı
yapılmalıdır (2,3).
EVRELEME VE RİSK DEĞERLENDİRMESİ
Evrelemede gözden geçirilmiş Ann Arbor sistemi kullanılır
(Tablo 1) (6). Evreleme amaçlı kontrastlı toraks ve abdominopelvik BT
yapılmalıdır. Pozitron emisyon tomografi (PET)/BT yapılması zorunlu
değildir fakat erken evre veya lokalize radyoterapi (RT) uygulanacak
hastalara yapılması önerilir. Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
incelenmelidir. Prognostik değerlendirme için mantle hücreli lenfoma
uluslararası prognostik indeks (MIPI) hesaplanır (Tablo 2) (7).
TEDAVİ ÖNCESİ DEĞERLENDİRMELER
• Öykü ve fizik inceleme, sistemik semptomların varlığı,
• Doğu Onkoloji İşbirliği Grubu (ECOG) performans değerlendirmesi,
MANTLE HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
42
• Tam kan sayımı ve çevresel kan yayması,
• Eritrosit sedimentasyon hızı,
• Kan biyokimyası: Glukoz, kan üre azotu, kreatinin, laktat
dehidrogenaz (LDH), ürik asit, aspartat aminotransaminaz, alanin
aminotransaminaz (ALT), alkalen fosfataz, albumin, bilirubin,
Tablo 1. Gözden geçirilmiş Ann-Arbor evreleme sistemi (Lugano Sınıflaması) (6)
Evre Tutulum Ekstra nodal (E) tutulum
Erken Evre
I Tek lenf bezi veya komşu lenf bezi grubu
Nodal tutulum olmadan tek ekstranodal lezyon
II Diyaframın aynı tarafında 2 veya daha fazla tutulu lenf nodu grubu
Evre I veya II nodal yayılımlı sınırlı ekstranodal tutulum
II Kitlesel* Yukarıdaki gibi kitlesel lezyonla evre II hastalık
Uygulanamaz
İleri Evre
III Diyaframın her iki tarafında nodal tutulum veya dalak tutulumu ile beraber diyafram üstü nodal tutulum
Uygulanamaz
IV Komşu olmayan ekstra lenfatik tutulum
Uygulanamaz
Not: Hastalık yayılımı, florodeoksiglukoz tutulumu olan lenfomalar için pozitron emisyon
tomografi-bilgisayarlı tomografi ile, olmayan lenfomalar içinse bilgisayarlı tomografi ile
belirlenmiştir. Tonsiller, Waldeyer halkası ve dalak nodal doku olarak kabul edilmiştir.
Evre II kitlesel* hastalık sınırlı veya ileri evre hastalık olarak tedavi edilse de histoloji ve
prognostik faktörlerin sayısına göre karar verilmelidir.
Kitlesel* (bulky) hastalık: En büyük çapı 10 cm’in üzerinde olan kitle ya da ön/arka akciğer
grafisinde torakal 5-6 intervertebral disk düzeyinde hesaplanan en uzun transvers
transtorasik çapın 1/3’ünü aşan mediastinal kitle.
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
43
• Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu,
• Viral serolojik değerlendirme (hepatit B virüsü, hepatit C virüsü,
insan bağışıklık yetmezliği virüsü). Özellikle immünokemoterapi
sonrası hepatit B reaktivasyon riski nedeniyle risk faktörü olmayan
hastalarda hepatit B yüzey antijeni (HbsAg), hepatit B yüzey antikoru
ve hepatit C yüzey antikoru, risk faktörü olan ya da önceden hepatit
B öyküsü olanlarda hepatit B e-antijen. Pozitiflik saptandığında viral
yük değerlendirilmeli ve gastroenteroloji ile konsülte edilmelidir,
• Doğurganlık çağındaki kadınlarda gebelik testi,
• Elektrokardiyografi ve kardiyak işlevlerin değerlendirilmesi (sol
ventrikül ejeksiyon fraksiyonu),
• Merkezi sinir sistemi tutulumu kuşkusu veya en az iki risk
faktörü olan (blastik varyant, LDH yüksekliği, düşük performans
varlığında) hastada beyin omurilik sıvısı incelemesi ve kraniyal
manyetik rezonans (MR) (8).
• İnfertilite riski nedeniyle genç hastalarda üreme ile ilgili gerekli
danışmanlıklar,
MANTLE HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
Tablo 2. Mantle hücreli lenfoma uluslararası prognostik indeksi risk sınıflaması (7)
Puan Yaş (Yıl) ECOG LDH Lökosit (/mm3)
0 <50 0-1 <0,67 <6,700
1 50-59 - 0,67-0,99 6,700-9,999
2 60-69 2-4 1,00-1,49 10,000-14,999
3 >70 - ≥1,50 ≥15,000
Her prognostik faktör için 0-3 puan verilir ve en fazla 11 puan toplanabilir. 0-3 puan: Düşük risk, 4-5 puan: orta risk, 6-11 puan: yüksek risk olarak sınıflandırılırlar. Laktat dehidrogenaz normal değere oranlanarak değerlendirilir.
ECOG: Doğu Onkoloji İşbirliği Grubu (Eastern cooperative Oncology group), LDH: laktat dehidrogenaz.
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
44
• Serum protein elektroforezi (tercih edilir),
• Gastrointestinal tutulum kuşkusu varsa endoskopik inceleme
(tutulum saptanırsa yanıt değerlendirmesinde de yardımcıdır),
• Boyun bölgesine RT uygulanacak hastalarda tiroid uyarıcı
hormon, serbest T3 ve T4.
TEDAVİ
Hem indolen, hem de agresif non-Hodgkin lenfoma özelliklerini
taşır. Konvansiyonel tedaviler ile kür elde edilemez. Standart bir
tedavi yaklaşımı günümüzde yoktur. Tedavi stratejileri hastanın
performansı, hastalığın seyri, MIPI ve doz yoğun tedavi yaklaşımlarının
uygulanabilirliğine göre yapılmalıdır. Olgular uygun olduğunda ve
gerektiğinde klinik çalışmalara dahil edilebilmelidir.
BİRİNCİ BASAMAK TEDAVİ
A- Evre I-II Hastalık
Hastaların az bir kısmı erken evrede başvurur. Kitlesel (bulky)
hastalığı olmayan bu grupta tutulu alan RT (30-36 Gy) uygulanabilir
fakat erken nüksler görülebilir. Bu nedenle kısaltılmış kemoterapi ve
RT kombinasyonu uygun bir tedavi seçeneğidir (9,10). Yüksek tümör
yükü veya kötü prognostik risk faktörleri olan evre I-II hastalarda, ileri
evre hastalara uygulanan agresif tedaviler uygulanabilir. Kitlenin yeri
ve yan etkiler gözetilerek RT planlanabilir.
B- Kitlesel (Bulky) Evre II Hastalık ve Evre III-IV Hastalık
1- Genç Fit Hasta
Semptomatik ve yüksek tümör yükü olan asemptomatik hastalar,
tanı konmasını takiben tedavi edilmelidir. Tedavi risk faktörleri ve
yakınmalar gözetilerek bireyselleştirilmelidir.
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
45
MANTLE HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
Yüksek doz kemoterapiyi (YDK) takiben otolog kemik iliği nakline
(OKİT) uygun olan hastalara alterne rituksimab (R), siklofosfamid,
doksorubisin, vinkristin prednizon/deksametazon, yüksek doz
sitarabin, sisplatin (RCHOP/RDHAP) (12), NORDIC rejimi (13), ardışık
RCHOP/ ifosfamid, karboplatin ve etoposid (RICE) (14), kanser ve
lösemi B grubu+R (15) tedavileri uygulanarak sonrasında yanıt alınan
hastalara YDK-OKİT tedavisi uygulanabilir. Birinci basamak tedavide
Hyper-CVAD rejiminin yanıt oranları başarılı görünse de yüksek yan
etki profili nedeniyle bu tedavi protokolü tercih edilmemelidir (16-18).
2- Yaşlı Hasta
Yavaş seyreden, çok iyi seçilmiş bir hasta grubu tedavi verilmeden
izlenebilir (11). Bu grup, sınırlı sayıda lenf nodu ve düşük Ki-67 indeksi
(<%10) ile diğerlerinden ayrılır.
Hastalığın ileri yaşlarda görülmesinden dolayı birçok hasta doz
yoğun tedavileri almaya uygun değildir. Uygulanacak kemoterapilere
R eklenmesi genel sağkalım sürelerini uzatmıştır. Bu nedenle
R-CHOP veya R-bendamustin ilk tedavi seçenekleridir (19,20).
R-siklofosfamid, vinkristin, prednizon düşük yanıt oranları ve
R-fludarabin, siklofosfamid, R-fludarabin, mitoksantron yüksek yan
etki oranları nedeniyle dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (21,22).
R-CHOP ile velcade, R, siklofosfamid, adriamisin, prednizonun
(VR-CAP) karşılaştırıldığı faz 3 çalışmada, VR-CAP protokolünün
progresyonsuz sağkalımı R-CHOP’a göre belirgin uzatması bu
tedaviyi alabilecek hastalar için R-CHOP’a tercih edilmesine neden
oluşturabilir. VR-CAP’ın hematolojik toksisiteyi arttırdığı dikkate
alınmalıdır (23).
Hastalık palyasyonunun ön planda tutulduğu kırılgan hastalarda
klorambusil, vinkristin, doksorubisin, oral deksametazon, klorambusil
veya prednizon, etoposid, prokarbazin, siklofosfamid (PEP-C) gibi daha
kolay tolere edilebilen tedaviler tercih edilebilir. R, radyoimünoterapi
(RİT) gibi antikor tedavilerinin tek başına kullanılması önerilmez (24).
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
46
3- Konsolidasyon ve İdame Tedavisi
R-CHOP sonrası R idamesi genel sağkalıma katkısı olması
nedeniyle iki ayda bir, hastalıkta progresyon olmaması durumunda
iki yıl boyunca önerilmektedir (22). Kemoterapi sonrası RİT ile
idame, progresyonsuz sağkalımı uzatmakla birlikte R ile elde edilen
sonuçlara ulaşamamaktadır (25).
Performansı iyi olan hastalarda YDK-OKİT ile konsolidasyon, R
tedavisinden bağımsız olarak sağkalım oranlarını arttırmaktadır (26).
OKİT sonrası R idamesi konusunda henüz yeterli kanıt
bulunmadığı için önerilmemektedir. Allojenik kemik iliği naklinin
birinci remisyonda yapılmasının bir katkısı gösterilmemiştir (27).
TEKRARLAYAN HASTALIK TEDAVİSİ
Tekrarlayan odaktan tekrar biyopsi yapılarak incelenmesi
önerilmektedir. Erken nüks eden (<12-24 ay) hastalarda çapraz
dirençten kaçınmak için daha önce aldığı ajanlar dışında bir kombine
rejim ile tedavi düzenlenmelidir (28). İlk remisyon 6-12 aydan uzun
sürdüyse R kurtarma protokolünde tekrar kullanılabilir.
İbrutinib ve lenalidomid bu hasta grubunda kullanılan yeni
ajanlardır (29,30). En yüksek sağkalım oranları ibrutinib tedavisi ile
elde edilmiştir (30). Dirençli veya tekrarlayıcı hastalarda temsirolimus
kurtarma tedavilerinde bir seçenek olabilir (31). Bendamustin
+/- R, bortezomib +/- R (32), Prednizon, etoposid, prokarbazin ve
siklofosfamid (PEP-C) protokolleri bu hasta grubunda kullanılabilecek
seçenekler arasındadır.
Daha önce OKİT yapılmış hastalarda nüks sonrası ikinci YDK-
OKİT’in yeri olmamakla birlikte öncesinde OKİT yapılmamış
hastalarda kurtarma tedavisi olarak YDK-OKİT uygulanabilir
(33). Genç hastalarda, dirençli hastalık veya erken nüks sonrası
allojenik kemik iliği nakli değerlendirilmelidir (34).
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
47
MANTLE HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
Tabl
o 3.
Lug
ano
gözd
en g
eçir
ilmiş
yan
ıt öl
çütl
eri (
35)
Yanı
tP
ET/B
T ili
şkili
yan
ıtB
T ili
şkili
yan
ıt
Tam
yan
ıtTa
m m
etab
olik
yan
ıtTa
m r
adyo
lojik
yan
ıt (A
şağı
daki
leri
n he
psi)
Lenf
düğ
ümle
ri v
e le
nf d
üğüm
ü dı
şı
tutu
lum
lar
5ND
+ de
rez
idüe
l kitl
e ile
bir
likte
vey
a de
ğil S
kor
1, 2
vey
a 3*
Bu
göst
erm
ekte
dir
ki W
alda
yer
halk
asın
da v
eya
ekst
rano
dal b
ölge
nin
yüks
ek fi
zyol
ojik
tutu
lum
u; d
alak
vey
a ke
mik
iliğ
inin
akt
ivas
yonu
(ör;
ke
mot
erap
i etk
isi v
eya
G-C
SF
kulla
nım
ı) no
rmal
med
iast
en v
e/ve
ya
kara
ciğe
r tu
tulu
mun
dan
(upt
ake)
dah
a fa
zla
olab
ilir.
Dok
u yü
ksek
fiz
yolo
jik tu
tulu
m (u
ptak
e) g
öste
rse
dahi
baş
lang
ıç tu
tulu
ala
ndak
i tu
tulu
m (u
ptak
e) ç
evre
nor
mal
dok
udan
fazl
a de
ğils
e ta
m m
etab
olik
ya
nıtt
an b
ahse
dilir
.
Hed
ef le
nf d
üğüm
leri
/len
f dü
ğüm
ü ki
tlele
ri L
Di’d
e ≥1
,5 c
m
altın
a kü
çülm
elid
ir.
Lenf
düğ
ümü
dışı
ala
nda
hast
alık
ol
mam
alıd
ır.
Ölç
ülm
emiş
le
zyon
lar
Org
an b
üyüm
esi
Yeni
lezy
on
Kem
ik il
iği
Uyg
ulan
amaz
Uyg
ulan
amaz
Yok
Kem
ik il
iğin
de F
DG
tutu
lu h
asta
lık ü
zeri
ne k
anıt
yok
Yok
Nor
mal
e kü
çülm
üş
Yok
Mor
folo
ji ile
nor
mal
, kar
ar
veri
lem
ez is
e IH
K n
egat
if ol
mal
ıdır
Kıs
mi
Kıs
mi m
etab
olik
cev
apK
ısm
i yan
ıt (a
şağı
daki
leri
n he
psi)
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
48
Lenf
düğ
ümü
veya
lenf
düğ
ümü
dışı
ala
nlar
Başl
angı
ca g
öre
azal
mış
sko
r 4 v
eya
5+ tu
tulu
m
(upt
ake)
ve
herh
angi
boy
utta
art
a ka
lan
kitle
.Ar
a de
ğerl
endi
rmed
e bu
bul
gula
r has
talık
yan
ıtını
gö
ster
irTe
davi
son
u de
ğerl
endi
rmed
e bu
bul
gula
r art
a ka
lan
hast
alığ
ı gös
terir
Altı
ölçü
lebi
lir le
nf d
üğüm
ü ve
lenf
düğ
ümü
dışı
böl
geni
n SP
D’d
e ≥%
50 k
üçül
mes
iLe
zyon
BT’
de ö
lçm
ek iç
in ç
ok k
üçük
se 5
x5 m
m o
lara
k ka
bul
edin
.Or
tada
n ka
ybol
duys
a 0x
0 m
m
5x5
mm
’den
büy
ük fa
kat n
orm
alde
n kü
çük
lenf
düğ
ümle
ri
için
hes
apla
ma
için
gün
cel b
oyut
ların
ı kul
lanı
n.
Ölçü
lem
eyen
lezy
onla
rOr
gan
büyü
mes
iU
ygul
anam
azU
ygul
anam
azYo
k/no
rmal
, küç
ülm
üş fa
kat b
üyüm
e yo
kD
alak
nor
mal
den
büyü
k fa
kat %
50’d
en fa
zla
küçü
lmüş
Yeni
Lez
yonl
arKe
mik
iliğ
iYo
kBa
şlan
gıç
değe
rlen
dirm
eye
göre
aza
lmış
fa
kat n
orm
al k
emik
iliğ
ine
göre
art
mış
art
a ka
lan
tutu
lum
(upt
ake)
(kem
oter
apiy
e ba
ğlı
reak
tif d
iffüz
tutu
lum
). Eğ
er k
emik
iliğ
inde
lenf
dü
ğüm
ünde
yan
ıta ra
ğmen
dev
am e
den
foka
l tu
tulu
m v
arsa
MR,
biy
opsi
vey
a te
krar
tara
ma
ile
değe
rlen
diril
mel
idir.
Yok
Uyg
ulan
amaz
Yanı
tsız
vey
a st
abil
hast
alık
Met
abol
ik y
anıt
yok
Stab
il ha
stal
ık
Hed
ef le
nf d
üğüm
leri/
lenf
dü
ğüm
ü ki
tlele
ri, le
nf d
üğüm
ü dı
şı le
zyon
lar
Ölçü
lmem
iş le
zyon
lar
Orga
n tu
tulu
mu
Yeni
lezy
onla
rKe
mik
iliğ
i
Ara
veya
teda
vi s
onu
değe
rlen
dirm
ede
başl
angı
ca
göre
anl
amlı
deği
şim
olm
ayan
sko
r 4 v
eya
5 FD
G
tutu
lum
(upt
ake)
Uyg
ulan
amaz
Uyg
ulan
amaz
Yok
Başl
angı
ca g
öre
deği
şikl
ik y
ok
6 an
a öl
çüle
bilir
lenf
düğ
ümü
ve le
nf d
üğüm
ü dı
şı a
land
a ba
şlan
gıca
gör
e <%
50 k
üçül
me,
pro
gres
if ha
stal
ık
krite
rler
inin
olu
şmam
ası
Prog
resi
f art
ışın
olm
amas
ıPr
ogre
sif a
rtış
ın o
lmam
ası
Yok
Uyg
ulan
amaz
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
49
MANTLE HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
Prog
resi
f has
talık
Tek
hede
f len
f düğ
ümü/
lenf
düğ
ümü
kitle
leri
Lenf
düğ
ümü
dışı
lezy
onla
r
Ölç
ülm
emiş
lezy
onla
r
Yeni
Lez
yonl
ar
Kem
ik il
iği
Prog
resi
f met
abol
ik h
asta
lıkB
aşla
ngıc
a gö
re a
rtm
ış s
kor
4 ve
ya 5
tu
tulu
m (u
ptak
e) v
e/ve
ya
Ara
vey
a te
davi
son
u de
ğerl
endi
rmed
e ye
ni
FDG
tutu
lu a
lan.
Yok
Baş
ka e
tyol
ojile
rden
ziy
ade
lenf
oma
ile
ilgili
yen
i FD
G tu
tulu
oda
k (Ö
r: in
feks
iyon
, in
flam
asyo
n). Y
eni l
ezyo
nun
etyo
lojis
i kes
in
deği
lse
biyo
psi v
eya
aral
ıklı
tara
ma
ile
değe
rlen
diri
lmel
idir.
Yeni
vey
a te
krar
laya
n FD
G tu
tulu
mlu
oda
k
En a
z aş
ağıd
aki 1
PPD
iler
lem
esi o
lmal
ı
Tek
lenf
düğ
ümü/
lezy
on a
şağı
daki
lerl
e an
orm
al
olm
alı:
LDİ>
1,5
cm v
ePP
D≥%
50 a
rtm
a ve
LDİ v
eya
SD
İ’de
artış
≤2 c
m le
zyon
lar
için
0,5
cm
>2 c
m le
zyon
lar
için
1 c
mD
alak
büy
üklü
ğü d
urum
unda
dal
ak b
oyut
u ba
şlan
gıçt
aki a
rtış
ına
göre
>%
50 a
rtm
alı (
ör; 1
5 cm
’lik
dala
k >1
6 cm
’e b
üyüm
eli).
Eğe
r da
ha ö
nce
dala
k bü
yükl
üğü
yoks
a ba
şlan
gıca
gör
e en
az
2 cm
bü
yüm
eli
Yeni
vey
a de
vam
ede
n da
lak
büyü
klüğ
üYe
ni v
eya
önce
ki ö
lçül
mem
iş le
zyon
a gö
re a
çık
büyü
me.
Dah
a ön
ce k
aybo
lan
lezy
onun
tekr
ar o
luşm
ası.
Yeni
gel
işen
>1,
5 cm
lenf
düğ
ümü
Yeni
gel
işen
>1
cm le
nf d
üğüm
ü dı
şı le
zyon
; eğe
r <1
cm is
e va
rlığ
ı kes
in v
e le
nfom
aya
bağl
ı olm
alıd
ırYe
ni v
eya
tekr
arla
yan
tutu
lum
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
50
Yanıt Değerlendirmesi
Başlangıç dönemindeki patolojik görüntüleme yöntemleri 3 ya da 4 kür sonrası ve tedavi sonunda tekrarlanmalıdır (Tablo 3). Başlangıçta kemik iliği tutulumu olan hastalarda tedavi sonrası aspirasyon ve biyopsi yinelenmelidir.
İzlem
Tedavinin tamamlanmasından sonra ilk 2 yıl 3 ayda bir, sonraki 3 yıl 6 ayda bir, takiben yılda bir izlem gerçekleştirilir. Hastanın tedavi sonrası bulgularına dayalı olarak öykü, fizik inceleme, laboratuvar testleri ve gerekirse görüntüleme yapılır. BT ve PET/BT rutin izlemde önerilmez (35-37). Boyuna RT alan olgularda tiroid işlev testlerinin izlemi önerilir. Uzun dönem komplikasyonlar açısından kalp ve akciğer
fonksiyonları değerlendirilmelidir. İzlemde ikincil habis hastalık riski
nedeniyle kanser tarama programları düzenli olarak yapılmalıdır.
Tablo 3. Kısaltmalar
5ND: Beş nokta değerlendirme, BT: bilgisayarlı tomografi, FDG: fluorodeoxyglucose, IHK: immün histokimya, LDi: lezyonun transfers çapının en uzun ölçüsü, PPD: LDi ve dikey çapın çarpımı, SDi: LDi’ye en kısa dikey çizgi, SPD: çoklu lezyonlar için dikey ölçülerin toplamı, MR: manyetik rezonans, PET: pozitron emisyon tomografi, G-CSF: granülosit koloni stimule edici faktör,
*Özellikle ara değerlendirmeyse 3 skoru standart tedavide pek çok hasta için iyi prognoz işaretidir. Pozitron emisyon tomografi içeren ve tedavi azaltımını değerlendiren çalışmalarda skor 3 yetersiz yanıt olarak kabul edilebilmektedir (yetersiz tedaviden kaçınmak için). Ana lezyonun ölçümünde: İki çapta ölçmek için altıya kadar seçilmiş en geniş lenf düğümleri, lenf düğümü kitleleri ve lenf düğümü dışı kitleler seçilmiştir. Ölçülmemiş lezyonlar: Ölçümü alınmamış herhangi lezyon. Bu lezyonlar herhangi lenf düğümü, lenf düğümü kitleleri, lenf düğümü dışı kitleler olabilir veya plevral efüzyon, asit, kemik lezyonları, leptomeningeal hastalık, abdominal kitleler ve diğer kitleler gibi ölçülme gerekliliği olmayan fakat hastalığa bağlı olup anormal olarak kabul edilen lezyonlar olabilir. Waldeyer halkası veya lenf düğümü dışı alanlar (ör: Gastrointestinal sistem, karaciğer, kemik iliği), fluorodeoxyglucose tutulumu tam metabolik yanıtta dahi mediastenden daha fazla olabilir fakat çevreleyen normal dokunun fizyolojik tutulumundan (uptake) daha fazla olmamalıdır (ör: Kemoterapi veya granülosit koloni stimule edici faktör sonrası kemik iliği aktivasyonu).
+PET 5 ND: Bir, arka alandan daha fazla tutulum (uptake) yok; 2, tutulum (uptake)≤mediasten; 3, tutulum (uptake)>mediasten fakat ≤karaciğer; 4, tutulum (uptake) orta>karaciğer; 5, tutulum (uptake) karaciğerden belirgin yüksek ve/veya yeni lezyonlar; X, lenfomaya bağlı olmadığı düşünülen yeni tutulum (uptake) alanları
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
51
MANTLE HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
Anti-CD20 Monoklonal Antikor (Rituksimab) Tedavisi Uygulanan Hastalarda Viral Reaktivasyon
R uygulanacak tüm hastalarda hepatit B için HBsAg ve hepatit B kor antikoru (HBcAb) testleri bakılmalıdır. Tarama testlerinden birinde pozitiflik var ise, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile hepatit B viral yükü değerlendirilmelidir. HBsAg ya da HBcAb pozitifliği olan her hastaya kemoterapi ile birlikte ampirik antiviral tedavi uygulanmalıdır. Tedavi süresince her ay, sonrasında 3 ayda bir PCR ile hepatit B viral yük ve ALT izlenmelidir.
a. Viral yük negatif ise, tedavi profilaktiktir.
b. Viral yükte azalma yok ise, gastroenteroloji ile konsülte edilmelidir.
Kemoterapi sona erdikten sonra 12 aya kadar profilaksiye devam edilmelidir. Profilakside entakavir, lamivudine göre daha etkin bir yöntemidir.
Aktif hepatit B’si olanlarda tedavinin süresi gastroenterolog
tarafından değerlendirilmelidir.
Mantle hücreli lenfoma tedavi algoritması
Genç Hasta (<65) Yaşlı Hasta (>65) Düşkün Hasta
Birinci basamak tedavi
R-CHOP/R-DHAP, NORDIC rejimi→Otolog-KİT
R-CHOP→ Rituksimab idamesi
BR
Bekle ve gör
R-Klorambusil
BR
Birinci nüks
Yüksek tümör yükü:
BR, R-DHAP→Allo-KİT
Rituksimab idamesi
İmmünokemoterapi
Ör: BR→Otolog-KİT
Rituksimab idamesi
İmmünokemoterapi
Ör: BR
Sonraki nüksler
Temsirolimus, Bortezomib, İbrutinib, Lenalidomide (kombinasyonlar içinde kullanılması tercih edilir) Uzun remisyonlar sonrasında aynı tedaviyi tekrar et.
F: Fludarabin, R: Rituksimab, C: Siklofosfamit, B: Bendamustin, Deks: Deksametazon,
H: Doksorubisin, KİT: Kemik iliği transplantasyonu
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
52
Kaynaklar
1. Dreyling M, Geisler C, Hermine O, Kluin-Nelemans HC, Le Gouill S, Rule S, Shpilberg O, Walewski J, Ladetto M; ESMO Guidelines Working Group. Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014;25(Suppl 3):83-92.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed. Lyon, France: IARC Press 2008.
3. Jaffe E, et al. Hematopathology. Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2011.
4. Sander B, Quintanilla-Martinez L, Ott G, Xerri L, Kuzu I, Chan JK, Swerdlow SH, Campo E. Mantle cell lymphoma-a spectrum from indolent to aggressive disease. Virchows Arch 2015.
5. Klapper W, Hoster E, Determann O, Oschlies I, van der Laak J, Berger F, Bernd HW, Cabeçadas J, Campo E,Cogliatti S, Hansmann ML, Kluin PM, Kodet R, Krivolapov YA, Loddenkemper C, Stein H, Möller P, Barth TE,Müller-Hermelink K, Rosenwald A, Ott G, Pileri S, Ralfkiaer E, Rymkiewicz G, van Krieken JH, Wacker HH, Unterhalt M, Hiddemann W, Dreyling M; European MCL Network. Ki-67 as a prognostic marker in mantle cell lymphoma-consensus guidelines of the pathology panel of the European MCL Network. J Hematop 2009;2:103-111.
6. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Zucca E, Lister TA; Alliance, Australasian Leukaemia and Lymphoma Group; Eastern Cooperative Oncology Group; European Mantle Cell Lymphoma Consortium; Italian Lymphoma Foundation; European Organisation for Research; Treatment of Cancer/Dutch Hemato-Oncology Group; Grupo Español de Médula Ósea; German High-Grade Lymphoma Study Group; German Hodgkin’s Study Group; Japanese Lymphorra Study Group; Lymphoma Study Association; NCIC Clinical Trials Group; Nordic Lymphoma Study Group; Southwest Oncology Group; United Kingdom National Cancer Research Institute. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;32:3059-3068.
7. Hoster E, Dreyling M, Klapper W, Gisselbrecht C, van Hoof A, Kluin-Nelemans HC, Pfreundschuh M, Reiser M, Metzner B, Einsele H,
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
53
MANTLE HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
Peter N, Jung W, Wörmann B, Ludwig WD, Dührsen U, Eimermacher H, Wandt H,Hasford J, Hiddemann W, Unterhalt M; German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG); European Mantle Cell Lymphoma Network. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood 2008;111:558-565.
8. Cheah CY, George A, Giné E, Chiappella A, Kluin-Nelemans HC, Jurczak W, Krawczyk K, Mocikova H, Klener P, Salek D, Walewski J, Szymczyk M, Smolej L, Auer RL, Ritchie DS, Arcaini L, Williams ME, Dreyling M, Seymour JF; European Mantle Cell Lymphoma Network. Central nervous system involvement in mantle cell lymphoma: clinical features, prognostic factors and outcomes from the European Mantle Cell Lymphoma Network. Ann Oncol 2013;24:2119-1223.
9. Engelhard M, Allgäuer M , Amela-Neuschwander S, Brand HU, Brandes A, Bücker R, Dawel M, Fritz P, Guntrum F, Haase W, Hoffmanns W, Krebs H, Koch H, Libera T, Mager RD, Merte H, Ochel HJ, Schiebe M, Schnabel T, Schorcht J, Willborn K, Hansmann ML, Stuschke M, Sack H. Follicular lymphoma, Immunocytoma, and Mantle Cell lymphoma: Randomized evaluation of curative radiotherapy in limited stage nodal disease. Strahlenther Onkol 2008;184(Suppl 1):1-165.
10. Leitch HA, Gascoyne RD, Chhanabhai M, Voss NJ, Klasa R, Connors JM. Limited-stage mantle-cell lymphoma. Ann Oncol 2003;14:1555-1561.
11. Martin P, Chadburn A, Christos P, Weil K, Furman RR, Ruan J, Elstrom R, Niesvizky R, Ely S, Diliberto M, Melnick A, Knowles DM, Chen-Kiang S, Coleman M, Leonard JP. Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:1209-1213.
12. Delarue R, Haioun C, Ribrag V, Brice P, Delmer A, Tilly H, Salles G, Van Hoof A, Casasnovas O, Brousse N, Lefrere F, Hermine O; Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA). CHOP and DHAP plus rituximab followed by autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: a phase 2 study from the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. Blood 2013;121:48-53.
13. Geisler CH, et al. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood 2008;112:2687-2693.
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
54
14. Schaffel R, Hedvat CV, Teruya-Feldstein J, Persky D, Maragulia J, Lin D, Portlock CS, Moskowitz CH, Zelenetz AD. Prognostic impact of proliferative index determined by quantitative image analysis and the International Prognostic Index in patients with mantle cell lymphoma. Ann Oncol 2010;21:133-139.
15. Damon LE, Johnson JL, Niedzwiecki D, Cheson BD, Hurd DD, Bartlett NL, Lacasce AS, Blum KA, Byrd JC, Kelly M, Stock W, Linker CA, Canellos GP. Immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation for untreated patients with mantle-cell lymphoma: CALGB 59909. J Clin Oncol 2009;27:6101-6108.
16. Romaguera JE , Fayad L, Rodriguez MA, Broglio KR, Hagemeister FB, Pro B, McLaughlin P, Younes A, Samaniego F, Goy A, Sarris AH, Dang NH, Wang M, Beasley V, Medeiros LJ, Katz RL, Gagneja H, Samuels BI, Smith TL, Cabanillas FF. High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle-cell lymphoma with rituximab plus hyper-CVAD alternating with rituximab plus high-dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol 2005;23:7013-7023.
17. Merli F, Luminari S, Ilariucci F, Petrini M, Visco C, Ambrosetti A, Stelitano C, Caracciolo F, Di Renzo N,Angrilli F, Carella AM, Capodanno I, Barbolini E, Galimberti S, Federico M. Rituximab plus Hyper CVAD alternating with high dose cytarabine and methotrexate for the initial treatment of patients with mantle cell lymphoma, a multicentre trial from Gruppo Italiano Studio Linfomi. Br J Haematol 2012;156:346-353.
18. Bernstein SH, Epner E, Unger JM, Leblanc M, Cebula E, Burack R, Rimsza L, Miller TP, Fisher RI. A phase II multicenter trial of hyper CVAD MTX/Ara-C and rituximab in patients with previously untreated mantle cell lymphoma; SWOG 0213. Ann Oncol 2013;24:1587-1593.
19. Lenz G, Dreyling M, Hoster E, Wörmann B, Dührsen U, Metzner B, Eimermacher H, Neubauer A, Wandt H, Steinhauer H, Martin S, Heidemann E, Aldaoud A, Parwaresch R, Hasford J, Unterhalt M, Hiddemann W. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol 2005;23:1984-1992.
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
55
MANTLE HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
20. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, Banat GA, von Grünhagen U, Losem C, Kofahl-Krause D, Heil G,Welslau M, Balser C, Kaiser U, Weidmann E, Dürk H, Ballo H, Stauch M, Roller F, Barth J, Hoelzer D, Hinke A, Brugger W; Study group indolent Lymphomas (StiL). Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;381:1203-1210.
21. Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, Wood P, Hawkins TE, Macdonald D, Hertzberg M, Kwan YL, Simpson D,Craig M, Kolibaba K, Issa S, Clementi R, Hallman DM, Munteanu M, Chen L, Burke JM. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood 2014;123:2944-2952.
22. Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, Walewski J, Trneny M, Geisler CH, Stilgenbauer S, Thieblemont C, Vehling-Kaiser U, Doorduijn JK, Coiffier B, Forstpointner R, Tilly H, Kanz L, Feugier P, Szymczyk M, Hallek M, Kremers S, Lepeu G, Sanhes L, Zijlstra JM, Bouabdallah R, Lugtenburg PJ, Macro M, Pfreundschuh M, Procházka V, Di Raimondo F, Ribrag V, Uppenkamp M, André M, Klapper W, Hiddemann W, Unterhalt M, Dreyling MH. Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2012;367:520-531.
23. Robak T, Huang H, Jin J, Zhu J, Liu T, Samoilova O, Pylypenko H, Verhoef G, Siritanaratkul N, Osmanov E,Alexeeva J, Pereira J, Drach J, Mayer J, Hong X, Okamoto R, Pei L, Rooney B, van de Velde H, Cavalli F;LYM-3002 Investigators. Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2015;372:944-953.
24. Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti S, Bertoni F, Waltzer U, Fey MF, Betticher DC, Schefer H, Pichert G, Stahel R, Ketterer N, Bargetzi M, Cerny T; Swiss Group for Clinical Cancer Research. Effect of single-agent rituximab given at the standard schedule or as prolonged treatment in patients with mantle cell lymphoma: a study of the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK). J Clin Oncol 2005;23:705-711.
25. Smith MR, Li H, Gordon L, Gascoyne RD, Paietta E, Forero-Torres A, Kahl BS, Advani R, Hong F, Horning SJ. Phase II study of rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone immunochemotherapy followed by yttrium-90-ibritumomab tiuxetan
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
56
in untreated mantle-cell lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group Study E1499. J Clin Oncol 2012;30:3119-3126.
26. Dreyling M, Lenz G, Hoster E, Van Hoof A, Gisselbrecht C, Schmits R, Metzner B, Truemper L, Reiser M, Steinhauer H, Boiron JM, Boogaerts MA, Aldaoud A, Silingardi V, Kluin-Nelemans HC, Hasford J, Parwaresch R, Unterhalt M, Hiddemann W. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood 2005;105:2677-2684.
27. Krüger WH, Hirt C, Basara N, Sayer HG, Behre G, Fischer T, Grobe N, Maschmeyer G, Niederwieser D, Dölken G. Allogeneic stem cell transplantation for mantle cell lymphoma--final report from the prospective trials of the East German Study Group Haematology/Oncology (OSHO). Ann Hematol 2014;93:1587-1597.
28. Visco C, Finotto S, Zambello R, Paolini R, Menin A, Zanotti R, Zaja F, Semenzato G, Pizzolo G, D’Amore ES, Rodeghiero F. Combination of rituximab, bendamustine, and cytarabine for patients with mantle-cell non-Hodgkin lymphoma ineligible for intensive regimens or autologous transplantation. J Clin Oncol 2013;31:1442-1449.
29. Zinzani PL, Vose JM, Czuczman MS, Reeder CB, Haioun C, Polikoff J, Tilly H, Zhang L, Prandi K, Li J,Witzig TE. Long-term follow-up of lenalidomide in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: subset analysis of the NHL-003 study. Ann Oncol 2013;24:2892-2897.
30. Wang ML, Rule S, Martin P, Goy A, Auer R, Kahl BS, Jurczak W, Advani RH, Romaguera JE, Williams ME, Barrientos JC, Chmielowska E, Radford J, Stilgenbauer S, Dreyling M, Jedrzejczak WW, Johnson P, Spurgeon SE, Li L, Zhang L, Newberry K, Ou Z, Cheng N, Fang B, McGreivy J, Clow F, Buggy JJ, Chang BY,Beaupre DM, Kunkel LA, Blum KA. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2013;369:507-516.
31. Hess G, Herbrecht R, Romaguera J, Verhoef G, Crump M, Gisselbrecht C, Laurell A, Offner F, Strahs A, Berkenblit A, Hanushevsky O, Clancy J, Hewes B, Moore L, Coiffier B. Phase III study to evaluate temsirolimus compared with investigator’s choice therapy for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:3822-3829.
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
57
MANTLE HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
32. Goy A, Bernstein SH, Kahl BS, Djulbegovic B, Robertson MJ, de Vos S, Epner E, Krishnan A, Leonard JP, Lonial S, Nasta S, O’Connor OA, Shi H, Boral AL, Fisher RI. Bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: updated time-to-event analyses of the multicenter phase 2 PINNACLE study. Ann Oncol 2009;20:520-525.
33. Cassaday RD, Guthrie KA, Budde EL, Thompson L, Till BG, Press OW, Chauncey TR, Pagel JM, Petersdorf SH, Palanca-Wessels MC, Philip M, Bensinger WI, Holmberg LA, Shustov A, Green DJ, Libby EN, Maloney DG, Gopal AK. Specific features identify patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma benefitting from autologous hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2013;19:1403-1416.
34. Robinson S, Dreger P, Caballero D, Corradini P, Geisler C, Ghielmini M, Le Gouill S, Kimby E, Rule S, Vitolo U, Dreyling M, Hermine O; European MCL Network and the Lymphoma Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. The EBMT/EMCL consensus project on the role of autologous and allogeneic stem cell transplantation in mantle cell lymphoma. Leukemia 2015;29:464-473.
35. Cheson BD, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;32:3059-3068.
36. Liedtke M, Hamlin PA, Moskowitz CH, Zelenetz AD. Surveillance imaging during remission identifies a group of patients with more favorable aggressive NHL at time of relapse: a retrospective analysis of a uniformly-treated patient population. Ann Oncol 2006;17:909-913.
37. Zinzani PL, Stefoni V, Tani M, Fanti S, Musuraca G, Castellucci P, Marchi E, Fina M, Ambrosini V, Pellegrini C, Alinari L, Derenzini E, Montini G, Broccoli A, Bacci F, Pileri S, Baccarani M. Role of [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography scan in the follow-up of lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:1781-1787.
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
IV.BÖLÜMULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA
TANI VE TEDAVİKILAVUZU
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
61
DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA
SIKLIK
Diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) tüm Hodgkin dışı
lenfomaların %30-58’ini oluşturur. Avrupa Birliği’nde yılda
3-4/100,000 yeni olgu görülmekte olup, insidansı yaşla birlikte artış
göstermektedir (35-59 yaş arasında 0,3/100,000/yıl, 80-84 yaş
arasında 26,6/100,000/yıl) (1).
TANI
Tanı için eksizyonel lenf düğümü biyopsisi tercih edilmelidir.
Acil tedavi gerektiren nadir olgularda çekirdek (core) biyopsi
uygulanabilir. Patoloji preperatları güvenilirlik açısından deneyimli
hemato-patologlar tarafından Dünya Sağlık Örgütü son sınıflamasına
göre değerlendirilmelidir (2). Germinal merkezli B-hücre benzeri
tip (GMB) ve aktive B-hücre benzeri tip (ABH) DBBHL ayrımının
immünohistokimyasal olarak yapılması önerilmektedir. MYC ve
BCL2 rearanjmanı varlığı ‘double-hit’ veya MYC, BCL2 ve BCL6
rearanjmanı birlikteliği ‘triple-hit’ lenfoma olarak tanımlanmaktadır.
Bu rearanjmanların olumsuz prognostik anlamı olduğu ve daha
yoğun tedaviler ile R-CHOP standart tedavisine göre daha iyi sonuçlar
alındığı bilinmektedir (3-5). İdeal olarak tedavi planlanan yeni tanı ve
nüks hastalarda, teknik imkanlar varlığında immünohistokimyasal
olarak MYC, BCL2 ve BCL6 değerlendirilmeli ve özellikle tümör
hücrelerinde MYC boyanması >%40 ve BCL2 %50-70 düzeylerinde
ise floresan in situ hibridizasyon (FISH) ile genetik değerlendirme
önerilmektedir. İmmünohistokimyasal olarak bu düzeyde pozitiflik
FISH ile doğrulanmıyor yani bir rearanjmana işaret etmiyor ise bu
durumda ‘double expressor lenfoma’ adını almakta ve double-hit
lenfoma kadar olmasa da kötü prognoza işaret etmektedir.
DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
62
Evreleme ve Risk Değerlendirmesi
Evrelemede gözden geçirilmiş Ann Arbor sistemi kullanılır (Tablo
1) (6). Evreleme amaçlı pozitron emisyon tomografi/bilgisayarlı
tomografi (PET/BT) öncelikli tercih olmakla birlikte, kontrastlı toraks
ve abdominopelvik BT yapılmalıdır. Kemik iliği biyopsisi PET negatif
ise ve hastanın tedavisini etkileyebilecek eşlik eden önemli histolojik
Tablo 1. Gözden geçirilmiş Ann Arbor evreleme sistemi (Lugano sınıflaması) (6)
Evre Tutulum Ekstra nodal (E) tutulum
Erken Evre
I Tek lenf bezi veya komşu lenf bezi grubu
Nodal tutulum olmadan tek ekstranodal lezyon
II Diyaframın aynı tarafında 2 veya daha fazla tutulu lenf nodu grubu
Evre I veya II nodal yayılımlı sınırlı ekstranodal tutulum
II Kitlesel* Yukarıdaki gibi kitlesel lezyonla evre II hastalık
Uygulanamaz
İleri Evre
III Diyaframın her iki tarafında nodal tutulum veya dalak tutulumu ile beraber diyafram üstü nodal tutulum
Uygulanamaz
IV Komşu olmayan ekstra lenfatik tutulum
Uygulanamaz
Not: Hastalık yayılımı, florodeoksiglukoz (FDG) tutulumu olan lenfomalar için pozitron
emisyon tomografi/bilgisayarlı tomografi ile, olmayan lenfomalar için ise bilgisayarlı
tomografi ile belirlenir. Tonsiller, waldeyer halkası ve dalak nodal doku olarak kabul edilir.
Evre II kitlesel* hastalık sınırlı veya ileri evre hastalık olarak tedavi edilse de histoloji ve
prognostik faktörlerin sayısına göre karar verilmelidir.
Kitlesel* (bulky) hastalık: Büyük çapı 10 cm’in üzerinde olan kitle ya da ön/arka akciğer
grafisinde torakal 5-6 intervertebral disk düzeyinde hesaplanan en uzun transvers
transtorasik çapın 1/3’ünü aşan mediastinal kitle.
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
63
DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
patolojilerin (foliküler lenfoma gibi) saptanması için gerekli olabilir
(6). Prognostik değerlendirme için uluslararası prognostik indeks
[International Prognostic Index (IPI)] hesaplanır (Tablo 2) (7).
Tedavi öncesi değerlendirmeler
• Öykü ve fizik inceleme, sistemik semptomların varlığı,
• Tam kan sayımı ve çevresel kan yayması,
• Eritrosit sedimentasyon hızı,
Tablo 2. Prognostik göstergeler
IPI R-IPI NCCN-IPI
Parametreler
Yaş
>40-≤60 1
>60-≤75 1 1 2
>75 3
LDH (oran)
>1-≤3 1 1 1
>3 2
Ann-Arbor Evre III-IV 1 1 1
Performans (ECOG ≥2) 1 1 1
Ekstranodal Hastalık
>1 bölge tutulumu 1 1
KI, MSS, Karaciğer, GI kanal veya akciğerden herhangi biri
1
Skor
Düşük risk 0-1 0 0-1
Düşük-orta risk 2 1-2 2-3
Yüksek-orta risk 3 4-5
Yüksek risk 4-5 ≥3 ≥6
KI: Kemik iliği, MSS: Merkezi sinir sistemi, GI: Gastro intestinal
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
64
• Kan biyokimyası: Glukoz, kan üre azotu, kreatinin, laktat
dehidrogenaz (LDH), ürik asit, aspartat aminotransferaz, alanin
aminotransferaz (ALT), alkalen fosfataz, albumin, bilirubin,
• Viral serolojik değerlendirme (hepatit B virüsü, hepatit C virüsü,
insan bağışıklık yetmezliği virüsü). Özellikle immünokemoterapi
sonrası hepatit B reaktivasyon riski nedeniyle risk faktörü olmayan
hastalarda hepatit B yüzey antijeni (HbsAg), hepatit B yüzey antikoru
ve hepatit C yüzey antikoru, risk faktörü olan ya da önceden hepatit
B öyküsü olanlarda hepatit B e-antijen. Pozitiflik saptandığında viral
yük değerlendirilmeli ve gastroenteroloji ile konsülte edilmelidir.
• Doğu Onkoloji İşbirliği Grubu (Eastern Cooperative Oncology
Group-ECOG) performans değerlendirmesi,
• Doğurganlık çağındaki kadınlarda gebelik testi,
• Elektrokardiyografi ve kardiyak işlevlerin değerlendirilmesi (sol
ventrikül ejeksiyon fraksiyonu),
• Merkezi sinir sistemi (MSS) tutulumu kuşkusu olan (IPI
veya MSS-IPI yüksek olan) hastalarda beyin omurilik sıvısı (BOS)
incelemesi ve kraniyal manyetik rezonans (MR),
• İnfertilite riski nedeniyle genç hastalarda üreme ile ilgili gerekli
danışmanlıklar,
• Serum protein elektroforezi (tercih edilir),
• Tiroid uyarıcı hormon, serbest T3 ve T4.
TEDAVİ
Tedavi seçimi hastanın yaşına, yaşa uyarlanmış IPI’ye ve doz
yoğun tedavi yaklaşımlarının uygulanabilirliğine göre yapılmalıdır.
Hastalar uygun olduğunda ve gerektiğinde klinik çalışmalara dahil
edilebilmelidir.
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
65
DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
GENEL TEDAVİ PRENSİPLERİ
- Yüksek tümör yükü olan olgularda ve özellikle performansı kötü
ileri yaş hastalarda metilprednizolon ve vinkristin ile ön faz tedavisi
yapılarak performans durumu tekrar değerlendirilir ve tümör lizis
sendromundan kaçınmak için gerekli önlemler alınmalıdır (8),
- Küratif tedavi sırasında oluşan febril nötropeni tedavisinde
ve önlenmesinde granülosit koloni stimüle edici faktör (G-CSF)
kullanılabilir. Zorunlu olmadıkça doz azaltımı önerilmemektedir,
- Yetmiş yaş altı performansı iyi olan hastalarda tam doz tedavi
önerilmektedir. Yetmiş yaş üstü ve/veya performansı kötü olan
olgularda rituksimab-siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve
prednizon (R-CHOP) doz modifikasyon şeması (rituksimab dışında
%70 doz) (9), 80 yaş ve üstü olup tedavi alacak hastalarda R-mini
CHOP önerilir (10),
- Sol ventrikül işlevi bozuk olan hastalarda rituksimab ile
birlikte siklofosfamid, etoposid, prokarbazin, prednizon (CEPP),
etoposide, prednizolon, onkovin, siklofosfamid, hidroksidaunorubisin
(EPOCH) veya siklofosfamid, etoposid, vinkristin, prednizon (CEOP)
kullanılabilir (11-13).
Yaşlı Hastalarda Tedavi Prensipleri
DBBHL bir ileri yaş hastalığıdır. 60-64 yaş grubunda sıklık
45/100,000 iken 80-84 yaş grubunda 112/100,000’dir. Yaş ilerledikçe
tedavi başarısı azaldığından National Comprehensive Cancer Network
(NCCN)-IPI, yaş grubuna göre prognostik gruplamada değişiklik
önermektedir (Tablo 2) (14). Yaşlılarda ek hastalık varlığı da önemli
bir risk faktörü oluşturur ve sadece performans değerlendirmesi
yeterli olmadığından ek hastalık skorlama sistemleri yaygın olarak
kullanılmaya başlanmıştır. Bunlar içinde en sık kullanılanı geriatrik
toplu hastalık değerlendirme ölçeği skorudur (Tablo 3). Kapsamlı
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
66
geriatrik değerlendirmeye göre tedavi planı yapan ekoller de vardır.
Bu çalışmalar, kardiyomiyopatili hastada antrasiklin, diyabetli hastada
steroid, nöropatili hastada vinka alkaloidleri içermeyen rejimleri
önermektedir (15). İleri yaş hastada kemoterapi ile ilişkili ölüm en
çok birinci ve ikinci siklusta gerçekleştiğinden özellikle ilk sikluslara
dikkat edilmesi önerilir. Gereken hastalara metilprednizolon ile ön
faz tedavisi verilerek performanslarının arttırılması ve rutin tedavide
G-CSF uygulanması önerilir.
Tablo 3. Yaşlı hastalarda tedavi prensipleri
Sistem sorgusu 0 1 2 3 4
Kardiyak
Vasküler
Hematolojik
Respiratuar
Kulak burun boğaz
Üst gastrointestinal
Alt gastrointestinal
Hepatik ve pankreatik
Renal
Genitoüriner
Kas iskelet
Nörolojik
Endokrin, metabolik, meme
Psikiyatrik
0. Sistemi etkileyen bir şikayeti yok.
1. Güncel hafif veya geçmişte önemli semptom varlığı.
2. Birinci basamak tedavi gerektiren orta kısıtlılık veya morbidite oluşması.
3. Ciddi problem veya kalıcı ve ciddi kısıtlılık oluşturan veya kronik hastalıkların zor
kontrol altına alınması
4. Çok ciddi problem veya acil tedavi gerektiren sorunlar veya organ yetersizliği veya ciddi
fonksiyon kaybı oluşması
http://catalogue.iugm.qc.ca/GEIDEFile/CIRSG.PDF?Archive=102955792013&File=CIRSG_
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
67
DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
ERKEN EVRE HASTALIK (EVRE I-II)
Üç kür R-CHOP + tutulu alan radyoterapisi (RT) uygulandığında
Güneybatı Onkoloji Grubu (SWOG) çalışmasında geç nükslere işaret
edilmiştir (16).
Genç, performansı iyi ve RT alanının yan etkiler açısından riskli
olduğu hastalara 6 kür R-CHOP uygulanabilir (17). Dört kür sonrası
ara değerlendirmede tam yanıt elde edilen hastalarda tedavi 6 kür
ile sonlandırılır, kısmi yanıtlı hastalarda planlanan tedavi 8 küre
tamamlanır (Tablo 4).
Kitlesel (bulky) hastalık erken evre bile olsa ileri evre protokolü ile
tedavi edilmelidir (18).
İLERİ EVRE HASTALIK (EVRE III-IV)
R-CHOP protokolü 21 günde bir 6-8 kür uygulanır. Dört kür
sonrası tam yanıt elde edilen hastalarda tedavi 6 kür ile sonlandırılır,
kısmi yanıtlı hastalarda planlanan tedavi 8 küre tamamlanır (Tablo
4). Ara değerlendirmede kısmi yanıta ulaşamayan ya da dirençli veya
progresif hastalığı olan hastalara ikinci sıra tedavi uygulanır .
RT gerekliliği konusunda PET temelli tedavi sonu değerlendirme
verilerine göre, başlangıç kitle (boyutu 10 cm’i aşsın veya aşmasın)
tedavi sonunda 2 cm’i geçer ve PET/BT pozitif ise RT uygulanması,
negatif ise tedavinin sonlandırılması önerilmektedir (19).
PRİMER DİRENÇLİ VEYA TEKRARLAYAN HASTALIK
İzlemler sırasında olguların %30’undan fazlasında nüks
gözlenmektedir. Nüks olgularda histolojik doğrulama gereklidir. Özellikle
rituksimab uygulanan hastalarda ilk tanıdan 12 ay sonraki nükslerde
CD20 pozitifliğinin gösterilmesi gerekir. Küratif tedavi şansı olan
olgularda tanı anındaki değerlendirmeler aynı şekilde tekrarlanmalıdır.
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
68
İlk sırada yeterli rituksimab+antrasiklin bazlı kemoterapi almış
olgularda aşağıdaki uygulamalar önerilir:
1. Hematopoetik komorbidite endeksi düşük, 70 yaş altı
hastalarda kök hücre destekli yüksek doz kemoterapi (YDK)
uygulanabilir (20). Kurtarma rejimi olarak bu hastalara 3 kür platin
tabanlı [deksametazon, sitozin arabinozid, sisplatin (DHAP)/ifosfamid,
karboplatin, etoposid(ICE)/gemsitabin, deksametazon,sisplatin (GDP)
rejimler uygulanır (21). Rituksimab protokollere dahil edilebilir.
Kurtarma tedavisi olarak GMB alt tipindeki hastalarda R-DHAP, aktive
B hücreli (ABH) alt tipindeki hastalarda R-DHAP veya R-ICE tedavisi
tercih edilebilir (22,23). Birinci kurtarma rejimine yanıt vermeyen
hastalarda diğer kurtarma rejimleri (ör: GDP) rejimi önerilir (23).
Tam ya da kısmi yanıt elde edilen olgularda YDK ve takiben otolog
hematopoetik kök hücre nakli (OKİT) uygulanır. Yüksek doz tedavi
seçimi merkezin deneyimine göre yapılmalıdır. En sık kullanılan rejim
karmustin, etoposid, sitarabin, melfalan’dır. Nakil öncesi PET yanıtının
prognozu belirlemede önemi özellikle dikkate alınmalıdır. Kurtarma
rejimi sonrası, nakil öncesi PET yanıtı Deauville skoru ile 1-3 arası
ile 4 olanlar arasında belirgin progresyonsuz ve genel sağkalım farkı
olduğu dikkate alınmalıdır (Tablo 4) (24).
İkinci sıra tedavi sonrası en az kısmi yanıt elde edilemeyen ya da
dirençli olgularda palyatif RT ve destek tedavileri uygulanabilir. Bu
hastalar klinik çalışmalara da yönlendirilebilir. Seçilmiş olgularda
allojenik hematopoetik kök hücre nakli (allo-KİT) uygulanabilir.
Tablo 4. Deauville kriterleri
Skor 1: Tutulum yok
Skor 2: Tutulum ≤ mediasten
Skor 3: Tutulum > mediasten ≤ karaciğer
Skor 4: Tutulum > karaciğer (orta derecede artmış)
Skor 5: Tutulum > karaciğer (belirgin artmış) ve/veya yeni hastalık alanları
Skor X: Lenfoma ile ilişkili gibi durmayan yeni tutulum alanları
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
69
DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
2. YDK’ya uygun olmayan hastalara 6 kür benzer ikinci sıra tedavi
uygulanabilir. Bu hastalar klinik çalışmalara da yönlendirilebilir.
NAKİLE UYGUN OLMAYAN DİRENÇLİ VEYA TEKRARLAYAN HASTALARDA YENİ TEDAVİLER
Var olan tedavi seçeneklerine yanıt vermemiş hastalar bu yönde
oluşturulan araştırma protokollerindeki yeni ajanlar ile tedavi
edilebilir. Bendamustin ile rituksimab kombinasyonu hematolojik yan
etkileri de gözetilerek kullanılabilir (25). Gemsitabin bazlı tedaviler
[GDP (26), Gem-P (27), R-GemOx (28)] kurtarma tedavileri arasında
sayılabilir. ABH alt tipindeki DBBHL’de BCR sinyal yolağında etkili
olan Syk (spleen tyrosine kinase) inhibitörleri (fostamatinib) (29) ve
geri dönüşsüz bruton kinaz inhibitörü olan ibrutinib (30) kullanılabilir.
İmmün düzenleyici ilaçlardan lenalidomid özellikle ABH alt tipindeki
DBBHL’de etkili olabilir (31). Yaşlı dirençli, tekrarlayıcı hastalığı
olan, klasik kemoterapiye uygun olmayan, performansı kötü hasta
grubuna düşük doz oral metronomik tedavi yöntemleri [ör; prednizon,
etoposid, prokarbazin ve siklofosfamid (PEP-C)] uygulanabilir (32).
PRİMER TESTİS DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMASI
Testis tutulumu olan hastalarda 6-8 kür R-CHOP tedavisi ve
tedavi tamamlandıktan sonra karşı testise RT önerilmektedir (25-
30 Gy). İntratekal (İT) metotreksat (MTX) ile MSS korumasının sınırlı
olduğu gösterilmiştir (33,34). Bu nedenle yüksek doz MTX profilakside
önerilebilir.
PRİMER MEDİASTİNEL DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA
Primer mediastinel DBBHL optimal tedavisi standart DBBHL’den
farklılıklar gösterir. Büyük mediastinel kitle ile ortaya çıkan hastalık
tedavi seçenekleri arasında;
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
70
- 6 kür R-CHOP+tutulu alan RT,
- 4 kür R-CHOP’u takiben 3 kür ICE +/-R (35),
- 6 kür doz ayarlanmış R-EPOCH bulunmaktadır.
Hastalarda kitlesel* lezyon yoksa ve tedavi sonrası kontrolde
PET/BT negatif ise RT uygulanmayabilir. Özellikle 2. ve 3. tedavi
seçenekleri RT’nin uygulanmadığı seçeneklerdir. Tedavi sonrası PET/
BT’de florodeoksiglukoz (FDG) aktivitesi olan kitle varsa ve bu nedenle
ek tedavi planlanıyor ise kitlenin biyopsi ile değerlendirilmesi önerilir.
PRİMER MERKEZİ SİNİR SİSTEMİ LENFOMASI
Güvenle çıkartılabilen kitlelerin cerrahi eksizyonu progresyonsuz
sağkalımı olumlu etkilemektedir (36). Steroid tedavisi acil değil
ise tanısal işlemler sonrasına ertelenmelidir. Tanıda steriotaktik
biyopsi, beyin omurilik sıvısının (BOS) patolojik ve akım sitometrik
incelemesi ile birlikte kullanılabilir. MSS lenfoması tanısı konan
hastalara MR incelemesi öncelikli önerilen görüntüleme yöntemidir.
Sistemik tutulum açısından PET/BT, göz muayenesi, BOS tutulumu
varsa spinal MR incelemesi, testis muayenesi ve görüntülemesi
yapılmalıdır. Tek başına tüm beyin RT (TBRT) uygulamaları lokal
hastalığın tedavisindeki yetersizlik, uzak metastazları önleyememesi
ve yan etkileri nedeniyle ilk tercih olmamalıdır. Olgu azlığı nedeniyle
mevcut tek randomize çalışmada, MTX+sitarabin kombinasyonunun
tek başına MTX’e üstünlüğü gösterilmiştir (37).
Tedavide yüksek doz MTX içeren kemoterapi protokolleri
uygulanır:
- MTX, sitarabin ile kombine edilebilir (37),
- Rituksimab, MTX, vinkristin, prokarbazin (R-MPV) ile 5 kür
uygulama sonrası tam remisyon sağlanması durumunda düşük doz
TBRT uygulaması ve yüksek doz sitarabin ile konsolidasyon tedavisi
başarılı sonuçlar vermiştir (38),
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
71
DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
- R-MPV ile 5-7 kür uygulama sonrası tam veya kısmi yanıt
sağlanması durumunda kök hücre destekli thiotepa, siklofosfamid
ve busulfan ile yüksek doz kemoterapi hastalık kontrolü ve yaşam
süresini olumlu etkilemiştir. Nörotoksisite bildirilmemiş ve kabul
edilebilir düzeyde yan etki profili olduğu görülmüştür (39),
- Yaşlı hasta grubunda MTX+temozolomid kombinasyonu
önerilebilir (40),
- MTX ile ifosfamid, temozolomid veya prokarbazin diğer
kombinasyon seçeneklerindendir (41-43).
Eğer BOS incelemesi pozitif ise İT kemoterapi değerlendirilebilir.
Göz tutulumu mevcutsa göze RT veya intraoküler kemoterapi
değerlendirilir. Hastalar indüksiyon kemoterapisine aday değilse
TBRT uygulanabilir.
Hastalarda tedavi ile remisyon sağlanırsa düşük doz RT ile
konsolidasyon veya performansı iyi hastada YDK ile OKİT tedavisi
önerilebilir (44).
Nüks durumunda:
a) Önceki tedavisinde OKİT ve/veya TBRT uygulanmamış hastalar,
- On iki aydan daha sonra yani geç nüks durumunda yüksek doz
MTX ile tedavi tekrarlanır veya YDK ile OKİT tedavisi uygulanır.
- On iki aydan önce nüks durumunda TBRT, YDK ile OKİT tedavileri
değerlendirilir.
b) Daha önce OKİT uygulanmış hastalar,
- On iki aydan daha sonra yani geç nüks durumunda YDK ile OKİT
tekrarı veya sistemik kemoterapi tedavisi değerlendirilir.
- On iki aydan önce nüks durumunda TBRT veya palyatif tedaviler
değerlendirilir.
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
72
c) İndüksiyon tedavisinde TBRT uygulanmış hastada nüks
görülmesi durumunda sistemik kemoterapi veya YDK ile OKİT
tedavisi değerlendirilir.
MERKEZİ SİNİR SİSTEMİ PROFİLAKSİSİ
MSS profilaksisi yüksek riskli hastalara uygulanmalıdır. Bu
hastaları belirlemek amacıyla yeni bir prognostik model belirlenmiş
(Tablo 5) ve 4-6 risk faktörü olan hastalarda 2 yıllık MSS nüks riski
%17 olarak saptanmıştır (45,46). Yüksek riskli hasta grubuna MSS
profilaksisi uygulanmalıdır fakat optimal profilaksi konusunda fikir
birliği oluşmamıştır. İT MTX öneren gruplar (34) olmakla birlikte
yüksek doz MTX öneren gruplar da vardır. MTX sistemik olarak
kullanılacaksa 3 gr/m2 veya üzerinde dozlarda kullanılmalıdır (47-
49).
Yukarıda bahsedilen riskler dışında paranazal sinüs, göz,
epidural kitle, kemik iliği, testis ve meme tutulumu olan hastalarda
MSS tutulumu riski artmıştır (50).
Tablo 5. Merkezi sinir sistemi lenfoması için risk değerlendirmesi
Kötü risk faktörleri
Yaş >60 yaş Serum LDH >1 x normal Performans durumu >1 (ECOG kriterleri) Evre III-IV Ekstranodal tutulum >1 bölge
Böbrek veya sürrenal bezi tutulumu
MSS-IPI Her risk faktörü bir puan olarak değerlendirilir
Düşük risk 0-1
Orta risk 2-3
Yüksek risk 4-6
MSS: Merkezi sinir sistemi, IPI: Uluslararası prognostik indeksi (International prognostic
index), ECOG: Doğu Onkoloji İşbirliği Grubu, LDH: Laktat dehidrogenaz
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
73
DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
Yanıt Değerlendirmesi
Başlangıç dönemindeki patolojik görüntüleme yöntemleri 3 ya da
4 kür sonrası ve tedavi sonunda tekrarlanmalıdır (Tablo 6).
Başlangıçta kemik iliği tutulumu olan hastalarda tedavi sonrası
aspirasyon ve biyopsi yinelenmelidir.
Ara değerlendirme BT veya PET/BT ile yapılmalı ve kısmi yanıtlı
hastalarda (>%50 yanıt) tedavinin tamamlanması planlanmalıdır.
PET/BT ile değerlendirilen hastalarda yalancı pozitiflik olacağından
biyopsi veya bir başka yöntemle doğrulama düşünülebilir. Tedavi
altında progrese olduğu kanıtlanmış hastalarda tedavi sonlandırılır
ve kurtarma rejimine geçilir.
İzlem
Tedavinin tamamlanmasından sonra ilk 2 yıl 3 ayda bir, sonraki 3
yıl 6 ayda bir, ardından yılda bir izlem gerçekleştirilir. Hastanın tedavi
sonrası bulgularına dayalı olarak öykü, fizik inceleme, laboratuvar
testleri ve gerekirse görüntüleme yapılır. BT ve PET/BT rutin izlemde
önerilmez (51-53). Boyuna RT alan olgularda tiroid işlev testlerinin
izlemi önerilir. Uzun dönem komplikasyonlar açısından kalp ve
akciğer fonksiyonları değerlendirilmelidir. İzlemde ikincil habis
hastalık riski nedeniyle kanser tarama programları düzenli olarak
yapılmalıdır.
Anti-Cd20 Monoklonal Antikor (Rituksimab) Tedavisi Uygulanan Hastalarda Viral Reaktivasyon
Rituksimab uygulanacak tüm hastalarda hepatit B için HBsAg
ve Hepatit B kor antikoru (HBcAb) testleri bakılmalıdır. Tarama
testlerinden birinde pozitiflik var ise, polimeraz zincir reaksiyonu
(PCR) ile hepatit B viral yükü değerlendirilmelidir. HBsAg ya da
HBcAb pozitifliği olan her hastaya kemoterapi ile birlikte ampirik
antiviral tedavi uygulanmalıdır. Tedavi süresince her ay, sonrasında 3
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
74
Tabl
o 6.
Lug
ano
gözd
en g
eçir
ilmiş
yan
ıt kr
iterl
eri (
51)
Yanı
tP
ET/B
T ili
şkili
yan
ıtB
T ili
şkili
yan
ıt
Tam
yan
ıtTa
m m
etab
olik
yan
ıtTa
m r
adyo
lojik
yan
ıt (A
şağı
daki
leri
n he
psi)
Lenf
düğ
ümle
ri v
e le
nf d
üğüm
ü dı
şı
tutu
lum
lar
5ND
+ de
rez
idüe
l kitl
e ile
bir
likte
vey
a de
ğil s
kor
1, 2
vey
a 3*
Bu
göst
erm
ekte
dir
ki W
alda
yer
halk
asın
da v
eya
ekst
rano
dal
bölg
enin
yük
sek
fizyo
lojik
tutu
lum
u; d
alak
vey
a ke
mik
iliğ
inin
ak
tivas
yonu
(ör;
kem
oter
api e
tkis
i vey
a G
-CS
F ku
llanı
mı)
norm
al m
edia
sten
ve/
veya
kar
aciğ
er tu
tulu
mun
dan
(upt
ake)
da
ha fa
zla
olab
ilir.
Dok
u yü
ksek
fizy
oloj
ik tu
tulu
m (u
ptak
e)
göst
erse
dah
i baş
lang
ıç tu
tulu
ala
ndak
i tut
ulum
(upt
ake)
çe
vre
norm
al d
okud
an fa
zla
deği
lse
tam
met
abol
ik y
anıtt
an
bahs
edili
r.
Hed
ef le
nf d
üğüm
leri
/len
f düğ
ümü
kitle
leri
LD
i’de
≥ 1,
5 cm
altı
na k
üçül
mel
idir.
Lenf
düğ
ümü
dışı
ala
nda
hast
alık
olm
amal
ıdır.
Ölç
ülm
emiş
lezy
onla
rO
rgan
büy
ümes
iYe
ni le
zyon
Kem
ik il
iği
Uyg
ulan
amaz
Uyg
ulan
amaz
Yok
Kem
ik il
iğin
de F
DG
tutu
lu h
asta
lık ü
zeri
ne k
anıt
yok
Yok
Nor
mal
e kü
çülm
üşYo
kM
orfo
loji
ile n
orm
al, k
arar
ver
ilem
ez is
e IH
K
nega
tif o
lmal
ıdır
Kıs
mi
Kıs
mi m
etab
olik
cev
apK
ısm
i yan
ıt (a
şağı
daki
leri
n he
psi)
Lenf
düğ
ümü
veya
le
nf d
üğüm
ü dı
şı
alan
lar
Baş
lang
ıca
göre
aza
lmış
sko
r 4
veya
5+
tutu
lum
(upt
ake)
ve
herh
angi
boy
utta
art
a ka
lan
kitle
.A
ra d
eğer
lend
irm
ede
bu b
ulgu
lar
hast
alık
yan
ıtını
gös
teri
rTe
davi
son
u de
ğerl
endi
rmed
e bu
bul
gula
r ar
ta k
alan
has
talığ
ı gö
ster
ir
Altı
ölç
üleb
ilir
lenf
düğ
ümü
ve le
nf d
üğüm
ü dı
şı b
ölge
nin
SPD
’de
≥%50
küç
ülm
esi
Lezy
on B
T’de
ölç
mek
için
çok
küç
ükse
5x5
mm
ol
arak
kab
ul e
din.
Ort
adan
kay
bold
uysa
0x0
mm
5x5
mm
’den
büy
ük fa
kat n
orm
alde
n kü
çük
lenf
düğ
ümle
ri iç
in h
esap
lam
a iç
in g
ünce
l bo
yutla
rını
kul
lanı
n.
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
75
DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
Ölç
ülem
eyen
lezy
onla
r
Org
an b
üyüm
esi
Uyg
ulan
amaz
Uyg
ulan
amaz
Yok/
norm
al, k
üçül
müş
faka
t büy
üme
yok
Dal
ak n
orm
alde
n bü
yük
faka
t %
50’d
en fa
zla
küçü
lmüş
Yeni
lezy
onla
r
Kem
ik il
iği
Yok
Baş
lang
ıç d
eğer
lend
irm
eye
göre
aza
lmış
faka
t nor
mal
ke
mik
iliğ
ine
göre
art
mış
art
a ka
lan
tutu
lum
(upt
ake)
(k
emot
erap
iye
bağl
ı rea
ktif
diff
üz tu
tulu
m).
Eğer
kem
ik
iliği
nde
lenf
düğ
ümün
de y
anıta
rağ
men
dev
am e
den
foka
l tut
ulum
var
sa M
R, b
iyop
si v
eya
tekr
ar ta
ram
a ile
de
ğerl
endi
rilm
elid
ir.
Yok
Uyg
ulan
amaz
Yanı
tsız
vey
a st
abil
hast
alık
Met
abol
ik y
anıt
yok
Sta
bil h
asta
lık
Hed
ef le
nf d
üğüm
leri
/len
f dü
ğüm
ü ki
tlele
ri, l
enf d
üğüm
ü dı
şı le
zyon
lar
Ölç
ülm
emiş
lezy
onla
r
Org
an tu
tulu
mu
Yeni
lezy
onla
r
Kem
ik il
iği
Ara
vey
a te
davi
son
u de
ğerl
endi
rmed
e ba
şlan
gıca
gö
re a
nlam
lı de
ğişi
m o
lmay
an s
kor
4 ve
ya 5
FD
G
tutu
lum
(upt
ake)
Uyg
ulan
amaz
Uyg
ulan
amaz
Yok
Baş
lang
ıca
göre
değ
işik
lik y
ok
6 an
a öl
çüle
bilir
lenf
düğ
ümü
ve le
nf
düğü
mü
dışı
ala
nda
başl
angı
ca g
öre
<%50
küç
ülm
e, p
rogr
esif
hast
alık
kr
iterl
erin
in o
luşm
amas
ı
Prog
resi
f art
ışın
olm
amas
ı
Prog
resi
f art
ışın
olm
amas
ı
Yok
Uyg
ulan
amaz
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
76
Prog
resi
f has
talık
Tek
hede
f len
f düğ
ümü/
lenf
düğ
ümü
kitle
leri
Lenf
düğ
ümü
dışı
lezy
onla
r
Ölç
ülm
emiş
lezy
onla
r
Yeni
Lez
yonl
ar
Kem
ik il
iği
Prog
resi
f met
abol
ik h
asta
lıkB
aşla
ngıc
a gö
re a
rtm
ış s
kor
4 ve
ya 5
tutu
lum
(upt
ake)
ve
/vey
a A
ra v
eya
teda
vi s
onu
değe
rlen
dirm
ede
yeni
FD
G tu
tulu
al
an.
Yok
Baş
ka e
tyol
ojile
rden
ziy
ade
lenf
oma
ile il
gili
yeni
FD
G
tutu
lu o
dak
(Ör;
infe
ksiy
on, i
nflam
asyo
n). Y
eni l
ezyo
nun
etyo
lojis
i kes
in d
eğils
e bi
yops
i vey
a ar
alık
lı ta
ram
a ile
de
ğerl
endi
rilm
elid
ir.Ye
ni v
eya
tekr
arla
yan
FDG
tutu
lum
lu o
dak
En a
z aş
ağıd
aki 1
PPD
iler
lem
esi o
lmal
ı
Tek
lenf
düğ
ümü/
lezy
on a
şağı
daki
lerl
e an
orm
al o
lmal
ı:LD
i>1,
5 cm
ve
PPD
≥%50
art
ma
veLD
i vey
a S
Di’d
e ar
tış≤2
cm
lezy
onla
r iç
in 0
,5 c
m>2
cm
lezy
onla
r iç
in 1
cm
Dal
ak b
üyük
lüğü
dur
umun
da d
alak
bo
yutu
baş
lang
ıçta
ki a
rtış
ına
göre
>%
50 a
rtm
alı (
ör; 1
5 cm
’lik
dala
k >1
6 cm
’e b
üyüm
eli).
Eğe
r da
ha ö
nce
dala
k bü
yükl
üğü
yoks
a ba
şlan
gıca
gör
e en
az
2 cm
büy
ümel
iYe
ni v
eya
deva
m e
den
dala
k bü
yükl
üğü
Yeni
vey
a ön
ceki
ölç
ülm
emiş
lezy
ona
göre
açı
k bü
yüm
e.D
aha
önce
kay
bola
n le
zyon
un te
krar
ol
uşm
ası.
Yeni
gel
işen
>1,
5 cm
lenf
düğ
ümü
Yeni
gel
işen
>1c
m le
nf d
üğüm
ü dı
şı
lezy
on; e
ğer
<1 c
m is
e va
rlığ
ı kes
in v
e le
nfom
aya
bağl
ı olm
alıd
ırYe
ni v
eya
tekr
arla
yan
tutu
lum
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
77
DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
ayda bir PCR ile hepatit B viral yük ve ALT izlenmelidir.
a. Viral yük negatif ise, tedavi profilaktiktir.
b. Viral yükte azalma yok ise, gastroenteroloji ile konsülte
edilmelidir.
Kemoterapi sona erdikten sonra 12 aya kadar profilaksiye devam
edilmelidir. Profilakside entakavir, lamivudine göre daha etkin bir
yöntemidir.
Aktif hepatit B’si olanlarda tedavinin süresi gastroenterolog
tarafından değerlendirilmelidir.
Tablo 6. Kısaltmalar
5ND: Beş nokta değerlendirme, BT: bilgisayarlı tomografi, FDG: fluorodeoxyglucose, İHK: immün histokimya, LDi: lezyonun transfers çapının en uzun ölçüsü, PPD: LDi ve dikey çapın çarpımı, SDi: LDi’ye en kısa dikey çizgi, SPD: çoklu lezyonlar için dikey ölçülerin toplamı, PET: Pozitron emisyon tomografi, G-CSF: granülosit koloni-stimüle edici faktör,
*Özellikle ara değerlendirmeyse 3 skoru standart tedavide pek çok hasta için iyi prognoz işaretidir. PET içeren ve tedavi azaltımını değerlendiren çalışmalarda skor 3 yetersiz yanıt olarak kabul edilebilmektedir (yetersiz tedaviden kaçınmak için). Ana lezyonun ölçümünde: İki çapta ölçmek için altıya kadar seçilmiş en geniş lenf düğümleri, lenf düğümü kitleleri ve lenf düğümü dışı kitleler seçilmiştir. Ölçülmemiş lezyonlar: Ölçümü alınmamış herhangi lezyon. Bu lezyonlar herhangi lenf düğümü, lenf düğümü kitleleri, lenf düğümü dışı kitleler olabilir veya plevral efüzyon, asit, kemik lezyonları, leptomeningeal hastalık, abdominal kitleler ve diğer kitleler gibi ölçülme gerekliliği olmayan fakat hastalığa bağlı olup anormal olarak kabul edilen lezyonlar olabilir. Waldeyer halkası veya lenf düğümü dışı alanlar (örneğin: Gastrointestinal sistem, karaciğer, kemik iliği), FDG tutulumu tam metabolik yanıtta dahi mediastenden daha fazla olabilir fakat çevreleyen normal dokunun fizyolojik tutulumundan (uptake) daha fazla olmamalıdır (örneğin; kemoterapi veya G-CSF sonrası kemik iliği aktivasyonu).
+PET 5ND: Bir, arka alandan daha fazla tutulum (uptake) yok; 2, tutulum (uptake)≤mediasten; 3, tutulum (uptake)>Mediasten fakat ≤karaciğer; 4, tutulum (uptake) orta>karaciğer; 5, tutulum (uptake) karaciğerden belirgin yüksek ve/veya yeni lezyonlar; X, lenfomaya bağlı olmadığı düşünülen yeni tutulum (uptake) alanları
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
78
Şekil 1. Diffüz büyük B hücreli lenfoma tedavi algoritması
Evre I-II Evre III-IV
Kitlesel (Bulky) hastalık (-)
Kitlesel (Bulky) hastalık (+)
Kitlesel (Bulky) hastalık (+/-)
R-CHOPx3
PET (-) ise +R-CHOPx1
PET (+) ise RT
R-CHOPx6
R-CHOPx6-8
PET (+)<2 cm kitle> + RT
PET (-)<2 cm kitle> izlem
R-CHOPx6-8
PET (+)>2 cm kitle> + RT
PET (-)<2 cm kitle<izlem
Yaşlı, performansı kötü hasta
>70 yaş >80 yaş Kırılgan Hasta
R-CHOP (%70 doz azaltımı)
R-mini CHOP CEOPx6
Metronomik tedavi
Destek tedavisi
Nakile uygun Nakile uygun değil
Birinci nüks
R-DHAPx3
R-ICEx3
R-DHAPx6
R-ICEx6
R-GemOX
>2 Nüks veya dirençli
Allo-KİT
Klinik çalışma
Yeni ajanlar
Klinik çalışma
Metronomik tedavi (PEP-C)
Destek tedavisi
OKİT: Otolog hematopoetik kök hücre nakli, Allo-KİT: Allojenik hematopoetik kök hücre nakli,
R-CHOP: Rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon, PET: Pozitron
emisyon tomografi, RT: Radyoterapi, R-mini CHOP: düşük doz CHOP ile kombine rituksimab,
CEOP: Siklofosfamid, etoposid, vinkristin, prednizon, R-DHAP: Rituksimab, deksametazon,
sitozin, arabinozid, sisplatin, R-ICE: Rituksimab, ifosfamid, karboplatin, etoposid,
*Bulky hastalık terimi kitlesel hastalık olarak kullanılmıştır
} Yanıt veren
hastaya
OKİT
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
79
DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
Kaynaklar
1. Morgan G, Vornanen M, Puitinen J, Naukkarinen A, Brincker H, Olsen J, Coeburgh JW, Vrints LW, Clayden D, McNally R, Jack A, Carli PM, Petrella T, Tomino R, D’Lollo S, Barchielli A, Cartwright R. Changing trends in the incidence of non-Hodgkin’s lymphoma in Europe. Biomed Study Group. Ann Oncol 1997;8(Suppl 2):49-54.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed. Lyon, France: IARC Press, 2008.
3. Oki Y, Noorani M, Lin P, Davis RE, Neelapu SS, Ma L, Ahmed M, Rodriguez MA, Hagemeister FB, Fowler N, Wang M, Fanale MA, Nastoupil L, Samaniego F, Lee HJ, Dabaja BS, Pinnix CC, Medeiros LJ, Nieto Y, Khouri I, Kwak LW, Turturro F, Romaguera JE, Fayad LE, Westin JR. Double hit lymphoma: the MD Anderson Cancer Center clinical experience. Br J Haematol 2014;166:891-901.
4. Petrich AM, Gandhi M, Jovanovic B, Castillo JJ, Rajguru S, Yang DT, Shah KA, Whyman JD, Lansigan F, Hernandez-Ilizaliturri FJ, Lee LX, Barta SK, Melinamani S, Karmali R, Adeimy C, Smith S, Dalal N, Nabhan C, Peace D, Vose J, Evens AM, Shah N, Fenske TS, Zelenetz AD, Landsburg DJ, Howlett C, Mato A, Jaglal M, Chavez JC, Tsai JP, Reddy N, Li S, Handler C, Flowers CR, Cohen JB, Blum KA, Song K, Sun HL, Press O, Cassaday R, Jaso J, Medeiros LJ, Sohani AR, Abramson JS. Impact of induction regimen and stem cell transplantation on outcomes in double-hit lymphoma: a multicenter retrospective analysis. Blood 2014;124:2354-2361.
5. Howlett C, Snedecor SJ, Landsburg DJ, Svoboda J, Chong EA, Schuster SJ, Nasta SD, Feldman T, Rago A, Walsh KM, Weber S, Goy A, Mato A. Front-line, dose-escalated immunochemotherapy is associated with a significant progression-free survival advantage in patients with double-hit lymphomas: a systematic review and meta-analysis. Br J Haematol 2015;170:504-514.
6. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Zucca E, Lister TA; Alliance, Australasian Leukaemia and Lymphoma Group; Eastern Cooperative Oncology Group; European Mantle Cell Lymphoma Consortium; Italian Lymphoma Foundation; European Organisation for Research; Treatment of Cancer/Dutch Hemato-Oncology Group; Grupo Español de Médula Ósea; German High-Grade Lymphoma Study Group; German Hodgkin’s Study Group; Japanese Lymphorra Study Group; Lymphoma Study Association; NCIC Clinical Trials Group; Nordic Lymphoma Study Group; Southwest Oncology Group; United
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
80
Kingdom National Cancer Research Institute. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;32:3059-3068.
7. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993;329:987-994.
8. Pfreundschuh M. How I treat elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2010;116:5103-5110.
9. Meguro A, Ozaki K, Sato K, Oh I, Fujiwara S, Hosonuma R, Sasazaki M, Kikuchi Y, Hirata Y, Yamamoto C, Uesawa M, Kobayashi H, Matsu H, Okabe H, Uehara E, Nishikawa A, Tatara R, Hatano K, Yamamoto C, Matsuyama T, Toshima M, Ueda M, Ohmine K, Suzuki T, Mori M, Nagai T, Muroi K, Ozawa K. Rituximab plus 70% cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone for Japanese patients with diffuse large B-cell lymphoma aged 70 years and older. Leuk Lymphoma 2012;53:43-49.
10. Peyrade F, Jardin F, Thieblemont C, Thyss A, Emile JF, Castaigne S, Coiffier B, Haioun C, Bologna S, Fitoussi O, Lepeu G, Fruchart C, Bordessoule D, Blanc M, Delarue R, Janvier M, Salles B, André M, Fournier M, Gaulard P, Tilly H; Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA) investigators. Attenuated immunochemotherapy regimen (R-miniCHOP) in elderly patients older than 80 years with diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2011;12:460-468.
11. Chao NJ, Rosenberg SA, Horning SJ. CEPP(B): an effective and well-tolerated regimen in poor-risk, aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Blood 1990;76:1293-1298.
12. Gutierrez M, Chabner BA, Pearson D, Steinberg SM, Jaffe ES, Cheson BD, Fojo A, Wilson WH. Role of a doxorubicin-containing regimen in relapsed and resistant lymphomas: an 8-year follow-up study of EPOCH. J Clin Oncol 2000;18:3633-3642.
13. Avilés A, Nambo MJ, Neri N, Cleto S, Castañeda C, Huerta-Guzmàn J, Murillo E, Contreras M, Talavera A,González M. Dose dense (CEOP-14) vs dose dense and rituximab (CEOP-14 +R) in high-risk diffuse large cell lymphoma. Med Oncol 2007;24:85-89.
14. Zhou Z, Sehn LH, Rademaker AW, Gordon LI, Lacasce AS, Crosby-Thompson A, Vanderplas A, Zelenetz AD, Abel GA, Rodriguez MA, Nademanee A, Kaminski MS, Czuczman MS, Millenson M, Niland J, Gascoyne RD, Connors JM, Friedberg JW, Winter JN. An enhanced
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
81
DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
International Prognostic index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Blood 2014;123:837-842.
15. Spina M, Balzarotti M, Uziel L, Ferreri AJ, Fratino L, Magagnoli M, Talamini R, Giacalone A, Ravaioli E, Chimienti E, Berretta M, Lleshi A, Santoro A, Tirelli U. Modulated chemotherapy according to modified comprehensive geriatric assessment in 100 consecutive elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. Oncologist 2012;17:838-846.
16. Persky DO, Unger JM, Spier CM, Stea B, LeBlanc M, McCarty MJ, Rimsza LM, Fisher RI, Miller TP; Southwest Oncology Group. Phase II study of rituximab plus three cycles of CHOP and involved-field radiotherapy for patients with limited-stage aggressive B-Cell lymphoma: southwest oncology Group study 0014. J Clin Oncol 2008;26:2258-2263.
17. Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trümper L, Osterborg A, Trneny M, Shepherd L, Gill DS, Walewski J, Pettengell R, Jaeger U, Zinzani PL, Shpilberg O, Kvaloy S, de Nully Brown P, Stahel R, Milpied N, López-Guillermo A, Poeschel V, Grass S, Loeffler M, Murawski N; MabThera International Trial (MInT) Group. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2011;12:1013-1022.
18. Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR, Adelstein DJ, Spier CM, Grogan TM, LeBlanc M, Carlin S, Chase E, Fisher RI. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1998;339:21-26.
19. Sehn L H, Klasa R, Shenkier T, Villa D, Slack GW, Gascoyne F, Benard F, Wilson D, Morris J, Parsons C, Pickles T, Connnors JM, Savage KJ. Long-term experience with Pet-guided consolidative radiation therapy (Xrt) in patients with advancedstage diffuse large B-Cell lymphoma (DLBCL) treated with r-chop. Hematological Oncology 2013;31(Suppl 1):137.
20. Elstrom RL, Martin P, Hurtado Rua S, Shore TB, Furman RR, Ruan J, Pearse RN, Coleman M, Mark T, Leonard JP, Gergis U. Autologous stem cell transplant is feasible in very elderly patients with lymphoma and limited comorbidity. Am J Hematol 2012;87:433-435.
21. Gisselbrecht C1, Glass B, Mounier N, Singh Gill D, Linch DC, Trneny M, Bosly A, Ketterer N, Shpilberg O, Hagberg H, Ma D, Brière J, Moskowitz CH, Schmitz N. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010;28:4184-4190.
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
82
22. Thieblemont C, Briere J, Mounier N, Voelker HU, Cuccuini W, Hirchaud E, Rosenwald A, Jack A, Sundstrom C, Cogliatti S, Trougouboff P, Boudova L, Ysebaert L, Soulier J, Chevalier C, Bron D, Schmitz N, Gaulard P, Houlgatte R, Gisselbrecht C. The germinal center/activated B-cell subclassification has a prognostic impact for response to salvage therapy in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: a bio-CORAL study. J Clin Oncol 2011;29:4079-4087.
23. Crump M, Kuruvilla J, Couban S, MacDonald DA, Kukreti V, Kouroukis CT, Rubinger M, Buckstein R, Imrie KR, Federico M, Di Renzo N, Howson-Jan K, Baetz T, Kaizer L, Voralia M, Olney HJ, Turner AR, Sussman J, Hay AE, Djurfeldt MS, Meyer RM, Chen BE, Shepherd LE. Randomized comparison of gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin versus dexamethasone, cytarabine, and cisplatin chemotherapy before autologous stem-cell transplantation for relapsed and refractory aggressive lymphomas: NCIC-CTG LY.12. J Clin Oncol 2014;32:3490-3496.
24. Sauter CS, Matasar MJ, Meikle J, Schoder H, Ulaner GA, Migliacci JC, Hilden P, Devlin SM,Zelenetz AD, Moskowitz CH. Prognostic value of FDG-PET prior to autologous stem cell transplantation for relapsed and refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2015;125:2579-2581.
25. Ohmachi K, Niitsu N, Uchida T, Kim SJ, Ando K, Takahashi N, Takahashi N, Uike N, Eom HS, Chae YS,Terauchi T, Tateishi U, Tatsumi M, Kim WS, Tobinai K, Suh C, Ogura M. Multicenter phase II study of bendamustine plus rituximab in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2013;31:2103-2109.
26. Crump M, Baetz T, Couban S, Belch A, Marcellus D, Howson-Jan K, Imrie K, Myers R, Adams G, Ding K, Paul N, Shepherd L, Iglesias J, Meyer R. Gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin in patients with recurrent or refractory aggressive histology B-cell non-Hodgkin lymphoma: a Phase II study by the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG). Cancer 2004;101:1835-1842.
27. Ng M, Waters J, Cunningham D, Chau I, Horwich A, Hill M, Norman AR, Wotherspoon A, Catovsky D. Gemcitabine, cisplatin and methylprednisolone (GEM-P) is an effective salvage regimen in patients with relapsed and refractory lymphoma. Br J Cancer 2005;92:1352-1357.
28. López A1, Gutiérrez A, Palacios A, Blancas I, Navarrete M, Morey M, Perelló A, Alarcón J, Martínez J, Rodríguez J. GEMOX-R regimen is a highly effective salvage regimen in patients with refractory/relapsing diffuse large-cell lymphoma: a phase II study. Eur J Haematol 2008;80:127-132.
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
83
DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
29. Friedberg JW, Sharman J, Sweetenham J, Johnston PB, Vose JM, Lacasce A, Schaefer-Cutillo J, De Vos S, Sinha R, Leonard JP, Cripe LD, Gregory SA, Sterba MP, Lowe AM, Levy R, Shipp MA. Inhibition of Syk with fostamatinib disodium has significant clinical activity in non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood 2010;115:2578-2585.
30. Wilson WH. Treatment strategies for aggressive lymphomas: what works? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2013;2013:584-590.
31. Nowakowski GS, LaPlant B, Macon WR, Reeder CB, Foran JM, Nelson GD, Thompson CA, Rivera CE, Inwards DJ, Micallef IN, Johnston PB, Porrata LF, Ansell SM, Gascoyne RD, Habermann TM, Witzig TE. Lenalidomide Combined With R-CHOP overcomes negative prognostic impact of non–germinal center B-cell phenotype in newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma: a phase II study. J Clin Oncol 2015;33:251-257.
32. Coleman M, Martin P, Ruan J, Furman R, Niesvizky R, Elstrom R, George P, Kaufman TP, Leonard JP. Prednisone, etoposide, procarbazine, and cyclophosphamide (PEP-C) oral combination chemotherapy regimen for recurring/refractory lymphoma: low-dose metronomic, multidrug therapy. Cancer 2008;112:2228-2232.
33. Mazloom A, Fowler N, Medeiros LJ, Iyengar P, Horace P, Dabaja BS. Outcome of patients with diffuse large B-cell lymphoma of the testis by era of treatment: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Leuk Lymphoma 2010;51:1217-1224.
34. Vitolo U, Chiappella A, Ferreri AJ, Martelli M, Baldi I, Balzarotti M, Bottelli C, Conconi A, Gomez H, Lopez-Guillermo A, Martinelli G, Merli F, Novero D, Orsucci L, Pavone V, Ricardi U, Storti S, Gospodarowicz MK, Cavalli F, Sarris AH, Zucca E. First-line treatment for primary testicular diffuse large B-cell lymphoma with rituximab-CHOP, CNS prophylaxis, and contralateral testis irradiation: final results of an international phase II trial. J Clin Oncol 2011;29:2766-2772.
35. Moskowitz C, et al. Sequential Dose-Dense RCHOP Followed by ICE Consolidation (MSKCC protocol 01-142) without Radiotherapy for Patients with Primary Mediastinal Large B Cell Lymphoma. ASH Annual Meeting Abstracts 2010;116:420.
36. Weller M, Martus P, Roth P, Thiel E, Korfel A; German PCNSL Study Group. Surgery for primary CNS lymphoma? Challenging a paradigm. Neuro Oncol 2012;14:1481-1484.
37. Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M, Martelli M, Pangalis GA, Frezzato M, Cabras MG, Fabbri A, Corazzelli G, Ilariucci F, Rossi G, Soffietti R, Stelitano C, Vallisa D, Zaja F, Zoppegno L, Aondio GM, Avvisati G, Balzarotti M, Brandes AA,
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
84
Fajardo J, Gomez H, Guarini A, Pinotti G, Rigacci L, Uhlmann C, Picozzi P, Vezzulli P,Ponzoni M, Zucca E, Caligaris-Cappio F, Cavalli F; International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG). High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high-dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet 2009;374:1512-1520.
38. Morris PG, Correa DD, Yahalom J, Raizer JJ, Schiff D, Grant B, Grimm S, Lai RK, Reiner AS, Panageas K,Karimi S, Curry R, Shah G, Abrey LE, DeAngelis LM, Omuro A. Rituximab, methotrexate, procarbazine, and vincristine followed by consolidation reduced-dose whole-brain radiotherapy and cytarabine in newly diagnosed primary CNS lymphoma: final results and long-term outcome. J Clin Oncol 2013;31:3971-3979.
39. Omuro A, Correa DD, DeAngelis LM, Moskowitz CH, Matasar MJ, Kaley TJ, Gavrilovic IT, Nolan C, Pentsova E, Grommes CC, Panageas KS, Baser RE, Faivre G, Abrey LE, Sauter CS. R-MPV followed by high-dose chemotherapy with TBC and autologous stem-cell transplant for newly diagnosed primary CNS lymphoma. Blood 2015;125:1403-1410.
40. Omuro AM1, Taillandier L, Chinot O, Carnin C, Barrie M, Hoang-Xuan K. Temozolomide and methotrexate for primary central nervous system lymphoma in the elderly. J Neurooncol 2007;85:207-211.
41. Illerhaus G, Marks R, Müller F, Ihorst G, Feuerhake F, Deckert M, Ostertag C, Finke J. High-dose methotrexate combined with procarbazine and CCNU for primary CNS lymphoma in the elderly: results of a prospective pilot and phase II study. Ann Oncol 2009;20:319-325.
42. Korfel A, Elter T, Thiel E, Hänel M, Möhle R, Schroers R, Reiser M, Dreyling M, Eucker J, Scholz C, Metzner B, Röth A, Birkmann J, Schlegel U, Martus P, Illerhaus G, Fischer L. Phase II study of central nervous system (CNS)-directed chemotherapy including high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation for CNS relapse of aggressive lymphomas. Haematologica 2013;98:364-370.
43. Rubenstein JL, Hsi ED, Johnson JL, Jung SH, Nakashima MO, Grant B, Cheson BD, Kaplan LD. Intensive chemotherapy and immunotherapy in patients with newly diagnosed primary CNS lymphoma: CALGB 50202 (Alliance 50202). J Clin Oncol 2013;31:3061-3068.
44. Abramson JS. High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for secondary central nervous system lymphoma: many are called, but few are chosen. 2013;98:662-664.
45. Schmitz N, Zeynalova S, Nickelsen M, Ziepert M,Pfreundschuh M, Glass B, Loeffler M . A new prognostic model to assess the risk of CNS disease
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
85
DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
in patients with aggressive B-cell lymphoma. Hematological Oncology 2013;31(Suppl 1):111.
46. Savage KJ, et al. Validation of a Prognostic Model to Assess the Risk of CNS Disease in Patients with Aggressive B-Cell Lymphoma. in ASH. 2014.
47. Bernstein SH, Unger JM, Leblanc M, Friedberg J, Miller TP, Fisher RI. Natural history of CNS relapse in patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: a 20-year follow-up analysis of SWOG 8516 the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 2009;27:114-119.
48. Ferreri AJ, Guerra E, Regazzi M, Pasini F, Ambrosetti A, Pivnik A, Gubkin A, Calderoni A, Spina M, Brandes A, Ferrarese F, Rognone A, Govi S, Dell’Oro S, Locatelli M, Villa E, Reni. Area under the curve of methotrexate and creatinine clearance are outcome-determining factors in primary CNS lymphomas. Br J Cancer 2004;90:353-358.
49. McMillan A, Ardeshna KM, Cwynarski K, Lyttelton M, McKay P, Montoto S; British Committee for Standards in Haematology. Guideline on the prevention of secondary central nervous system lymphoma: British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 2013;163:168-181.
50. Liang R, Chiu E, Loke SL. Secondary central nervous system involvement by non-Hodgkin’s lymphoma: the risk factors. Hematol Oncol 1990;8:141-145.
51. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Zucca E, Lister TA; Alliance, Australasian Leukaemia and Lymphoma Group; Eastern Cooperative Oncology Group; European Mantle Cell LymphomaConsortium; Italian Lymphoma Foundation; European Organisation for Research; Treatment of Cancer/Dutch Hemato-Oncology Group; Grupo Español de Médula Ósea; German High-Grade Lymphoma Study Group; German Hodgkin’s Study Group; Japanese Lymphorra Study Group; Lymphoma Study Association; NCIC Clinical Trials Group; Nordic Lymphoma Study Group; Southwest Oncology Group; United Kingdom National Cancer Research Institute. Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;32:3059-3068.
52. Liedtke M, Hamlin PA, Moskowitz CH, Zelenetz AD. Surveillance imaging during remission identifies a group of patients with more favorable aggressive NHL at time of relapse: a retrospective analysis of a uniformly-treated patient population. Ann Oncol 2006;17:909-913.
53. Zinzani PL, Stefoni V, Tani M, Fanti S, Musuraca G, Castellucci P, Marchi E, Fina M, Ambrosini V, Pellegrini C, Alinari L, Derenzini E, Montini G, Broccoli A, Bacci F, Pileri S, Baccarani M. Role of [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography scan in the follow-up of lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:1781-1787.
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
V.BÖLÜMULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
HODGKİN LENFOMA
TANI VE TEDAVİKILAVUZU
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
89
HODGKİN LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
HODGKİN LENFOMA TANI VE TEDAVİ REHBERİ
EPİDEMİYOLOJİ
En sık genç erişkinlerde 20-40 yaşları arasında görülürken,
görülme sıklığı 55 yaşından sonra ikinci bir artış gösterir. Toplumda
2,3/100,000 oranında görülür. En sık klasik Hodgkin lenfoma (HL) alt
tipi (%95) görülürken daha az sıklıkla nodüler lenfosit predominant
HL (NLPHL) alt tipi görülür (%5).
TANI
Tanı için eksizyonel lenf düğümü biyopsisi tercih edilmelidir.
Acil tedavi gerektiren nadir olgularda çekirdek (core) biyopsi
uygulanabilir. Patoloji preperatları güvenilirlik açısından deneyimli
hemato-patologlar tarafından Dünya Sağlık Örgütü son sınıflamasına
göre değerlendirilmelidir (1). Klasik HL’de Reed-Sternberg hücreleri
görülürken NLPHL’de lenfosit baskınlığı görülür. Reed-Sternberg
hücreleri CD30 ve CD15 ile boyanırken bazen CD20 (+) ve CD45 (-)
saptanır. Lenfosit baskın hücreler CD20 ve CD45 ifadesine sahip iken,
CD15 ve CD30 ifade etmezler.
Evreleme ve Risk Değerlendirmesi
Evrelemede gözden geçirilmiş Ann Arbor sistemi kullanılır.
Evreleme amaçlı pozitron emisyon tomografi/bilgisayarlı tomografi
(PET/BT) öncelikli tercih olmakla birlikte, PET’e ulaşılamayan
merkezlerde kontrastlı toraks ve abdominopelvik BT yapılmalıdır.
Kemik iliği biyopsisinin PET/BT incelemesi yapılmış hastalarda
yapılmasına gerek yoktur (2-4). Evrelemede lenf düğümlerinin
dağılımı dikkate alınmalıdır. Evreleme ile birlikte yaş, sedimentasyon,
B semptomlarının varlığı, kitlesel (bulky) hastalık, tutulu alan sayısı
gibi (Tablo 1) değişkenlere göre hastalar 3 risk grubuna ayrılır:
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
90
Tabl
o 1.
Evr
e I-
II H
odgk
in le
nfom
ada
fark
lı gr
upla
rın
olum
suzl
uk fa
ktör
leri
Ris
k Fa
ktör
üG
HS
GEO
RTC
NCI
CN
CCN
Yaş
≥50
≥40
His
tolo
jiK
arış
ık h
ücre
li ve
ya
lenf
ositt
en fa
kir
Sed
imen
tasy
on v
e B
se
mpt
omu
>50
mm
/s,
asem
ptom
atik
, vey
a
>30
mm
/s v
e B
se
mpt
omu
var
>50
mm
/s,
asem
ptom
atik
, vey
a >3
0 m
m/s
ve
B s
empt
omu
var
>50
mm
/s v
eya
herh
angi
bir
B
sem
ptom
u va
rlığ
ı
>50
mm
/s v
eya
herh
angi
bir
B
sem
ptom
u va
rlığ
ı
Med
iast
inal
kitl
eM
MR>0
,33
MTR
>0,3
5M
MR>0
,33
veya
>10
cm
MM
R>0
,33
Nod
al a
lan
sayı
sı≥3
≥4≥4
≥4
Ekst
rano
dal l
ezyo
nva
r
Kitl
esel
(bul
ky) h
asta
lık>1
0 cm
GH
SG
: Alm
an H
odgk
in Ç
alış
ma
Gru
bu (G
erm
an H
odgk
in S
tudy
Gro
up),
EOR
TC: A
vrup
a K
anse
r A
raşt
ırm
a ve
Ted
avi T
eşki
latı
(Eur
opea
n O
rgan
izat
ion
for
the
Res
earc
h an
d Tr
eatm
ent o
f Can
cer)
, NCI
C: K
anad
a U
lusa
l Kan
ser
Enst
itüsü
(Nat
iona
l Can
cer
Inst
itute
Can
ada)
, NCC
N: U
lusa
l Kap
sam
lı K
anse
r
Ağı
(Nat
iona
l Com
preh
ensi
ve C
ance
r N
etw
ork)
, MM
R: M
edia
stin
al k
itle
oran
ı, M
TR: M
edia
sten
tora
ks o
ranı
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
91
1) Erken evre iyi risk (Evre I-II, herhangi bir olumsuzluk faktörü
yok),
2) Erken evre kötü risk (Evre I-II, olumsuzluk faktörlerinden
herhangi birine sahip hastalık),
3) İleri evre (Evre III-IV hastalık),
Evrelemede kullanılan lenf nodu bölgeleri ile olumsuzluk faktörü
olan lenf nodu alanları farklı iki kavramdır.
Alman HL Grubu ile uyumlu subdiyafragmatik alanları da içeren
lenf nodu alanları: (5)
- Alan A: Sağ servikal+sağ infra-/supra-klavikular/nukal lenf
nodları
- Alan B: Sol servikal+sol infra-/supra-klavikular/nukal lenf
nodları
- Alan C: Sağ/sol hilar+mediastinal lenf nodları
- Alan D: Sağ aksiller lenf nodları
- Alan E: Sol aksiller lenf nodları
- Alan F: Karın üst bölgesindeki lenf nodları (dalak ve karaciğer
hilusu ile çölyak alan)
- Alan G: Karın alt bölgesindeki lenf nodları
- Alan H: Sağ iliyak lenf nodları
- Alan I: Sol iliyak lenf nodları
- Alan K: Sağ inguinal+femoral lenf nodları
- Alan L: Sol inguinal+femoral lenf nodları
İleri evre hastalar için Almanlar’ın geliştirdiği uluslararası
prognostik skorlama (IPS-7) yanında bunun yeni basitleştirilmiş
formu (IPS-3) prognostik açıdan kullanılabilir (Tablo 2) (6).
HODGKİN LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
92
Tedavi öncesi değerlendirmeler
• Öykü ve fizik inceleme, sistemik semptomların varlığı,
• Tam kan sayımı ve çevresel kan yayması,
• Eritrosit sedimentasyon hızı,
• Kan biyokimyası: Glukoz, kan üre azotu, kreatinin, laktat
dehidrogenaz, ürik asit, aspartat aminotransaminaz, alanin
aminotransaminaz, alkalen fosfataz, albumin, bilirubin,
• Viral serolojik değerlendirme (Hepatit B virüsü, hepatit C virüsü,
insan bağışıklık yetmezliği virüsü). Özellikle immünokemoterapi
sonrası hepatit B reaktivasyon riski nedeniyle risk faktörü olmayan
hastalarda hepatit B yüzey antijeni, hepatit B yüzey antikoru, ve
hepatit C yüzey antikoru, risk faktörü olan ya da önceden hepatit B
öyküsü olanlarda hepatit B e-antijen. Pozitiflik saptandığında viral
yük değerlendirilmeli ve gastroenteroloji ile konsülte edilmelidir,
Tablo 2. Uluslararası prognostik skor (ileri evre) (6,7)
IPS-7 IPS-3
Albumin <4 gr/dl
Hemoglobin <10,5 gr/dl
Erkek cinsiyet
Yaş ≥45
Evre IV hastalık
Lökositoz (Lök>15,000/mm3)
Lenfopeni (Lökosit sayısının %8’inden az veya mutlak lenfosit sayısı <600/mm3)
Yaş ≥45
Evre IV hastalık
Hemoglobin <10,5 gr/dl
0-2 puan düşük risk
3-4 puan orta risk
5-7 puan yüksek risk
0 puan düşük risk
1-2 puan orta risk
3 puan yüksek risk
IPS: Uluslararası prognostik skorlama
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
93
• Doğu Onkoloji İşbirliği Grubu (ECOG) performans değerlendirmesi,
• Doğurganlık çağındaki kadınlarda gebelik testi,
• Elektrokardiyografi ve kardiyak işlevlerin değerlendirilmesi (sol
ventrikül ejeksiyon fraksiyonu),
• Merkezi sinir sistemi tutulumu kuşkusu olan hastalarda beyin
omurilik sıvısı incelemesi ve kraniyal manyetik rezonans,
• İnfertilite riski nedeniyle genç hastalarda üreme ile ilgili gerekli
danışmanlıklar,
• Tiroid uyarıcı hormon, serbest T3 ve T4,
• Solunum fonksiyon testleri, akciğerin CO difüzyon kapasitesi,
• PA-Akciğer grafisi.
TEDAVİ
A- Erken Evre İyi Risk Grubu
Kemoterapi ve radyoterapi (RT) kombinasyonları standart
tedavilerdir (8). Bu hasta grubunda 2 kür adriamisin, bleomisin,
vinblastin, dakarbazin (ABVD) sonrası 20 Gy ile tutulu alan RT
uygulanması önerilmektedir (9).
İki kür ABVD sonrası interim PET değerlendirmesinde tam yanıtlı
olan hastada meme, tiroid gibi sekonder malignite riski yüksek
olanlara RT uygulaması planlanıyor ise RT verilmeden 4 kür ABVD
tedavisi bir diğer tedavi seçeneğidir (10,11).
B- Erken Evre Kötü Risk Grubu
Altmış yaş altı erken evre kötü riskli hastalarda standart tedavi 4
kür ABVD+30 Gy RT’dir (12). Genel sağkalım avantajı göstermemesine
karşın, 2 kür yüksek doz bleomisin, etoposid, adriamisin, siklofosfamid,
HODGKİN LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
94
onkovin, prokarbazin, prednizon (BEACOPP)+2 kür ABVD takiben
30 Gy RT alternatif bir tedavidir. Özellikle Alman grupları arasında
yaygın kullanım alanı bulmasına rağmen ağır yan etki profili, ikincil
malignite ve azospermi riski nedeniyle diğer gruplar arasında fazla
destek görmemiştir (13).
Meme, tiroid gibi sekonder malignite riski yüksek olanlara RT
uygulanacak hastalara 6 kür ABVD bir diğer alternatif olabilir (11).
Genel uygulama; 2 kür ABVD sonrası PET ile ara değerlendirme
yapılması (ABVD’den 12-13 gün sonra veya bir sonraki kemoterapiden
hemen önce) ve Deauville skoru 1-3 olan hastalarda tedaviye aynen
devam edilmesidir. Deauville skoru 4-5 olanlarda yüksek doz
BEACOPP’a geçilmesi giderek uygulama alanı bulmaktadır (14-16).
PET bazlı tedavinin takip süresinin henüz kısa olduğu da dikkate
alınmalıdır.
Diyafram altı bölgesi tutulan erken evre hastalarda farklı bir
tedavi uygulanması konusunda genel bir fikir birliği yoktur. Bazı
otörler bu gruba farklı bir tedavi önermez iken bazıları 2 kür yüksek
doz BEACOPP+2 kür ABVD+30 Gy RT tedavisi önermektedir (17-19).
C- İleri Evre
İleri evre hastalarda standart tedavi kombinasyon
kemoterapileridir. Kombinasyon kemoterapisi olarak ilk akla gelen
yine ABVD olmalıdır. Özellikle IPS skoru 0-3 olan grupta tercih
edilmelidir. IPS skoru 4 ve üzerinde olan hasta grubunda, Alman
HL Grubu’nun yüksek doz BEACOPP ile siklofosfamid, doksorubisin,
vinkristin ve prednizon (CHOP)/ABVD karşılaştırmasında sonuçlar
yüksek doz BEACOPP lehine çıkmış olsa da ABVD alan grupta nüks
eden hastaların kurtarma rejimlerine daha iyi yanıt vermesi ve
yüksek doz BEACOPP yanıt etkisinin belirgin daha yüksek olması
nedeniyle tercih uygulayan merkezin deneyimine bırakılmalıdır
(20-22). Yüksek doz BEACOPP, ABVD kemoterapisine göre daha iyi
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
95
yanıt oranları sunarken 60 yaş üstü hastalarda toksisite nedeniyle
önerilmemektedir (23-26). Bu yüzden kombinasyon kemoterapisi
alabilecek yaşlı hastalarda ABVD tercih edilen tedavi protokolüdür.
Altmış yaş altı ileri evre hastalarda 6 kür yüksek doz BEACOPP
sonrası 2,5 cm’den büyük PET (+) kitlesi olan hastalarda RT ile
konsolidasyon tedavisi önerilirken PET negatif olan hastalara RT
önerilmemektedir. Diğer yandan 6-8 kür ABVD sonrası BT ile 1,5
cm’den büyük rezidüel kitlesi olan hastalarda RT uygulaması tercih
edilen tedavi seçeneklerinden iken, 1,5 cm’den büyük rezidüel kitlesi
olup PET negatif hasta grubu hakkında RT tedavisi konusunda yeterli
kanıt bulunmamaktadır (27).
Tedavi protokollerinin (hastanın performansı iyi ve ek hastalıkları
olmadığı durumlarda nötropeninin varlığı gözetilmeksizin,
gerekirse infeksiyon varlığında granülosit koloni stimüle edici
faktör kullanılarak) kemoterapi takvimi ertelenmeden uygulanması
önerilmektedir (28,29).
Nodüler Lenfosit Predominant Hodgkin Lenfoma
Evre IA ve IIA hastalar 30-36 Gy RT ile tedavi edilebilir (30,31). Tek
lenf düğümü tutulumu olup tamamen eksize edilmiş olan hastalarda
tedavisiz gözlem tedavi seçenekleri arasında yer almaktadır.
Stanford Grubu erken evrede kemoterapi içermeyen tedavileri tercih
ederken, British Columbia Grubu erken evre hastalarda 2 kür ABVD
ve tutulu alan RT tedavisinin sağkalım avantajını ortaya koyan veriler
sunmaktadır (32). Herhangi bir risk faktörüne sahip olmayan evre IA
hastalığı olanlar dışında diğer hastalar klasik HL gibi tedavi edilirler
(33).
Nodüler lenfosit predominant HL CD20 ifade etmesi nedeniyle
rituksimab kemoterapi protokollerine eklenebilir. Tek başına
rituksimab kullanımı erken nüksler nedeniyle zorunluluk olmadıkça
önerilmemektedir (31).
HODGKİN LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
96
Yanıt Değerlendirmesi
BT veya inceleme imkanı olan durumlarda PET ile ara
değerlendirme yapılmalıdır. Tedavi sonu yanıt değerlendirmesi
kemoterapi sonrası RT öncesinde yapılmalıdır.
PET incelemesi değerlendirilirken 5 nokta Deauville kriterleri
kullanılması önerilmektedir ve ara değerlendirme için skor
1-3 tedaviye yanıtlı olarak kabul edilmektedir. Tedavi sonu PET
değerlendirmesinde Deauville skor 4, 5 olan olgularda biyopsi
yapılmalıdır. Biyopsi sonucu negatif olması halinde hastaya 3 ay
sonra PET ile tekrar değerlendirme yapılmalı ve PET’in negatifleştiği
görülmelidir.
Dirençli veya Tekrarlayan Hastalık
Bütün hastalarda biyopsi tekrarı yapılmalıdır. Dirençli veya
tekrarlayıcı hastalığı olanlarda kurtarma tedavilerinin birbiri ile
karşılaştırmalı çalışması bulunmaması nedeniyle altın standart
bilinmemektedir. Deksametazon, yüksek doz ARA-C, sisplatin (DHAP),
ifosfamid, karboplatin, etoposid (ICE), gemsitabin, deksametazon,
sisplatin (GDP) en sık kullanılan kurtarma rejimleridir (35-37). Bu
protokollerin kaç kür uygulanacağına dair bir kanıt bulunmamakla
birlikte çoğunlukla 2 kür uygulama şekli kabul görmektedir. Bu hasta
grubunun çoğunda yüksek doz kemoterapi (YDK) sonrası otolog
hematopoetik kök hücre nakli (OKİT) tercih edilen tedavi seçeneğidir
(38,39). Yüksek doz kök hücre destekli OKİT öncesi kurtarma rejimine
Tablo 4. Deauville kriterleri
Skor 1: Tutulum yok
Skor 2: Tutulum ≤ mediasten
Skor 3: Tutulum > mediasten ≤ karaciğer
Skor 4: Tutulum > karaciğer (orta derecede artmış)
Skor 5: Tutulum > karaciğer (belirgin artmış) ve/veya yeni hastalık alanları
Skor X: Lenfoma ile ilişkili gibi durmayan yeni tutulum alanları
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
97
yanıt tedavi başarısını etkileyen faktörlerdendir. Yüksek riskli hastalar
tandem OKİT uygulamasından fayda görebilir (40). İki kür kemoterapi
ve RT sonrası tekrarlayan hastalığı olan erken evre düşük riskli hasta
grubunda yüksek doz BEACOPP ile kurtarma tedavisi verilebilir (41).
Geç dönem lokal nüksü olan hastalarda RT ile kurtarma tedavisi
uygulanabilir (42). OKİT sonrası dirençli olan veya tekrarlayan hastalığı
olan hastalarda düşük yoğunluklu allojenik KİT (Allo-KİT) uygulanabilir
(43). Allo-KİT öncesi hastalığı kontrol altına almak amacıyla veya çok
sayıda hastalık tekrarı yaşamış dirençli hastalarda brentuksimab
vedotin uygulamaları denenebilir (44). Nüks olasılığı yüksek hastalara
OKİT sonrası brentuksimab vedotin ile konsolidasyon tedavisi
uygulanması Amerikan gıda ve ilaç dairesi onayı almıştır (45).
Nodüler lenfosit predominant HL lokalize nükslerinde tek başına
rituksimab ile tedavi uygulanabilir (46). İleri evre nüks etmiş NLPHL
hastalarında agresif kurtarma rejimlerine rituksimab eklenmesi
denenebilir.
İzlem
Hastalar her tedavi öncesi akciğer toksisitesi açısından
değerlendirilmelidir. Tedavinin tamamlanmasından sonra ilk 2 yıl 3
ayda bir, sonraki 3 yıl 6 ayda bir, ardından yılda bir izlem gerçekleştirilir.
Hastanın tedavi sonrası bulgularına dayalı olarak öykü, fizik inceleme,
laboratuvar testleri ve gerekirse görüntüleme yapılır. BT ve PET/BT
rutin izlemde önerilmez (2,47). Boyuna RT alan olgularda tiroid işlev
testlerinin izlemi önerilir. Uzun dönem komplikasyonlar açısından
kalp ve akciğer fonksiyonları değerlendirilmelidir. İzlemde ikincil
habis hastalık riski nedeniyle kanser tarama programları düzenli
olarak yapılmalıdır.
Kaynaklar
1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thile J, Vardiman JW. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed. Lyon, France: IARC Press 2008.
HODGKİN LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
98
2. Cheson BD, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;32:3059-3068.
3. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L, Meignan M, Hutchings M, Müeller SP, Schwartz LH, Zucca E,Fisher RI, Trotman J, Hoekstra OS, Hicks RJ, O’Doherty MJ, Hustinx R, Biggi A, Cheson BD. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J Clin Oncol 2014;32:3048-3058.
HL: Hodgkin lenfoma, ABVD: adriamisin, bleomisin, vinblastin, dakarbazin, BEACOPP:
bleomisin, etoposid, adriamisin, siklofosfamid, onkovin, prokarbazin, prednizon, RT:
radyoterapi, PET: pozitron emisyon tomografi
ŞEKİL 1. HODGKİN LENFOMA TEDAVİ ALGORİTMASI
HL Evreleme
Erken evreorta risk
4 kür ABVDveya ≤60 yaş
2 escBEACOPP+2 ABVD
6-8 kür ABVDveya ≤60 yaş
6 kür escBEACOPP
ABVD sonrası>1,5 cm rezidüel
kitle veya escBEACOPP
sonrası PET ile >2,5 cm rezidü kitle
varsa lokalize RT
Erken evredüşük risk
2 kür ABVD
Takip
20 Gy RT 30 Gy RT
İleri evre
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
99
HODGKİN LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
4. El-Galaly TC, d’Amore F, Mylam KJ, de Nully Brown P, Bøgsted M, Bukh A, Specht L, Loft A, Iyer V, Hjorthaug K, Nielsen AL, Christiansen I, Madsen C, Johnsen HE, Hutchings M. Routine bone marrow biopsy has little or no therapeutic consequence for positron emission tomography/computed tomography-staged treatment-naive patients with Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2012;30:4508-4514.
5. Engert A, Plütschow A, Eich HT, Lohri A, Dörken B, Borchmann P, Berger B, Greil R, Willborn KC, Wilhelm M, Debus J, Eble MJ, Sökler M, Ho A, Rank A, Ganser A, Trümper L, Bokemeyer C, Kirchner H, Schubert J, Král Z, Fuchs M, Müller-Hermelink HK, Müller RP, Diehl V. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2010;363:640-652.
6. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin’s Disease. N Engl J Med 1998;339:1506-1514.
7. Diefenbach CS, Li H, Hong F, Gordon LI, Fisher RI, Bartlett NL, Crump M, Gascoyne RD, Wagner H Jr, Stiff PJ, Cheson BD, Stewart DA, Kahl BS, Friedberg JW, Blum KA, Habermann TM, Tuscano JM, Hoppe RT, Horning SJ, Advani RH. Evaluation of the International Prognostic Score (IPS-7) and a Simpler Prognostic Score (IPS-3) for advanced Hodgkin lymphoma in the modern era. Br J Haematol 2015;171:530-538.
8. Noordijk EM, Carde P, Dupouy N, Hagenbeek A, Krol AD, Kluin-Nelemans JC, Tirelli U, Monconduit M, Thomas J, Eghbali H, Aleman BM, Bosq J, Vovk M, Verschueren TA, Pény AM, Girinsky T, Raemaekers JM, Henry-Amar M. Combined-modality therapy for clinical stage I or II Hodgkin’s lymphoma: long-term results of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer H7 randomized controlled trials. J Clin Oncol 2006;24:3128-3135.
9. Engert A, Plütschow A, Eich HT, Lohri A, Dörken B, Borchmann P, Berger B, Greil R, Willborn KC, Wilhelm M, Debus J, Eble MJ, Sökler M, Ho A, Rank A, Ganser A, Trümper L, Bokemeyer C, Kirchner H, Schubert J, Král Z, Fuchs M, Müller-Hermelink HK, Müller RP, Diehl V. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2010;363:640-652.
10. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, Pearcey RG, Wells WA, Winter JN, Horning SJ, Dar AR, Shustik C, Stewart DA, Crump M, Djurfeldt MS, Chen BE, Shepherd LE; NCIC Clinical Trials Group;
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
100
Eastern Cooperative Oncology Group. ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2012;366:399-408.
11. Evens AM, Kostakoglu L. The role of FDG-PET in defining prognosis of Hodgkin lymphoma for early-stage disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2014;2014:134-143.
12. Fermé C, Eghbali H, Meerwaldt JH, Rieux C, Bosq J, Berger F, Girinsky T, Brice P, van’t Veer MB, Walewski JA, Lederlin P, Tirelli U, Carde P, Van den Neste E, Gyan E, Monconduit M, Diviné M, Raemaekers JM, Salles G, Noordijk EM, Creemers GJ, Gabarre J, Hagenbeek A, Reman O, Blanc M, Thomas J, Vié B, Kluin-Nelemans JC, Viseu F, Baars JW, Poortmans P, Lugtenburg PJ, Carrie C, Jaubert J, Henry-Amar M; EORTC-GELA H8 Trial. Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin’s disease. N Engl J Med 2007;357:1916-1927.
13. von Tresckow B, Plütschow A, Fuchs M, Klimm B, Markova J, Lohri A, Kral Z, Greil R, Topp MS, Meissner J, Zijlstra JM, Soekler M, Stein H, Eich HT, Mueller RP, Diehl V, Borchmann P, Engert A. Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin’s lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD14 trial. J Clin Oncol 2012;30:907-913.
14. Johnson P, Federico M ,Fossa A, Doherty MO, Roberts T, Stevens L, Smith P, Kirkwood A, Anghe G, Trotman J, Berkahn L, Amore FAD, Enblad G, Luminari S, Viney Z, Radford J, Barrington S. Responses and chemotherapy dose adjustment determined by PET-CT imaging: first results from the international Response adapted therapy in advanced Hodgkin lymphoma (RATHL) Study. Hematological Oncology 2013;31:138
15. Press OW, Leblanc M, Rimsza LM, Schoder H, Friedberg JW, Evens AM, Li H, Bartlett NL, LaCasce AS, Sweetenham JW, Straus DJ, Kostakoglul L, Grewal RK, Hsi ED, Gascoyne RD, Cheson BD, Kahl BS, Miller TP, Fisher RI. A Phase II Trial of Response-Adapted Therapy of Stages III-IV Hodgkin Lymphoma Using Early Interim FDG-PET Imaging: US Intergroup S0816. Hematological Oncology 2013;31(Suppl 1):137.
16. Johnson P, McKenzie H. How I treat advanced classical Hodgkin lymphoma. Blood 2015;125:1717-1723.
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
101
HODGKİN LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
17. Darabi K, Sieber M, Chaitowitz M, Braitman LE, Tester W, Diehl V. Infradiaphragmatic versus supradiaphragmatic Hodgkin lymphoma: a retrospective review of 1,114 patients. Leuk Lymphoma 2005;46:1715-1720.
18. Vassilakopoulos TP, Angelopoulou MK, Siakantaris MP, Konstantinou N, Symeonidis A, Karmiris T, Repoussis P, Roussou P, Dimopoulos AM, Kokoris SI, Dimitriadou EM, Kyrtsonis MC, Dimopoulou MN, Tsatalas C, Kokkinis G, Vrakidou E, Grigoraki V, Poziopoulos C, Stamatellou M, Liapis D, Georgiou G, Panayiotidis P, Pangalis GA; Hellenic Cooperative Lymphoma Group. Pure infradiaphragmatic Hodgkin’s lymphoma. Clinical features, prognostic factor and comparison with supradiaphragmatic disease. Haematologica 2006;91:32-39.
19. Tresckow BV, Görgen H, Plütschow A, Böll B, Eichenauer DA, Sasse S, Rothe A, Fuchs M, Behringer K, Engert A, Borchmann P. Infradiaphragmatic Hodgkin Lymphoma In Patients Treated With State-Of-The-Art Therapies: A Risk Factor Analysis From The German Hodgkin Study Group (GHSG) HD13 and HD14 Trials. Blood 2013;122:4231.
20. Johnson P, Federico M, Fossa A,,Doherty MO, Roberts T, Stevens L, Smith P, Kirkwood A, Anghel G, Trotman J, Berkahn L, Amore FD, Enblad G, Luminari S, Viney Z, Radford J, Barrington S. Responses and chemotherapy dose adjustment determined by PET-CT imaging: first results from the international Response Adapted Therapy in Advanced Hodgkin Lymphoma (RATHL) Study. Hematol Oncol 2013;31(Suppl 1):138.
21. Press OW, LeBlanc M, Rimsza LM, Schoder H, Friedberg JW, Evens AM, Li H, Bartlett NL, LaCasce AS, Sweetenham JW, Straus DJ, Noy A, Kostakoglul L, Grewal RK, Hsi ED, Gascoyne RD, Cheson BD, Kahl BS, Miller TP, Fisher RI. A Phase II Trial of Response-Adapted Therapy of Stages III-IV Hodgkin Lymphoma Using Early Interim FDG-PET Imaging: US Intergroup S0816. Hematol Oncol 2013;31(Suppl 1):137.
22. No authors listed. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin’s lymphoma. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. Blood 1997;89:3909-3918.
23. Federico M, Luminari S, Iannitto E, Polimeno G, Marcheselli L, Montanini A, La Sala A, Merli F, Stelitano C,Pozzi S, Scalone R, Di Renzo N, Musto P, Baldini L, Cervetti G, Angrilli F, Mazza P, Brugiatelli
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
102
M, Gobbi PG; HD2000 Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi Trial. ABVD compared with BEACOPP compared with CEC for the initial treatment of patients with advanced Hodgkin’s lymphoma: results from the HD2000 Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi Trial. J Clin Oncol 2009;27:805-811.
24. Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A, Brusamolino E, Levis A, Bonfante V, Vitolo U, Pulsoni A, Liberati AM,Specchia G, Valagussa P, Rossi A, Zaja F, Pogliani EM, Pregno P, Gotti M, Gallamini A, Rota Scalabrini D, Bonadonna G, Gianni AM; Michelangelo Foundation; Gruppo Italiano di Terapie Innovative nei Linfomi; Intergruppo Italiano Linfomi. ABVD versus BEACOPP for Hodgkin’s lymphoma when high-dose salvage is planned. N Engl J Med 2011;365:203-212.
25. Engert A, Diehl V, Franklin J, Lohri A, Dörken B, Ludwig WD, Koch P, Hänel M, Pfreundschuh M, Wilhelm M,Trümper L, Aulitzky WE, Bentz M, Rummel M, Sezer O, Müller-Hermelink HK, Hasenclever D, Löffler M. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol 2009;27:4548-4554.
26. Ballova V, Rüffer JU, Haverkamp H, Pfistner B, Müller-Hermelink HK, Dühmke E, Worst P, Wilhelmy M,Naumann R, Hentrich M, Eich HT, Josting A, Löffler M, Diehl V, Engert A. A prospectively randomized trial carried out by the German Hodgkin Study Group (GHSG) for elderly patients with advanced Hodgkin’s disease comparing BEACOPP baseline and COPP-ABVD (study HD9elderly). Ann Oncol 2005;16:124-131.
27. Engert A, Haverkamp H, Kobe C, Markova J, Renner C, Ho A, Zijlstra J, Král Z, Fuchs M, Hallek M, Kanz L, Döhner H, Dörken B, Engel N, Topp M, Klutmann S, Amthauer H, Bockisch A, Kluge R, Kratochwil C, Schober O, Greil R, Andreesen R, Kneba M, Pfreundschuh M, Stein H, Eich HT, Müller RP, Dietlein M, Borchmann P, Diehl V; German Hodgkin Study Group; Swiss Group for Clinical Cancer Research; Arbeitsgemeinschaft Medikamentöse Tumortherapie. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2012;379:1791-1799.
28. Evens AM, Cilley J, Ortiz T, Gounder M, Hou N, Rademaker A, Miyata S, Catsaros K, Augustyniak C, Bennett CL, Tallman MS, Variakojis D,
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
103
HODGKİN LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
Winter JN, Gordon LI. G-CSF is not necessary to maintain over 99% dose-intensity with ABVD in the treatment of Hodgkin lymphoma: low toxicity and excellent outcomes in a 10-year analysis. Br J Haematol 2007;137:545-552.
29. Nangalia J, Smith H, Wimperis JZ. Isolated neutropenia during ABVD chemotherapy for Hodgkin lymphoma does not require growth factor support. Leuk Lymphoma 2008;49:1530-1536.
30. Nogová L, Reineke T, Eich HT, Josting A, Müller-Hermelink HK, Wingbermühle K, Brillant C, Gossmann A,Oertel J, Bollen MV, Müller RP, Diehl V, Engert A. Extended field radiotherapy, combined modality treatment or involved field radiotherapy for patients with stage IA lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol 2005;16:1683-1687.
31. Advani RH, Hoppe RT. How I treat nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma. Blood 2013;122:4182-4188.
32. Savage KJ , Skinnider B, Al-Mansour M, Sehn LH, Gascoyne RD, Connors JM. Treating limited-stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma similarly to classical Hodgkin lymphoma with ABVD may improve outcome. Blood 2011;118:4585-4590.
33. Nogová L, Reineke T, Brillant C, Sieniawski M, Rüdiger T, Josting A, Bredenfeld H, Skripnitchenko R, Müller RP, Müller-Hermelink HK, Diehl V, Engert A; German Hodgkin Study Group. Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin’s lymphoma: a comprehensive analysis from the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 2008;26:434-439.
34. Meignan M, Gallamini A, Meignan M, Gallamini A, Haioun C. Report on the First International Workshop on Interim-PET-Scan in Lymphoma. Leuk Lymphoma 2009;50:1257-1260.
35. Josting A, Rudolph C, Reiser M, Mapara M, Sieber M, Kirchner HH, Dörken B, Hossfeld DK, Diehl V, Engert A; Participating Centers. Time-intensified dexamethasone/cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s disease. Ann Oncol 2002;13:1628-1635.
36. Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenetz AD, Trippett T, Hedrick EE, Filippa DA, Louie D, Gonzales M, Walits J, Coady-Lyons N, Qin J, Frank R,
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
104
Bertino JR, Goy A, Noy A, O’Brien JP, Straus D, Portlock CS, Yahalom J. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood 2001;97:616-623.
37. Baetz T, Belch A, Couban S, Imrie K, Yau J, Myers R, Ding K, Paul N, Shepherd L, Iglesias J, Meyer R, Crump M. Gemcitabine, dexamethasone and cisplatin is an active and non-toxic chemotherapy regimen in relapsed or refractory Hodgkin’s disease: a phase II study by the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Ann Oncol 2003;14:1762-1767.
38. Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, Moir D, Hancock B, McMillan A, Chopra R, Milligan D, Hudson GV. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin’s disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet 1993;341:1051-1054.
39. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, Sieber M, Carella AM, Haenel M, Boissevain F, Zschaber R, Müller P, Kirchner H, Lohri A, Decker S, Koch B, Hasenclever D, Goldstone AH, Diehl V; German Hodgkin’s Lymphoma Study Group; Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet 2002;359:2065-2071.
40. Morschhauser F, Brice P, Fermé C, Diviné M, Salles G, Bouabdallah R, Sebban C, Voillat L, Casasnovas O,Stamatoullas A, Bouabdallah K, André M, Jais JP, Cazals-Hatem D, Gisselbrecht C; GELA/SFGM Study Group. Risk-adapted salvage treatment with single or tandem autologous stem-cell transplantation for first relapse/refractory Hodgkin’s lymphoma: results of the prospective multicenter H96 trial by the GELA/SFGM study group. J Clin Oncol 2008;26:5980-5987.
41. Sieniawski M, Franklin J, Nogova L, Glossmann JP, Schober T, Nisters-Backes H, Diehl V, Josting A. Outcome of patients experiencing progression or relapse after primary treatment with two cycles of chemotherapy and radiotherapy for early-stage favorable Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2007;25:2000-2005.
42. Josting A, Nogová L, Franklin J, Glossmann JP, Eich HT, Sieber M, Schober T, Boettcher HD, Schulz U,Müller RP, Diehl V, Engert
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
105
HODGKİN LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
A. Salvage radiotherapy in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2005;23:1522-1529.
43. Sureda A, Canals C, Arranz R, Caballero D, Ribera JM, Brune M, Passweg J, Martino R, Valcárcel D, Besalduch J, Duarte R, León A, Pascual MJ, García-Noblejas A, López Corral L, Xicoy B, Sierra J, Schmitz N. Allogeneic stem cell transplantation after reduced intensity conditioning in patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Results of the HDR-ALLO study - a prospective clinical trial by the Grupo Español de Linfomas/Trasplante de Médula Osea (GEL/TAMO) and the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica 2012;97:310-317.
44. Younes A, Gopal AK, Smith SE, Ansell SM, Rosenblatt JD, Savage KJ, Ramchandren R, Bartlett NL,Cheson BD, de Vos S, Forero-Torres A, Moskowitz CH, Connors JM, Engert A, Larsen EK, Kennedy DA,Sievers EL, Chen R. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2012;30:2183-2189.
45. Moskowitz CH, Nadamanee A, Masszi T, Agura E, Holowiecki J, Abidi MH, Chen A, Stiff PJ, Gianni AM, Carella AM, Osmanov D, Bachanova V, Sweetenham J, Sureda A, Huebner D, Larsen EK, Hunder NNH, Walewski J. The AETHERA Trial: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study of Brentuximab Vedotin in the Treatment of Patients at Risk of Progression Following Autologous Stem Cell Transplant for Hodgkin Lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21(Suppl):28.
46. Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F, Elter T, Driessen C, Rüdiger T, Borchmann P, Schnell R, Diehl V, Engert A, Reiser M. Rituximab in relapsed lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: long-term results of a phase 2 trial by the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Blood 2008;111:109-111.
47. Zinzani PL, Stefoni V, Tani M, Fanti S, Musuraca G, Castellucci P, Marchi E, Fina M, Ambrosini V, Pellegrini C, Alinari L, Derenzini E, Montini G, Broccoli A, Bacci F, Pileri S, Baccarani M. Role of [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography scan in the follow-up of lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:1781-1787.
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
VI.BÖLÜMULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
MARJİNAL ZON LENFOMA
TANI VE TEDAVİKILAVUZU
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
109
MARJİNAL ZON LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
MARJİNAL ZON LENFOMA
EPİDEMİYOLOJİ
Marjinal zon lenfoma (MZL) non-Hodgkin lenfomalar (NHL)
arasında 3. en sık görülen lenfoma alt tipidir. Mukoza ilişkili lenfoid
doku (MALT) tipi NHL’lerin %7’sini oluşturmaktadır. Ortanca görülme
yaşı 60’dır ve kadınlarda erkeklere göre biraz daha fazla görülür (1).
Üç ana alt tipe ayrılmaktadır: (2)
1- MALT tipi ekstra nodal MZL,
2- Splenik MZL (SMZL),
3- Nodal MZL (NMZL),
En sık MALT lenfoma alt tipi görülürken en nadir NMZL alt tipi
görülür.
TANI
Tanı midenin MALT lenfomasında daha çok mide biyopsi
örneklerinden konur. Patoloji preperatları güvenilirlik açısından
deneyimli hemato-patologlar tarafından Dünya Sağlık Örgütü son
sınıflamasına göre değerlendirilmelidir (2). Tanı için immünhistokimya
paneli CD20, CD10, CD5, Siklin D1 boyalarını içermelidir. Aktif
Helicobacter pylori immünhistokimya ile gösterilemez ise üre nefes
testi, seroloji ve/veya dışkıda antijen testi ile dışlanmalıdır. Rutin
histoloji ve immünhistokimya çalışmalarına ek olarak t (11;18)
(p21;p21) tayini antibiyotik tedavisine muhtemelen yanıt vermeyecek
hastaları öngörmede faydalı olabilir (3).
TEDAVİ ÖNCESİ DEĞERLENDİRMELER
• Öykü ve fizik inceleme, sistemik semptomların varlığı,
• Tam kan sayımı ve çevresel kan yayması,
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
110
• Eritrosit sedimentasyon hızı ve C reaktif protein,
• Kan biyokimyası: Glukoz, kan üre azotu, kreatinin, laktat
dehidrogenaz, ürik asit, aspartat aminotransferaz, alanin
aminotransferaz, alanin aminotransferaz, albumin, bilirubin,
• Viral serolojik değerlendirme [hepatit B virüsü (HBV), hepatit
C virüsü (HCV), insan bağışıklık yetmezliği virüsü (HIV)]. Özellikle
immünokemoterapi sonrası hepatit B reaktivasyon riski nedeniyle
risk faktörü olmayan hastalarda hepatit B yüzey antijeni, hepatit B
yüzey antikoru ve hepatit C yüzey antikoru, risk faktörü olan ya da
önceden hepatit B öyküsü olanlarda hepatit B e-antijen. Pozitiflik
saptandığında viral yük değerlendirilmeli ve gastroenteroloji ile
konsülte edilmelidir,
• Doğu Onkoloji işbirliği grubu (ECOG) performans değerlendirmesi,
• Doğurganlık çağındaki kadınlarda gebelik testi,
• Elektrokardiyografi ve kardiyak işlevlerin değerlendirilmesi
(sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu), (Antrasiklin tedavisi planlanan
hastalarda)
• Merkezi sinir sistemi tutulumu kuşkusu olan hastalarda beyin
omurilik sıvısı incelemesi ve kraniyal manyetik rezonans (MR),
• İnfertilite riski nedeniyle genç hastalarda üreme ile ilgili gerekli
danışmanlıklar,
• Gerek görülen hastalarda kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu,
• Kontrastlı toraks ve tüm batın bilgisayarlı tomografisi (BT). Bazı
olgularda pozitron emisyon tomografi (PET)/BT faydalı olabilir,
• Serum protein elektroforezi.
MALT Tipi Gastrik Marjinal Zon Lenfoma
Evreleme amaçlı mideden çok sayıda biyopsi alınması önem
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
111
MARJİNAL ZON LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
taşır. Helikobakter pilori (HP) histolojik olarak, üre nefes testi veya
dışkıda antijen ile değerlendirilmelidir. Endoskopik ultrason mide
duvar kalınlığını ve lokal lenf nodlarını belirlemek amacıyla önerilir.
Uluslararası prognostik indeks (IPI) bu hasta grubunda yeterli bilgi
vermemektedir. Hastalar ayrı bir evreleme sistemine sahiptir. Lugano
gastrointestinal lenfoma evreleme sistemi çoğunlukla kullanılan
evreleme sistemidir (Tablo 1).
TEDAVİ
a. Lokalize Helikobakter pilori (+) Mide MALT Lenfoması (Lugano evreleme sistemi Evre I-II)
HP eradikasyonuna genelde iyi yanıt verirler. Tedaviden 6 hafta
sonra 2 hafta proton pompa inhibitörü (PPI) almadığı dönemde yapılan
invaziv olmayan bir yöntem olan üre nefes testinde HP eradikasyon
Tablo 1. Lugano gastrointestinal evreleme sistemi (4)
Evre I: Tümör GI kanalda sınırlı. Tek primer veya çok sayıda bağımsız lezyon olabilir
Evre I1: İnfiltrasyon mukozaya sınırlı
Evre I2: Muskularis propria, subseroza, serozaya veya ikisine birden infiltrasyon
Evre II: Tümör batın içine yayılmış
Evre II1: Lokal lenf düğümlerinin tutulumu (gastrik lenfoma için paragastrik, intestinal lenfoma için paraintestinal lenf düğümü tutulumu)
Evre II2: Uzak lenf düğümlerinin tutulumu (paraaortik, parakaval, pelvik veya çoğu tümör için inguinal lenf düğümleri; intestinal lenfoma için mezenterik lenf düğümleri)
Evre IIE: Tümör komşu organ veya dokunun serozasını penetre etmiş
Evre III: Bu sistemde evre III hastalık yoktur
Evre IV: Dissemine ekstra nodal tutulum veya supradiyafragmatik lenf düğümü tutulumu.
GI: Gastrointestinal
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
112
sağlanamadıysa ikinci sıra eradikasyon tedavisi uygulanmalıdır
(3). Eradikasyon tedavisi lokal antibiyotik dirençlerine göre tercih
edilmelidir. Ülkemizde klaritromisin, metronidazol ve levofloksasin
direnci %30’a varan oranlarda görülmektedir (5). Klaritromisin
direnci yüksek olan bölgelerde Maastricht IV konsensus bildirisine
göre birinci basamakta bizmut içeren dörtlü kombinasyonların
kullanılması önerilmektedir (Tablo 2) (6).
HP eradikasyonu ile tam yanıt elde edilip uzun süre remisyon kontrolü sağlanabilir (7). HP eradikasyonu sonrası lenfoma yanıtları 12 aya kadar gecikebileceğinden erken dönemde tedavi başarısızlığı düşünülmemelidir. Tedavi sonrası multipl biyopsi ile 2-3 ayda bir, sonraki 2 yıl yılda 2 kez yakın endoskopi takibi önerilir. Sebat eden fakat stabil seyreden veya tekrarlayan (uzak metastaz ve/veya büyük mide tümörü olmayan) hastalarda “bekle ve gör” politikası izlenebilir.
Öneriler
- HP eradikasyonu tüm hastalara yapılmalıdır.
- HP eradikasyonundan 6 hafta sonra güvenilir bir yöntemle HP eradikasyonu değerlendirilmelidir.
- Üç ay sonra endoskopik ultrasonografi ile multipl biyopsi alınarak lenfoma yanıt değerlendirmesi yapılmalıdır. İlk bir yıl takip bu sıklıkta devam etmelidir.
- Asemptomatik hastada lenfoma yanıtı için bir yıl beklenebilir.
Tablo 2. Helicobacter pylori eradikasyon tedavi alternatifleri (6)
Birinci sıra tedavi
Bizmut dörtlü tedavi, 14 gün (PPI+M+T+B/14)
Klaritromisin içeren tedavi, 14 gün (PPI+A+K+M/14)
İkinci sıra tedavi
Levofloksasin içeren üçlü tedavi, 14 gün (PPI+A+L/14)
Levofloksasin içeren tedavi, 5 gün (PPI+A+L+M/5)
Levofloksasin bizmut tedavisi, 14 gün (PPI+A+L+B/14)
A: Amoksisilin, B: Bizmut tuzu, K: Klaritromisin, L: Levofloksasin, PPI: Proton pompa
inhibitörü, T: Tetrasiklin, M: Metronidazol
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
113
MARJİNAL ZON LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
b. Lokalize Helikobakter Pilori (-) Mide MALT Lenfoması (Lugano evreleme sistemi Evre I-II)
HP eradikasyonu bu hasta grubuna da uygulanmalıdır ancak bu
grubun HP eradikasyonuna yanıtının çok daha az olacağı gerçektir
(3). Onkolojik tedavi, antibiyoterapiden 2-3 ay sonra yapılan endoskopi
kontrolünde hastalık devam etmesi durumunda düşünülmelidir
(3). Lokalize hastalıkta radyoterapi tercih edilen tedavi yöntemidir.
Deneyimli bir merkezde uygulanan tutulu alan radyoterapisi (3-4
haftada 24-35 Gy) ile çok iyi sonuçlar elde edilmektedir (8-10).
Radyoterapi verilemeyecek hastalarda alkilleyici ajanlar (klorambusil
vb), pürin analoglarının rituksimab ile kombinasyonları uygulanabilir.
Tedaviye rituksimab eklenmesi progresyonsuz sağkalımı
iyileştirmekle birlikte genel sağkalıma bir etkisi gösterilememiştir
(11). Cerrahi tedavi, midede multifokal tutulum olması nedeniyle
cerrahi sonrası nükslerin sık görülmesi ve morbiditesi nedeniyle
önerilmemektedir (10). Ancak komplikasyonların (kanama,
perforasyon vb) tedavisinde cerrahi uygulanmalıdır.
c. Sistemik Hastalığı Olan Mide MALT Lenfoması (Lugano evreleme sistemi Evre III-IV)
Bu grup hasta asemptomatik ve kitlesel (bulky) tümörü
bulunmuyorsa tedavisiz izlenebilir, aksi halde kemoterapi ve/veya
immünoterapi ile tedavi edilmelidir. Siklofosfamid, klorambusil,
fludarabin, rituksimab monoterapileri veya kemoimmünoterapi
kombinasyonu kullanılabilir. Tedaviye rituksimab eklenmesinin genel
sağkalıma etkisi gösterilememiştir (11). Antrasiklin içeren kemoterapi
protokolleri bu hasta grubuna önerilmez iken, tümör yükü yüksek
veya yüksek dereceli lenfomaya dönüşen hasta grubunda bu tedavi
yaklaşımı önerilir.
Mide MALT lenfoma yanıt değerlendirme biyopsilerinde GELA’nın
(Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte) aşağıdaki histolojik
yanıt kriterlerinin dikkate alınması önerilir (Tablo 3).
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
114
MİDE DIŞI MALT LENFOMASI
Sjögren sendromuna sekonder tükrük bezinde, Chlamidya
psittaci’ye bağlı göz adneksinde, Borrelia burdoferie’ye bağlı deride,
Hashimoto tiroiditine bağlı tiroidde MALT lenfoma olabilir.
Göz adneksinde olması durumunda doksisiklin (2x100 mg 3 hafta
boyunca) ile Chlamidya psittaci eradikasyonu önerilir (13). Lenfomanın
antibiyoterapiye yanıtı 3-12 ay kadar sonra görülebilir. Yanıt
değerlendirmesinde hastaların fotoğraf takibi ve MR görüntüleme
incelemesi önerilir. Yanıt vermeyen veya semptomatik, erken girişim
gerektiren evre I-II hasta grubunda tutulu alan radyoterapisi tercih
edilen tedavi yöntemidir.
Akciğer, meme, tiroid, barsaktan kaynaklanan lezyonlarda tanı
amaçlı girişim, komorbiditeye yol açmayacak ise kitlenin tümüne
cerrahi rezeksiyon şeklinde yapılabilir. Cerrahi sınırlarda tümör
Tablo 3. Gastrik mukoza ilişkili lenfoid doku lenfomalarda helicobacter pylori eradikasyonu sonrası Fransız lenfoma çalışma grubu histolojik yanıt kriterleri (12)
Yanıt Histolojik özellikler
Tam histolojik yanıt (CR) Normal veya boş LP ve/veya boş veya seyrek plazma hücreleri ile fibrozis ve LP’de küçük lenfoid hücreler. LEL yok.
Muhtemel minimal rezidüel hastalık (qMRD)
Boş LP ve/veya lenfoid hücre agregatları ile fibrozis veya LP/MM ve/veya SM’de lenfoid nodüller. LEL yok.
Yanıtlı rezidüel hastalık (rRD) LP’deki bezleri çevreleyen yoğun, diffüz veya nodüler lenfoid infiltratlarla birlikte boş LP ve/veya fibrozis. Fokal LEL veya LEL yok.
Değişiklik yok (NC) Yoğun, diffüz veya nodüler lenfoid infiltrat, LEL genellikle mevcut
LEL: Lenfoepitelyal lezyonlar, LP: lamina propria, MM: muskularis mukoza,
SM: submukoza
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
115
MARJİNAL ZON LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
mevcut ise radyoterapi düşünülebilir. Seçili hastalarda tedavisiz
izlem ve tek ajan rituksimab tedavisi uygulanabilir.
Deride MZL tanısı olan hastalarda tedavi çoğunlukla gerekmezken,
cerrahi sınırı negatif olan eksizyonlar tedavi edici olabilir. Kemoterapi
sadece ileri evre hastalarda uygulanmalıdır. Evre III-IV olan hastalar
foliküler lenfoma gibi tedavi edilmelidir.
MZL hasta grubunda otolog kemik iliği nakli (OKİT) tedavisi üzerine
homojen veri bulunmamaktadır. Yaygın hastalığı olanlarda OKİT için
foliküler lenfoma hastalarındaki yaklaşıma benzer şekilde karar
verilmelidir. Diffüz büyük B hücreli lenfoma transforme olan hastalar
DBBHL rehberindeki öneriler doğrultusunda tedavi edilmelidir.
Splenik Marjinal Zon Lenfoma Tedavisi
Hepatit C virüsü (HCV) birlikteliği sıklıkla eşlik etmektedir ve
HCV tedavisi ile SMZL’de iyileşme görülebilir (14). Asemptomatik
hastalarda tedavisiz izlem önerilir. Hastaların semptomatik olması
durumunda British Columbia Grubu verileri splenektomiyi ön
planda önermektedir (15-17). Hastalarda kemik iliği tutulumu ve
malin hücrelerin çevresel kanda dolaşımı devam etmekle birlikte
anemi, trombositopeni ve nötropeni düzelerek yıllarca (ortalama
8 yıl) mevcut durum sorunsuz izlenebilir (18). Kemoterapi cerrahi
uygulanamayacak hastalarda veya cerrahi sonrası progresif
hastalıkta gündeme gelebilir. Kemoterapi tedavisi alkilleyici ajanlar
(klorambusil veya siklofosfamid), fludarabin veya rituksimab bazlı
rejimler ile olabilir (19-21). Bendamustin, cerrahiye aday olmayan
hasta grubunda etkinlik ve güvenirlik profili ile öne çıkan bir
alternatiftir (22).
Nodal Marjinal Zon Lenfoma Tedavisi
NMZL, HCV ile birlikte görülebilir ve HCV (+) hastalarda kemoterapi
kararı öncelikle anti-viral tedavi değerlendirildikten sonra verilmelidir
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
116
(23). IPI ve FLIPI, NMZL’li hastalarda riski öngörebilmektedir. NMZL
için tedavide bir görüş birliği bulunmamasına karşın foliküler lenfoma
rehberinde önerildiği şeklinde tedavi edilebilir. Erken evre hastalıkta
cerrahi ve radyoterapi uygulanabilir. Bendamustin ve rituksimab
kombinasyonu yavaş seyirli lenfomalarda rituksimab-siklofosfamid,
doksorubisin, vinkristin, prednizon ile aynı etkinlikte bulunması
nedeniyle ilk sıra tedavide tercih edilebilir (24).
İleri evre hastalıkta oral alkilleyici ilaçlar, pürin analogları ve
immünokemoterapi hastalığı kontrol altına almakta oldukça etkilidir.
Antrasiklin içeren kemoterapi protokolleri yüksek tümör yükü olan
hastalar için rezerve edilmelidir. Dirençli ve/veya tekrarlayan hastalığı
olan genç hastalarda OKİT değerlendirilebilir (25). Agresif lenfomaya
dönüşen hastalarda DBBHL rehberindeki öneriler doğrultusunda
tedavi edilmelidir.
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
117
MARJİNAL ZON LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
ŞEKİL 1. GASTRİK MUKOZA İLİŞKİLİ LENFOİD DOKU LENFOMA
TEDAVİ ALGORİTMASI
MALT: Mukoza ilişkili lenfoid doku, HP: Helicobacter pylori, EGD: Özofagogastroduodenoskopi
(esophagogastroduodenoscopy), USG: Ultrasonografi
Gastrik MALT Lenfoma Evre I-II
Gastrik MALT Lenfoma Evre IV
HP eradikasyon tedavisi
HP eradikasyon tedavisi
HP eradikasyon testi 3 ay sonra kontrolHP (+) ise ikinci basamak HP eradikasyon tedavisi
Endoskopiyi 3-6 ayda bir tekrarla
HP eradikasyon sonrası
Lenfoma pozitif,Asemptomatik
Lenfoma pozitif,Semptomatik
Lenfoma negatif
Asemptomatik lenfoma Semptomatik lenfoma
2 yıl 6 ayda birEGD ve biyopsi
12-18 ayda bir tekrar
EGD ve USG ile6 ayda bir tedavisiz takip
Kemoterapi ve/veya Rituksimab
RadyoterapiAlkilleyici ve/veya
Rituksimab
3-6 ayda birEGD ve biyopsi
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
118
Kaynaklar
1. No authors listed. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin’s lymphoma. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. Blood 1997;89:3909-3918.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed. Lyon, France: IARC Press, 2008.
3. Ruskoné-Fourmestraux A, Fischbach W, Aleman BM, Boot H, Du MQ, Megraud F, Montalban C, Raderer M, Savio A, Wotherspoon A; EGILS group. EGILS consensus report. Gastric extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT. Gut 2011;60:747-758.
4. Rohatiner A, d’Amore F, Coiffier B, Crowther D, Gospodarowicz M, Isaacson P, Lister TA, Norton A, Salem P, Shipp M, et al. Report on a workshop convened to discuss the pathological and staging classifications of gastrointestinal tract lymphoma. Ann Oncol 1994;5:397-400.
5. Caliskan R, Tokman HB, Erzin Y, Saribas S, Yuksel P, Bolek BK, Sevuk EO, Demirci M, Yılmazli O, Akgul O, Kalayci F, Cakan H, Salih B, Bal K, Kocazeybek B. Antimicrobial resistance of Helicobacter pylori strains to five antibiotics, including levofloxacin, in Northwestern Turkey. Rev Soc Bras Med Trop 2015;48:278-284.
6. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, Atherton J, Axon AT, Bazzoli F, Gensini GF, Gisbert JP, Graham DY, Rokkas T, El-Omar EM, Kuipers EJ; European Helicobacter Study Group. Management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut 2012;61:646-664.
7. Stathis A, Chini C, Bertoni F, Proserpio I, Capella C, Mazzucchelli L, Pedrinis E, Cavalli F, Pinotti G, Zucca E. Long-term outcome following Helicobacter pylori eradication in a retrospective study of 105 patients with localized gastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Ann Oncol 2009;20:1086-1093.
8. Wirth A, Gospodarowicz M, Aleman BM, Bressel M, Ng A, Chao M, Hoppe RT, Thieblemont C, Tsang R,Moser L, Specht L, Szpytma T, Lennard A, Seymour JF, Zucca E. Long-term outcome for gastric marginal zone lymphoma treated with radiotherapy: a retrospective,
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
119
MARJİNAL ZON LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
multi-centre, International Extranodal Lymphoma Study Group study. Ann Oncol 2013;24:1344-1351.
9. Yahalom J. MALT lymphomas: a radiation oncology viewpoint. Ann Hematol 2001;80(Suppl 3):100-105.
10. Koch P, Probst A, Berdel WE, Willich NA, Reinartz G, Brockmann J, Liersch R, del Valle F, Clasen H, Hirt C, Breitsprecher R, Schmits R, Freund M, Fietkau R, Ketterer P, Freitag EM, Hinkelbein M, Heinecke A, Parwaresch R, Tiemann M. Treatment results in localized primary gastric lymphoma: data of patients registered within the German multicenter study (GIT NHL 02/96). J Clin Oncol 2005;23:7050-7059.
11. Zucca E, Conconi A, Laszlo D, López-Guillermo A, Bouabdallah R, Coiffier B, Sebban C, Jardin F, Vitolo U, Morschhauser F, Pileri SA, Copie-Bergman C, Campo E, Jack A, Floriani I, Johnson P, Martelli M, Cavalli F,Martinelli G, Thieblemont C. Addition of rituximab to chlorambucil produces superior event-free survival in the treatment of patients with extranodal marginal-zone B-cell lymphoma: 5-year analysis of the IELSG-19 Randomized Study. J Clin Oncol 2013;31:565-572.
12. Copie-Bergman C, Wotherspoon AC, Capella C, Motta T, Pedrinis E, Pileri SA, Bertoni F, Conconi A, Zucca E, Ponzoni M, Ferreri AJ. Gela histological scoring system for post-treatment biopsies of patients with gastric MALT lymphoma is feasible and reliable in routine practice. Br J Haematol 2013;160:47-52.
13. Ferreri AJ, Govi S, Pasini E, Mappa S, Bertoni F, Zaja F, Montalbán C, Stelitano C, Cabrera ME, Giordano Resti A, Politi LS, Doglioni C, Cavalli F, Zucca E, Ponzoni M, Dolcetti R. Chlamydophila psittaci eradication with doxycycline as first-line targeted therapy for ocular adnexae lymphoma: final results of an international phase II trial. J Clin Oncol 2012;30:2988-2994.
14. Hermine O, Lefrère F, Bronowicki JP, Mariette X, Jondeau K, Eclache-Saudreau V, Delmas B, Valensi F, Cacoub P, Brechot C, Varet B, Troussard X. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:89-94.
15. Thieblemont C, Felman P, Callet-Bauchu E, Traverse-Glehen A, Salles G, Berger F, Coiffier B. Splenic marginal-zone lymphoma: a distinct clinical and pathological entity. Lancet Oncol 2003;4:95-103.
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
120
16. Chacón JI, Mollejo M, Muñoz E, Algara P, Mateo M, Lopez L, Andrade J, Carbonero IG, Martínez B, Piris MA, Cruz MA. Splenic marginal zone lymphoma: clinical characteristics and prognostic factors in a series of 60 patients. Blood 2002;100:1648-1654.
17. Xing KH, Kahlon A, Skinnider BF, Connors JM, Gascoyne RD, Sehn LH, Savage KJ, Slack GW, Shenkier TN, Klasa R, Gerrie AS, Villa D. Outcomes in splenic marginal zone lymphoma: analysis of 107 patients treated in British Columbia. Br J Haematol 2015;169:520-527.
18. Thieblemont C, Felman P, Berger F, Dumontet C, Arnaud P, Hequet O, Arcache J, Callet-Bauchu E, Salles G, Coiffier B. Treatment of splenic marginal zone B-cell lymphoma: an analysis of 81 patients. Clin Lymphoma 2002;3:41-47.
19. Kalpadakis C, Pangalis GA, Dimopoulou MN, Vassilakopoulos TP, Kyrtsonis MC, Korkolopoulou P, Kontopidou FN, Siakantaris MP, Dimitriadou EM, Kokoris SI, Tsaftaridis P, Plata E, Angelopoulou MK. Rituximab monotherapy is highly effective in splenic marginal zone lymphoma. Hematol Oncol 2007;25:127-131.
20. Lefrère F, Hermine O, Belanger C, François S, Tilly H, Lebas de La Cour JC, Valensi F, Varet B, Troussard X. Fludarabine: an effective treatment in patients with splenic lymphoma with villous lymphocytes. Leukemia 2000;14:573-575.
21. Tsimberidou AM, Catovsky D, Schlette E, O’Brien S, Wierda WG, Kantarjian H, Garcia-Manero G, Wen S, Do KA, Lerner S, Keating MJ. Outcomes in patients with splenic marginal zone lymphoma and marginal zone lymphoma treated with rituximab with or without chemotherapy or chemotherapy alone. Cancer 2006;107:125-135.
22. Cheson BD, Friedberg JW, Kahl BS, Van der Jagt RH, Tremmel L. Bendamustine produces durable responses with an acceptable safety profile in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2010;10:452-457.
23. Vallisa D, Bernuzzi P, Arcaini L, Sacchi S, Callea V, Marasca R, Lazzaro A, Trabacchi E, Anselmi E, Arcari AL, Moroni C, Bertè R, Lazzarino M, Cavanna L. Role of anti-hepatitis C virus (HCV) treatment in HCV-related, low-grade, B-cell, non-Hodgkin’s lymphoma: a multicenter Italian experience. J Clin Oncol 2005;23:468-473.
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
121
24. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, Banat GA, von Grünhagen U, Losem C, Kofahl-Krause D, Heil G, Welslau M, Balser C, Kaiser U, Weidmann E, Dürk H, Ballo H, Stauch M, Roller F, Barth J, Hoelzer D, Hinke A, Brugger W; Study group indolent Lymphomas (StiL). Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;381:1203-1210.
25. Thieblemont C, Coiffier B. Management of marginal zone lymphomas. Curr Treat Options Oncol 2006;7:213-222.
MARJİNAL ZON LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
VII.BÖLÜMULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
T HÜCRELİ LENFOMA
TANI VE TEDAVİKILAVUZU
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
125
T HÜCRELİ LENFOMA
EPİDEMİYOLOJİ
Olgun T ve doğal öldürücü (DÖ) hücreli lenfomalar tüm lenfoid
malinitelerin %10-12’sini oluşturur. Birleşik Devletler’de T/DÖ
hücreli neoplaziler 1,77/100,000/yıl oranında görülür. DÖ hücreli
lenfomalar (DÖHL) Asya’da Epstein Barr virüse (EBV) bağlı daha
sık görülmektedir. İnsan T-11 hücreli lösemi virüs (HTLV-I) erişkin T
hücreli lösemi/lenfoması ile ilişkilidir.
TANI
Patoloji preperatları güvenilirlik açısından deneyimli hemato-
patologlar tarafından Dünya Sağlık Örgütü son sınıflamasına göre
değerlendirilmelidir ve mümkünse tanı için eksizyonel tümör doku
biyopsisi tercih edilmelidir. Periferik T hücreli lenfomalar (PTHL)
heterojen bir grup olup 20’den fazla alt tipi vardı (1). Dört alt tipi bu
grubun %60’ını oluşturur:
1. Periferik T hücreli lenfoma başka türlü sınıflandırılamayan
(PTHL-BYS)
2. Anjiyoimmünoblastik T hücreli lenfoma (AITHL)
3. Anaplastik büyük hücreli lenfoma-Anaplastik lenfoma kinaz
(ALK) negatif [ABHL-ALK(-)]
4. Anaplastik büyük hücreli lenfoma-ALK pozitif (ABHL-ALK(+))
5. Ekstranodal DÖ/T hücreli lenfoma, nasal tip
6. Subkutanöz pannikülit benzeri T hücreli lenfoma
7. Enteropatiyle ilişkili T hücreli lenfoma
8. Hepatosplenik T hücreli lenfoma
T HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
126
En sık görülen tip olan PTHL’de T hücre popülasyonunun neoplastik natürü (i) morfoloji, (ii) aberan T hücre fenotipi, (iii) T hücre reseptör genlerinde klonal yeniden düzenlenme (alfa/beta vs gamma/delta genotipleri) ile belirlenir.
Bu kılavuzda başlıca ilk dört alt tipin tedavileri ele alınacaktır.
Evreleme ve Risk Değerlendirmesi
Tedavi öncesi değerlendirmeler:
• Öykü ve fizik inceleme, sistemik semptomların varlığı,
• Tam kan sayımı ve çevresel kan yayması,
• Eritrosit sedimentasyon hızı ve C reaktif protein,
• Kan biyokimyası: Glukoz, kan üre azotu, kreatinin, laktat dehidrogenaz (LDH), ürik asit, aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, alkalen fosfataz, albumin, bilirubin,
• Viral serolojik değerlendirme (hepatit B virüsü, hepatit C virüsü, insan bağışıklık yetmezliği virüsü),
• Kontrastlı toraks/batın bilgisayarlı tomografisi (BT) ve/veya pozitron emisyon tomografisi (PET)/BT,
• Doğu onkoloji işbirliği grubu (ECOG) performans değerlendirmesi,
• Doğurganlık çağındaki kadınlarda gebelik testi,
• Elektrokardiyografi ve kardiyak işlevlerin değerlendirilmesi (sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu),
• Merkezi sinir sistemi tutulumu kuşkusu olan hastalarda beyin omurilik sıvısı incelemesi ve kraniyal manyetik rezonans,
• İnfertilite riski nedeniyle genç hastalarda üreme ile ilgili gerekli danışmanlıklar,
• Serum protein elektroforezi elektroforezi (tercih edilir),
• Boyun bölgesine radyoterapi uygulanacak hastalarda tiroid uyarıcı hormon, serbest T3 ve T4.
Evrelemede gözden geçirilmiş Ann Arbor sistemi kullanılır (Tablo 1) (2).
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
127
TEDAVİ
Periferik T Hücreli Lenfoma, Anjiyoimmünoblastik T Hücreli Lenfoma, Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma-Anaplastik Lenfoma Kinaz (-)
Hastalar birinci ve ikinci sıra tedavilerde mümkünse klinik
çalışmalara dahil edilmelidir. Antrasiklin ihtiva eden protokoller
T HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
Tablo 1. Gözden geçirilmiş Ann-Arbor evreleme sistemi
Evre Tutulum Ekstra nodal (E) tutulum
Erken Evre
I Tek lenf bezi veya komşu lenf bezi grubu
Nodal tutulum olmadan tek ekstranodal lezyon
II Diyaframın aynı tarafında 2 veya daha fazla tutulu lenf nodu grubu
Evre I veya II nodal yayılımlı sınırlı ekstranodal tutulum
II Kitlesel* Yukarıdaki gibi kitlesel lezyonla evre II hastalık
Uygulanamaz
İleri Evre
III Diyaframın her iki tarafında nodal tutulum veya dalak tutulumu ile beraber diyafram üstü nodal tutulum
Uygulanamaz
IV Komşu olmayan ekstra lenfatik tutulum
Uygulanamaz
Not: Hastalık yayılımı, florodeoksiglukoz tutulumu olan lenfomalar için Pozitron Emisyon Tomografisi-bilgisayarlı tomografi ile, olmayan lenfomalar içinse bilgisayarlı tomografi ile belirlenmiştir. Tonsiller, Waldeyer halkası ve dalak nodal doku olarak kabul edilmiştir.Evre II kitlesel* hastalık sınırlı veya ileri evre hastalık olarak tedavi edilse de histoloji ve prognostik faktörlerin sayısına göre karar verilmelidir.Kitlesel* (bulky) hastalık: En büyük çapı 10 cm’in üzerinde olan kitle ya da ön/arka akciğer grafisinde torakal 5-6 intervertebral disk düzeyinde hesaplanan en uzun transvers transtorasik çapın 1/3’ünü aşan mediastinal kitle.
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
128
tedavinin temelini oluşturmaktadır. Bu yüzden siklofosfamid,
doksorubisin, vinkristin prednizon/siklofosfamid, doksorubisin,
vinkristin, etoposid, prednizon (CHOP/CHOEP) ve benzeri
kemoterapiler günümüzde yüksek nüks oranlarına rağmen standart
olarak ele alınabilecek protokollerdir (4,5). PTHL grubunda, CHOP
protokolüne etoposid eklenmesi, 60 yaş altı hastalarda genel sağkalım
(OS) avantajı sağlamasa da hastalıksız sağkalımı (PFS) iyileştirmiştir
(6). Altmış yaşın üzerindeki hastalar için tedaviye etoposid eklenmesi
toksisiteyi arttırmaktadır (4).
Bununla birlikte ekstranodal DÖ/T hücreli lenfoma, hepatosplenik
T hücreli lenfoma, enteropati ilişkili T hücreli lenfoma tedavisinde
CHOP protokolü etkisiz kalmaktadır. Enteropatiye bağlı T hücreli
lenfomada 1 kür CHOP sonrası 3 kür ifosfamide, etoposid, epirubisin
(IVE) intermediate doz metotreksat ile dönüşümlü olarak verildikten
sonra ilk basamakta otolog kemik iliği nakline (OKİT) verilmesi
önerilmektedir (7). Hepatosplenik T hücreli lenfomada optimal tedavi
bilinmemektedir. CHOP ile sonuçlar yüz güldürücü değildir. CHOP dışı
indüksiyon stratejileri; ifosfamid, karboplatin, etoposid (ICE), ifosfamid,
karboplatin, etoposid ile intratekal metotreksat (IVAC) sonrası tam
yanıtta uygulanan OKİT veya allojenik kök hücre nakli (Allo-KİT) ile
genel sağkalım süresi daha uzun bulunmuştur (8). Ekstranodal
nasal T/DÖ hücreli lenfomada erken evrede kemoradyoterapi, 3 kür
deksametazon, etoposid, ifosfamid, karboplatin (DeVIC) ve radyoterapi
(50 Gy) ile uygulanır (9). İleri evre hastalar için deksametazon,
metotreksat, ifosfamid, L-asparaginaz, etoposid (SMILE) protokolü
uygulanır (10).
CHOP tedavisine alemtuzumab eklenmesinin sonuçları
iyileştirdiğine yönelik bazı veriler bulunmakla birlikte, yüksek toksisite
profili nedeniyle klinik araştırma dışında kullanımı önerilmemektedir
(11-13). CHOP benzeri tedaviler dışında oluşturulan platinum,
etoposid, gemsitabin, metilprednizolon (PEGS) iyi tolere edilmiş fakat
OS oranlarında beklenen artışı sağlayamamıştır (14).
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
129
Uluslararası prognostik indeks (IPI) risk belirlemede ve tedavi
planlamada önemli bir belirteçtir (Tablo 2) (15). Periferal T hücre
indeksi de risk sınıflamasında kullanılabilir (5). Risk skoru IPI>1 olan
hastalarda nüks olasılığı artmaktadır (4). ALCL dışında yüksek IPI
skorları kötü prognostik gösterge olmuştur.
SONUÇ
Evre I-IV PTHL, AITHL, ABHL-ALK negatif hasta grubunda 6
kür CHOP benzeri kemoterapi veya etoposid, prednizon, vinkristin,
siklofosfamid, doksorubisin (DA-EPOCH) protokolü önerilmektedir.
Tedavi sonrası yanıt değerlendirmesinde remisyon sağlanmış ise,
performans ve yaşı uygun olan hastalarda 1. remisyonda yüksek
doz kemoterapi (YDK) ve OKİT ile konsolidasyonu önerilir (16-19).
Konsolidasyon planlanan ve kemoterapiye yanıtlı hastaların yaklaşık
%25-30’unun 3 ay içinde nüks ettiği dikkate alınarak konsolidasyona
kadar geçen sürenin mümkün olduğunca kısa tutulması önerilir (20).
Diğer hastalar klinik çalışmalara veya tedavisiz takibe alınabilir.
Kısmi yanıtlı hasta grubu dirençli/ilerleyici hasta grubu gibi tedavi
T HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
Tablo 2. Uluslararası prognostik indeks (3)
Kötü risk faktörleri
Yaş >60 Serum LDH >1 x normal Performans durumu 2-4 (ECOG kriterleri) Evre III-IV Ekstranodal tutulum >1 bölge
IPI Her risk faktörü bir puan olarak değerlendirilir
Düşük 0-1
Düşük-orta 2
Yüksek-orta 3
Yüksek 4-5
LDH: Laktat dehidrogenaz, ECOG: Doğu Onkoloji işbirliği grubu (Eastern cooperative
Oncology group), IPI: Uluslararası prognostik indeks
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
130
edilmelidir. İndüksiyon kemoterapisi alternatifleri arasında CHOP-IVE
tedavisi de yer almaktadır (7).
Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma-Anaplastik Lenfoma Kinaz (+)
ALK pozitifliği iyi prognostik etki oluşturduğundan 5 yıllık genel
sağkalım %70 olarak bilinmektedir (21). Bu hastaların tedavisi
diğer PTHL grubundan farklılıklar içermektedir. Antrasiklin
içeren kemoterapi protokolleri (CHOP, CHOEP) ilk tercih edilecek
protokollerdir. Evre I-II hastalarda optimal kemoterapi kür sayısında
kanıta dayalı bir veri olmamakla birlikte 6 kür CHOP benzeri
kemoterapi uygulamaları ile kitlesel (bulky) lezyonu olan hastalara
tutulu alan radyoterapisi (TART) kombinasyonu olabilir veya erken
evrede 3-4 kür CHOP benzeri kemoterapi sonrası TART uygulanabilir
(22). Evre III-IV olan hastalarda tedavi 6 kür CHOP benzeri
kemoterapilerle yapılır. Tekrarlayan veya dirençli hastalarda platin
bazlı kurtarma tedavileri tercih edilir ve kemosensitif hastalarda
YDK-OKİT uygulanabilir (23). Tedaviye bağlı ölüm oranlarının yüksek
olması nedeniyle dirençli, tekrarlayıcı, kemosensitif ABHL-ALK +
hastalarda allo-KİT ilk tedavi seçeneklerinden değildir (23,24). Fakat
refrakter veya OKİT sonrası nüks olan hasta grubunda allo-KİT
bir seçenek olarak değerlendirilebilir (24). Klinik araştırma varsa
öncelikle hastaların klinik çalışmalara yönlendirilmesi tavsiye edilir.
Primer Dirençli veya Tekrarlayan Hastalık
Bu gruptaki hastalarda biyopsi ile tekrar değerlendirme
yapılmalıdır ve tedavi planı kemik iliği nakline uygun olup olmamasına
göre planlanmalıdır.
a. Kemik iliği nakline uygun hastalar
Kurtarma tedavisi olarak gemsitabin, deksametazon, sisplatin
(GDP), ICE, deksametazon, yüksek doz sitarabin, sisplatin (DHAP),
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
131
DA-EPOCH, Gem-Ox, bendamustin, praletreksat, romidepsin tercih
edilebilir (25-31). CD30(+) olan PTHL’lerde kemik iliği nakli öncesi
köprü tedavisi olarak brentuksimab kullanımı önerilir. Kurtarma
tedavilerine yanıtlı olan hastalara OKİT tercih edilebileceği (32-34)
gibi vericisi olan hastalarda kür elde etme potansiyeli olan allo-
KİT tercih edilebilir (23,35). Allo-KİT uygulamalarında miyeloablatif
rejimleri alamayacak hastalara yoğunluğu azaltılmış tedavi rejimleri
tercih edilebilir (36). OKİT-allo-KİT tercihi hastanın yaşına, performans
durumuna, kurtarma tedavisine verdiği yanıta, daha önceden OKİT
yapılıp yapılmadığına göre yapılır. Kurtarma tedavisine tam yanıt
vermeyen veya primer dirençli hastalarda allo-KİT tercih edilebilir.
b. Kemik iliği nakline uygun olmayan hastalar
Amaç kür sağlamak değil, tolere edilebilir tedavi rejimleri ile
devamlı bir yanıt elde ederek hastalığı kontrol altında tutabilmektir.
Bu amaçla brentuksimab, bendamustin, praletreksat, romidepsin,
belinostat, gemsitabin, alemtuzumab veya radyoterapi tercih
edilebilir. AITHL’da praletreksatin sınırlı etkinliği varken yalnızca bu
grup için siklosporin tedavisi bir alternatif olabilir (37).
Yanıt Değerlendirmesi
Başlangıç dönemindeki patolojik görüntüleme yöntemleri 3 ya da
4 kür sonrası ve tedavi sonunda tekrarlanmalıdır (Tablo 3).
Başlangıçta kemik iliği tutulumu olan hastalarda tedavi sonrası
aspirasyon ve biyopsi yinelenmelidir.
T HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
132
Tabl
o 3.
Lug
ano
gözd
en g
eçir
ilmiş
yan
ıt öl
çütl
eri (
2)
Yanı
tP
ET/B
T ili
şkili
yan
ıtB
T ili
şkili
yan
ıt
Tam
yan
ıtTa
m m
etab
olik
yan
ıtTa
m r
adyo
lojik
yan
ıt (A
şağı
daki
leri
n he
psi)
Lenf
düğ
ümle
ri v
e le
nf
düğü
mü
dışı
tutu
lum
lar
5ND
+ de
rez
idüe
l kitl
e ile
bir
likte
vey
a de
ğil S
kor
1, 2
vey
a 3*
Bu
göst
erm
ekte
dir
ki W
alda
yer
halk
asın
da v
eya
ekst
rano
dal
bölg
enin
yük
sek
fizyo
lojik
tutu
lum
u; d
alak
vey
a ke
mik
iliğ
inin
ak
tivas
yonu
(ör;
kem
oter
api e
tkis
i vey
a G
-CS
F ku
llanı
mı)
norm
al
med
iast
en v
e/ve
ya k
arac
iğer
tutu
lum
unda
n (u
ptak
e) d
aha
fazl
a ol
abili
r. D
oku
yüks
ek fi
zyol
ojik
tutu
lum
(upt
ake)
gös
ters
e da
hi b
aşla
ngıç
tutu
lu a
land
aki t
utul
um (u
ptak
e) ç
evre
nor
mal
do
kuda
n fa
zla
deği
lse
tam
met
abol
ik y
anıtt
an b
ahse
dilir
.
Hed
ef le
nf d
üğüm
leri
/len
f düğ
ümü
kitle
leri
LD
i’de
≥1,5
cm
altı
na
küçü
lmel
idir.
Len
f düğ
ümü
dışı
al
anda
has
talık
olm
amal
ıdır.
Ölç
ülm
emiş
lezy
onla
r
Org
an b
üyüm
esi
Yeni
lezy
on
Kem
ik il
iği
Uyg
ulan
amaz
Uyg
ulan
amaz
Yok
Kem
ik il
iğin
de F
DG
tutu
lu h
asta
lık ü
zeri
ne k
anıt
yok
Yok
Nor
mal
e kü
çülm
üş
Yok
Mor
folo
ji ile
nor
mal
, kar
ar
veri
lem
ez is
e IH
K n
egat
if ol
mal
ıdır
Kıs
mi
Kıs
mi m
etab
olik
cev
apK
ısm
i yan
ıt (a
şağı
daki
leri
n he
psi)
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
133
T HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
Lenf
düğ
ümü
veya
lenf
dü
ğüm
ü dı
şı a
lanl
arB
aşla
ngıc
a gö
re a
zalm
ış s
kor
4 ve
ya 5
+ tu
tulu
m (u
ptak
e) v
e he
rhan
gi b
oyut
ta a
rta
kala
n ki
tle.
Ara
değ
erle
ndir
med
e bu
bul
gula
r ha
stal
ık
yanı
tını g
öste
rir
Teda
vi s
onu
değe
rlen
dirm
ede
bu b
ulgu
lar
arta
ka
lan
hast
alığ
ı gös
teri
r
Altı
ölç
üleb
ilir
lenf
düğ
ümü
ve le
nf d
üğüm
ü dı
şı
bölg
enin
SPD
’de
≥%50
küç
ülm
esi
Lezy
on B
T’de
ölç
mek
için
çok
küç
ükse
5x5
mm
ol
arak
kab
ul e
din.
Ort
adan
kay
bold
uysa
0x0
mm
5x5
mm
’den
büy
ük fa
kat n
orm
alde
n kü
çük
lenf
dü
ğüm
leri
için
hes
apla
ma
için
gün
cel b
oyut
ları
nı
kulla
nın.
Ölç
ülem
eyen
lezy
onla
r
Org
an b
üyüm
esi
Uyg
ulan
amaz
Uyg
ulan
amaz
Yok/
norm
al, k
üçül
müş
faka
t büy
üme
yok
Dal
ak n
orm
alde
n bü
yük
faka
t %50
’den
fazl
a kü
çülm
üş
Yeni
Lez
yonl
ar
Kem
ik il
iği
Yok
Baş
lang
ıç d
eğer
lend
irm
eye
göre
aza
lmış
fa
kat n
orm
al k
emik
iliğ
ine
göre
art
mış
art
a ka
lan
tutu
lum
(upt
ake)
(kem
oter
apiy
e ba
ğlı
reak
tif d
iffüz
tutu
lum
). Eğ
er k
emik
iliğ
inde
lenf
dü
ğüm
ünde
yan
ıta r
ağm
en d
evam
ede
n fo
kal
tutu
lum
var
sa M
R, b
iyop
si v
eya
tekr
ar ta
ram
a ile
değ
erle
ndir
ilmel
idir.
Yok
Uyg
ulan
amaz
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
134
Yanı
tsız
vey
a st
abil
hast
alık
Met
abol
ik y
anıt
yok
Sta
bil h
asta
lık
Hed
ef le
nf d
üğüm
leri
/le
nf d
üğüm
ü ki
tlele
ri, l
enf
düğü
mü
dışı
lezy
onla
r
Ölç
ülm
emiş
lezy
onla
r
Org
an tu
tulu
mu
Yeni
lezy
onla
r
Kem
ik il
iği
Ara
vey
a te
davi
son
u de
ğerl
endi
rmed
e ba
şlan
gıca
gör
e an
lam
lı de
ğişi
m o
lmay
an s
kor
4 ve
ya 5
FD
G tu
tulu
m (u
ptak
e)
Uyg
ulan
amaz
Uyg
ulan
amaz
Yok
Baş
lang
ıca
göre
değ
işik
lik y
ok
6 an
a öl
çüle
bilir
lenf
düğ
ümü
ve le
nf d
üğüm
ü dı
şı
alan
da b
aşla
ngıc
a gö
re <
%50
küç
ülm
e, p
rogr
esif
hast
alık
kri
terl
erin
in o
luşm
amas
ı
Prog
resi
f art
ışın
olm
amas
ı
Prog
resi
f art
ışın
olm
amas
ı
Yok
Uyg
ulan
amaz
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
135
T HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
Prog
resi
f has
talık
Tek
hede
f len
f düğ
ümü/
lenf
düğ
ümü
kitle
leri
Lenf
düğ
ümü
dışı
le
zyon
lar
Ölçü
lmem
iş le
zyon
lar
Yeni
Lez
yonl
ar
Kem
ik il
iği
Prog
resi
f met
abol
ik h
asta
lıkBa
şlan
gıca
gör
e ar
tmış
sko
r 4
veya
5
tutu
lum
(upt
ake)
ve/
veya
Ar
a ve
ya te
davi
son
u de
ğerl
endi
rmed
e ye
ni F
DG
tutu
lu a
lan.
Yok
Başk
a et
yolo
jiler
den
ziya
de le
nfom
a ile
ilg
ili y
eni F
DG
tutu
lu o
dak
(Ör;
infe
ksiy
on,
infla
mas
yon)
. Yen
i lez
yonu
n et
yolo
jisi
kesi
n de
ğils
e bi
yops
i vey
a ar
alık
lı ta
ram
a ile
değ
erle
ndir
ilmel
idir.
Yeni
vey
a te
krar
laya
n FD
G tu
tulu
mlu
od
ak
En a
z aş
ağıd
aki 1
PPD
iler
lem
esi o
lmal
ı
Tek
lenf
düğ
ümü/
lezy
on a
şağı
daki
lerl
e an
orm
al o
lmal
ı:LD
İ >1,
5 cm
ve
PPD
≥%
50 a
rtm
a ve
LDİ v
eya
SDİ’d
e ar
tış≤2
cm
lezy
onla
r iç
in 0
,5 c
m>2
cm
lezy
onla
r iç
in 1
cm
Dal
ak b
üyük
lüğü
dur
umun
da d
alak
boy
utu
başl
angı
çtak
i art
ışın
a gö
re >
%50
art
mal
ı (ör
; 15
cm’li
k da
lak
>16
cm’e
büy
ümel
i). E
ğer
daha
önc
e da
lak
büyü
klüğ
ü yo
ksa
başl
angı
ca g
öre
en a
z 2
cm
büyü
mel
iYe
ni v
eya
deva
m e
den
dala
k bü
yükl
üğü
Yeni
vey
a ön
ceki
ölç
ülm
emiş
lezy
ona
göre
açı
k bü
yüm
e.D
aha
önce
kay
bola
n le
zyon
un te
krar
olu
şmas
ı.Ye
ni g
eliş
en >
1,5
cm le
nf d
üğüm
üYe
ni g
eliş
en >
1 cm
lenf
düğ
ümü
dışı
lezy
on; e
ğer
<1 c
m is
e va
rlığ
ı kes
in v
e le
nfom
aya
bağl
ı olm
alıd
ırYe
ni v
eya
tekr
arla
yan
tutu
lum
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
136
İzlem
Tedavinin tamamlanmasından sonra ilk 2 yıl 3 ayda bir, sonraki 3
yıl 6 ayda bir ardından yılda bir izlem gerçekleştirilir. Hastanın tedavi
sonrası bulgularına dayalı olarak öykü, fizik inceleme, laboratuvar
testleri ve gerekirse görüntüleme yapılır. BT ve PET/BT rutin izlemde
önerilmez (2,38,39). Boyuna radyoterapi alan olgularda tiroid işlev
testlerinin izlemi önerilir. Uzun dönem komplikasyonlar açısından
kalp ve akciğer fonksiyonları değerlendirilmelidir. İzlemde ikincil
habis hastalık riski nedeniyle kanser tarama programları düzenli
olarak yapılmalıdır.
Tablo 3. Kısaltmalar
5ND: Beş nokta değerlendirme, BT: bilgisayarlı tomografi, FDG: florodeoksiglukoz,
IHK: immün histokimya, LDi: lezyonun transfers çapının en uzun ölçüsü, PPD: LDi ve dikey
çapın çarpımı, SDi: LDi’ye en kısa dikey çizgi, SPD: çoklu lezyonlar için dikey ölçülerin
toplamı, PET: pozitron emisyon tomografisi, MR: manyetik rezonans, G-CSF: granülosit
koloni stimule edici faktör (granulocyte colony stimulating factor),
*Özellikle ara değerlendirmeyse 3 skoru standart tedavide pek çok hasta için iyi
prognoz işaretidir. Pozitron emisyon tomografisi içeren ve tedavi azaltımını değerlendiren
çalışmalarda skor 3 yetersiz yanıt olarak kabul edilebilmektedir (yetersiz tedaviden
kaçınmak için). Ana lezyonun ölçümünde: İki çapta ölçmek için altıya kadar seçilmiş
en geniş lenf düğümleri, lenf düğümü kitleleri ve lenf düğümü dışı kitleler seçilmiştir.
Ölçülmemiş lezyonlar: Ölçümü alınmamış herhangi lezyon. Bu lezyonlar herhangi lenf
düğümü, lenf düğümü kitleleri, lenf düğümü dışı kitleler olabilir veya plevral efüzyon, asit,
kemik lezyonları, leptomeningeal hastalık, abdominal kitleler ve diğer kitleler gibi ölçülme
gerekliliği olmayan fakat hastalığa bağlı olup anormal olarak kabul edilen lezyonlar olabilir.
Waldeyer halkası veya lenf düğümü dışı alanlar (ör; gastrointestinal sistem, karaciğer,
kemik iliği), fluorodeoxyglucose tutulumu tam metabolik yanıtta dahi mediastenden daha
fazla olabilir fakat çevreleyen normal dokunun fizyolojik tutulumundan (uptake) daha
fazla olmamalıdır (ör; kemoterapi veya granülosit koloni stimule edici faktör sonrası
kemik iliği aktivasyonu).
+PET 5 ND: Bir, arka alandan daha fazla tutulum (uptake) yok; 2, tutulum (uptake)
≤mediasten; 3, tutulum (uptake)>Mediasten fakat ≤karaciğer; 4, tutulum (uptake) orta
>karaciğer; 5, tutulum (uptake) karaciğerden belirgin yüksek ve/veya yeni lezyonlar; X,
lenfomaya bağlı durmayan yeni tutulum (uptake) alanları
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
137
T HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
PERİFERİK T HÜCRELİ LENFOMA TEDAVİ ALGORİTMASI
*ALK+ yüksek riskli hastalarda (ör. IPI >2) OKİT ile konsolidasyon düşünülmelidir, düşük riskli
hastalarda önerilmemektedir.
PTHL-BYS: Periferik T hücreli lenfoma başka türlü sınıflandırılamayan, AITHL:
Anjiyoimmünoblastik T hücreli lenfoma, ABHL: Anaplastik büyük hücreli lenfoma, ALK:
Anaplastik lenfoma kinaz, EİTL: Enteropati ile ilişkili T hücreli lenfoma, HSTHL: Hepatosplenik
T hücreli lenfoma, EDÖTHL: Ekstranodal/doğal öldürücü T hücreli lenfoma
Klinik Çalışma
PTHL-BYSAITL
ABHL ALK -ABHL ALK +”
ABHL ALK +” EİTL HSTHL EDÖTHL
CHOEPDA-EPOCH
OKİT
Kemosensitif (tam yanıt, kısmi yanıt) ve nakile uygun
CHOEP/CHOP
Daha ileri tedavi yok
IVE/MTXCHOEP
OKİT
ICE/VACCHOEP
OKİT veya
Allokit
Evre I-IIRT (a50 Gy)Evre III-IV
Kemo(+/- RT)
OKİT
PTHL
Nodal Ekstranodal
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
138
PERİFERİK T HÜCRELİ LENFOMA TEDAVİ ALGORİTMASI
PTHL-BYS: Periferik T hücreli lenfoma başka türlü sınıflandırılamayan, AITHL:
Anjiyoimmünoblastik T hücreli lenfoma, ABHL: Anaplastik büyük hücreli lenfoma, EİTL:
Enteropati ile ilişkili T hücreli lenfoma, HSTHL: Hepatosplenik T hücreli lenfoma, EDÖTHL:
Ekstranodal/doğal öldürücü T hücreli lenfoma
Klinik Çalışma
Dirençli/tekrarlayan
PTHL
PTHL-BYSAITLEİTL
HSTHL
Bendamustin,Gemsitabin,ICE, DHAP
EDÖTHL
Kemosensitif (tam yanıt, kısmi yanıt) ve nakile uygun
Allojeneik kemik iliği nakli (veya otolog-KİT)
1. basamakta kullanılmadıysaSMILE benzeri
protokoller veya Gemsitabin
CD30 + ABHL
Brentuksimabvedotin
Yüksek doz kemoterapi
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
139
T HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
Yeni Tedavi Yöntemleri
Pralatreksate, romidepsin, brentuksimab vedotin, belinostat,
bortezomib, crizotinib PTHL tedavisinde kullanılan yeni ajanlardır.
Bu ajanların alt tiplere göre değişen etkinlikleri mevcuttur (Tablo
4). Crizotinib nüks etmiş ABHL-ALK pozitif olgularda oral olarak
kullanıldığında tam yanıt sağlayabilir (40,41).
Kaynaklar
1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed. Lyon, France: IARC Press, 2008.
2. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Zucca E, Lister TA; Alliance, Australasian Leukaemia and Lymphoma Group; Eastern Cooperative Oncology Group; European Mantle Cell LymphomaConsortium; Italian Lymphoma Foundation; European Organisation for Research; Treatment of Cancer/Dutch Hemato-Oncology Group; Grupo Español de Médula Ósea; German High-Grade Lymphoma Study Group; German Hodgkin’s Study Group; Japanese Lymphorra Study Group; Lymphoma Study Association; NCIC Clinical Trials Group; Nordic Lymphoma Study Group; Southwest Oncology Group; United Kingdom National Cancer Research Institute. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the lugano Classification. J Clin Oncol 2014;32:3059-3068.
Tablo 4. Yeni tedavi ajanlarının periferik T hücreli lenfomalar toplam yanıt oranları
Alt tip Pralatreksat (29) ORR (%)
Romidepsin (30) ORR (%)
Belinostat (42) ORR (%)
Brentuksimab (25) ORR (%)
PTHL-BYS 31 29 23 53
AITHL 8 30 46 34
ABHL 29 24 15 86
ORR: Toplam yanıt oranları (overall response rate), PTHL: Periferik T hücreli lenfoma,
AITHL: Anjioimmünoblastik T hücreli lenfoma, ABHL: Anaplastik büyük hücreli lenfoma
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
140
3. No authors listed. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993;329:987-994.
4. Schmitz N, Trümper L, Ziepert M, Nickelsen M, Ho AD, Metzner B, Peter N, Loeffler M, Rosenwald A, Pfreundschuh M. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood 2010;116:3418-3425.
5. Gallamini A, Stelitano C, Calvi R, Bellei M, Mattei D, Vitolo U, Morabito F, Martelli M, Brusamolino E, Iannitto E, Zaja F, Cortelazzo S, Rigacci L, Devizzi L, Todeschini G, Santini G, Brugiatelli M, Federico M; Intergruppo Italiano Linfomi. Peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCL-U): a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study. Blood 2004;103:2474-2479.
6. Ellin F, Landström J, Jerkeman M, Relander T. Real-world data on prognostic factors and treatment in peripheral T-cell lymphomas: a study from the Swedish Lymphoma Registry. Blood 2014;124:1570-1577.
7. Sieniawski M, Angamuthu N, Boyd K, Chasty R, Davies J, Forsyth P, Jack F, Lyons S, Mounter P, Revell P, Proctor SJ, Lennard AL. Evaluation of enteropathy-associated T-cell lymphoma comparing standard therapies with a novel regimen including autologous stem cell transplantation. Blood 2010;115:3664-3670.
8. Voss MH, Lunning MA, Maragulia JC, Papadopoulos EB, Goldberg J, Zelenetz AD, Horwitz SM. Intensive induction chemotherapy followed by early high-dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation results in improved outcome for patients with hepatosplenic T-cell lymphoma: a single institution experience. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013;13:8-14.
9. Yamaguchi M, Tobinai K, Oguchi M, Ishizuka N, Kobayashi Y, Isobe Y, Ishizawa K, Maseki N, Itoh K, Usui N, Wasada I, Kinoshita T, Ohshima K, Matsuno Y, Terauchi T, Nawano S, Ishikura S, Kagami Y, Hotta T, Oshimi K. Phase I/II study of concurrent chemoradiotherapy for localized nasal natural killer/T-cell lymphoma: Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0211. J Clin Oncol 2009;27:5594-5600.
10. Kwong YL, Kim WS, Lim ST, Kim SJ, Tang T, Tse E, Leung AY, Chim CS. SMILE for natural killer/T-cell lymphoma: analysis of safety and efficacy from the Asia Lymphoma Study Group. Blood 2012;120:2973-2980.
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
141
T HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
11. Kim JG, Sohn SK, Chae YS, Cho YY, Yang DH, Lee JJ, Kim HJ, Shin HJ, Chung JS, Cho GJ, Lee WS, Joo YD, Sohn CH, Oh SJ. Alemtuzumab plus CHOP as front-line chemotherapy for patients with peripheral T-cell lymphomas: a phase II study. Cancer Chemother Pharmacol 2007;60:129-134.
12. Kluin-Nelemans HC, van Marwijk Kooy M, Lugtenburg PJ, van Putten WL, Luten M, Oudejans J, van Imhoff GW. Intensified alemtuzumab-CHOP therapy for peripheral T-cell lymphoma. Ann Oncol 2011;22:1595-1600.
13. Gallamini A, Zaja F, Patti C, Billio A, Specchia MR, Tucci A, Levis A, Manna A, Secondo V, Rigacci L, Pinto A, Iannitto E, Zoli V, Torchio P, Pileri S, Tarella C. Alemtuzumab (Campath-1H) and CHOP chemotherapy as first-line treatment of peripheral T-cell lymphoma: results of a GITIL (Gruppo Italiano Terapie Innovative nei Linfomi) prospective multicenter trial. Blood 2007;110:2316-2323.
14. Mahadevan D, Unger JM, Spier CM, Persky DO, Young F, LeBlanc M, Fisher RI, Miller TP. Phase 2 trial of combined cisplatin, etoposide, gemcitabine, and methylprednisolone (PEGS) in peripheral T-cell non-Hodgkin lymphoma: Southwest Oncology Group Study S0350. Cancer 2013;119:371-379.
15. Schmitz N, Trümper L, Ziepert M, Nickelsen M, Ho AD, Metzner B, Peter N, Loeffler M, Rosenwald A, Pfreundschuh M. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood 2010;116:3418-3425.
16. Mehta N, Maragulia JC, Moskowitz A, Hamlin PA, Lunning MA, Moskowitz CH, Zelenetz A, Matasar MJ, Sauter C, Goldberg J, Horwitz SM. A retrospective analysis of peripheral T-cell lymphoma treated with the intention to transplant in the first remission. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013;13:664-670.
17. Reimer P, Rüdiger T, Geissinger E, Weissinger F, Nerl C, Schmitz N, Engert A, Einsele H, Müller-Hermelink HK, Wilhelm M. Autologous stem-cell transplantation as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas: results of a prospective multicenter study. J Clin Oncol 2009;27:106-113.
18. d’Amore F, Relander T, Lauritzsen GF, Jantunen E, Hagberg H, Anderson H, Holte H, Österborg A, Merup M, Brown P, Kuittinen O, Erlanson M, Østenstad B, Fagerli UM, Gadeberg OV, Sundström C, Delabie J, Ralfkiaer E, Vornanen M, Toldbod HE. Up-front autologous
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
142
stem-cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: NLG-T-01. J Clin Oncol 2012;30:3093-3099.
19. Corradini P, Tarella C, Zallio F, Dodero A, Zanni M, Valagussa P, Gianni AM, Rambaldi A, Barbui T, Cortelazzo S. Long-term follow-up of patients with peripheral T-cell lymphomas treated up-front with high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation. Leukemia 2006;20:1533-1538.
20. Dearden CE, Johnson R, Pettengell R, Devereux S, Cwynarski K, Whittaker S, McMillan A; British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the management of mature T-cell and NK-cell neoplasms (excluding cutaneous T-cell lymphoma). Br J Haematol 2011;153:451-485.
21. Savage KJ, Harris NL, Vose JM, Ullrich F, Jaffe ES, Connors JM, Rimsza L, Pileri SA, Chhanabhai M, Gascoyne RD, Armitage JO, Weisenburger DD; International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. ALK- anaplastic large-cell lymphoma is clinically and immunophenotypically different from both ALK+ ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: report from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood 2008;111:5496-5504.
22. Zhang XM, Li YX, Wang WH, Jin J, Wang SL, Liu YP, Song YW, Ren H, Fang H, Zhou LQ, Chen B, Qi SN, Liu QF, Lu NN, Liu XF, Yu ZH. Favorable outcome with doxorubicin-based chemotherapy and radiotherapy for adult patients with early stage primary systemic anaplastic large-cell lymphoma. Eur J Haematol 2013;90:195-201.
23. Smith SM, Burns LJ, van Besien K, Lerademacher J, He W, Fenske TS, Suzuki R, Hsu JW, Schouten HC, Hale GA, Holmberg LA, Sureda A, Freytes CO, Maziarz RT, Inwards DJ, Gale RP, Gross TG, Cairo MS, Costa LJ, Lazarus HM, Wiernik PH, Maharaj D, Laport GG, Montoto S, Hari PN. Hematopoietic Cell Transplantation for Systemic Mature T-Cell Non-Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol 2013;31:3100-3109.
24. Le Gouill S, Milpied N, Buzyn A, De Latour RP, Vernant JP, Mohty M, Moles MP, Bouabdallah K, Bulabois CE, Dupuis J, Rio B, Gratecos N, Yakoub-Agha I, Attal M, Tournilhac O, Decaudin D, Bourhis JH, Blaise D, Volteau C, Michallet M; Société Française de Greffe de Moëlle et de Thérapie Cellulaire. Graft-versus-lymphoma effect for aggressive T-cell lymphomas inaAdults: a study by the Société Française de Greffe de Moëlle et de Thérapie Cellulaire. J Clin Oncol 2008;26:2264-2271.
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
143
T HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
25. Damaj G, Gressin R, Bouabdallah K, Cartron G, Choufi B, Gyan E, Banos A, Jaccard A, Park S, Tournilhac O, Schiano-de Collela JM, Voillat L, Joly B, Le Gouill S, Saad A, Cony-Makhoul P, Vilque JP, Sanhes L, Schmidt-Tanguy A, Bubenheim M, Houot R, Diouf M, Marolleau JP, Béné MC, Martin A, Lamy T. Results from a prospective, open-label, phase II trial of bendamustine in refractory or relapsed T-cell lymphomas: the BENTLY trial. J Clin Oncol 2013;31:104-110.
26. Horwitz SM, Advani RH, Bartlett NL, Jacobsen ED, Sharman JP, O’Connor OA, Siddiqi T, Kennedy DA, Oki Y. Objective responses in relapsed T-cell lymphomas with single-agent brentuximab vedotin. Blood 2014;123:3095-3100.
27. Mey UJ, Orlopp KS, Flieger D, Strehl JW, Ho AD, Hensel M, Bopp C, Gorschlüter M, Wilhelm M, Birkmann J, Kaiser U, Neubauer A, Florschütz A, Rabe C, Hahn C, Glasmacher AG, Schmidt-Wolf IG. Dexamethasone, high-dose cytarabine, and cisplatin in combination with rituximab as salvage treatment for patients with relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer Invest 2006;24:593-600.
28. Dong M, He XH, Liu P, Qin Y, Yang JL, Zhou SY, Yang S, Zhang CG, Gui L, Zhou LQ, Shi YK. Gemcitabine-based combination regimen in patients with peripheral T-cell lymphoma. Med Oncol 2013;30:351.
29. López A, Gutiérrez A, Palacios A, Blancas I, Navarrete M, Morey M, Perelló A, Alarcón J, Martínez J, Rodríguez J. GEMOX-R regimen is a highly effective salvage regimen in patients with refractory/relapsing diffuse large-cell lymphoma: a phase II study. Eur J Haematol 2008;80:127-132.
30. O’Connor OA, Pro B, Pinter-Brown L, Bartlett N, Popplewell L, Coiffier B, Lechowicz MJ, Savage KJ, Shustov AR, Gisselbrecht C, Jacobsen E, Zinzani PL, Furman R, Goy A, Haioun C, Crump M, Zain JM, Hsi E, Boyd A, Horwitz S. Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: results from the pivotal PROPEL study. J Clin Oncol 2011;29:1182-1189.
31. Coiffier B, Pro B, Prince HM, Foss F, Sokol L, Greenwood M, Caballero D, Borchmann P, Morschhauser F, Wilhelm M, Pinter-Brown L, Padmanabhan S, Shustov A, Nichols J, Carroll S, Balser J, Balser B, Horwitz S. Results from a pivotl, open-label, phase II study of romidepsin in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma after prior systemic therapy. J Clin Oncol 2012;30:631-636.
TÜRK
HEM
ATO
LOJİ
DER
NEĞ
İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
144
32. Czyz A, Romejko-Jarosinska J, Helbig G, Knopinska-Posluszny W, Poplawska L, Piatkowska-Jakubas B, Hawrylecka D, Nasilowska-Adamska B, Dytfeld D, Lojko-Dankowska A, Kopinska A, Boguradzki P, Walewski J, Kyrcz-Krzemien S, Hellmann A, Komarnicki M. Autologous stem cell transplantation as consolidation therapy for patients with peripheral T cell lymphoma in first remission: long-term outcome and risk factors analysis. Annals of Hematology 2013;92:925-933.
33. Nademanee A, Palmer JM, Popplewell L, Tsai NC, Delioukina M, Gaal K, Cai JL, Kogut N, Forman SJ. High-dose therapy and autologous hematopoietic cell transplantation in peripheral T cell lymphoma (PTCL): analysis of prognostic factors. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17:1481-1489.
34. Yang DH, Kim WS, Kim SJ, Bae SH, Kim SH, Kim IH, Yoon SS, Mun YC, Shin HJ, Chae YS, Kwak JY, Kim H, Kim MK, Kim JS, Won JH, Lee JJ, Suh CW. Prognostic factors and clinical outcomes of high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in patients with peripheral T cell lymphoma, unspecified: complete remission at transplantation and the prognostic index of peripheral T cell lymphoma are the major factors predictive of outcome. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:118-125.
35. Dodero A, Spina F, Narni F, Patriarca F, Cavattoni I, Benedetti F, Ciceri F, Baronciani D, Scimè R, Pogliani E, Rambaldi A, Bonifazi F, Dalto S, Bruno B, Corradini P. Allogeneic transplantation following a reduced-intensity conditioning regimen in relapsed/refractory peripheral T-cell lymphomas: long-term remissions and response to donor lymphocyte infusions support the role of a graft-versus-lymphoma effect. Leukemia 2012;26:520-526.
36. Kanakry JA , Kasamon YL, Gocke CD, Tsai HL, Davis-Sproul J, Ghosh N, Symons H, Bolaños-Meade J, Gladstone DE, Swinnen LJ, Luznik L, Fuchs EJ, Jones RJ, Ambinder RF. Outcomes of related donor HLA-identical or HLA-haploidentical allogeneic blood or marrow transplantation for peripheral T cell lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 2013;19:602-606.
37. Advani R, Horwitz S, Zelenetz A, Horning SJ. Angioimmunoblastic T cell lymphoma: treatment experience with cyclosporine. Leuk Lymphoma 2007;48:521-525.
TÜRK H
EMATO
LOJİ D
ERNEĞ
İ
145
T HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016
38. Liedtke M, Hamlin PA, Moskowitz CH, Zelenetz AD. Surveillance imaging during remission identifies a group of patients with more favorable aggressive NHL at time of relapse: a retrospective analysis of a uniformly-treated patient population. Ann Oncol 2006;17:909-913.
39. Zinzani PL, Stefoni V, Tani M, Fanti S, Musuraca G, Castellucci P, Marchi E, Fina M, Ambrosini V, Pellegrini C, Alinari L, Derenzini E, Montini G, Broccoli A, Bacci F, Pileri S, Baccarani M. Role of [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography scan in the follow-up of lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:1781-1787.
40. Gambacorti Passerini C, Farina F, Stasia A, Redaelli S, Ceccon M, Mologni L, Messa C, Guerra L, Giudici G, Sala E, Mussolin L, Deeren D, King MH, Steurer M, Ordemann R, Cohen AM, Grube M, Bernard L, Chiriano G,Antolini L, Piazza R. Crizotinib in advanced, chemoresistant anaplastic lymphoma kinase-positive lymphoma patients. J Natl Cancer Inst 2014;106:378.
41. Gambacorti-Passerini C, Messa C, Pogliani EM. Crizotinib in anaplastic large-cell lymphoma. N Engl J Med 2011;364:775-776.
42. O’Connor OA, Horwitz S, Masszi T, Hoof AV, Brown P, Doorduijn J, Hess G, Jurczak W, Knoblauch P, Chawla S, Bhat G, Choi MR, Walewski J, Savage K, Foss F, Allen LF, Shustov A. Belinostat, a novel pan-histone deacetylase inhibitor (HDACi), in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma (R/R PTCL): Results from the BELIEF trial. ASCO 2013;31(Suppl 18): 519.
Dernek Adresi: Mall of İstanbul Rezidans Süleyman Demirel Bulvarı 7A Blok No: 26, 34306 Başakşehir, İSTANBul
Her Türlü Gönderim ve Yazışmalar İçin Adres:
Turan Güneş Bulv. İlkbahar Mah. 613. Sok. No: 8, 06550 Çankaya, ANKARA
Tel : +90 312 490 98 97 (pbx)
Faks : +90 312 490 98 68
E-posta : [email protected] - [email protected]
www.thd.org.tr
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ