LAM du sujet âgé: place de l’AZACITIDINE
Pierre BoriesRéunion régionale ONCOMIP
Toulouse 18/06/15
LAMSA, des progrès… qui ne bénéficient pas à tous
Registre Suédois des LAM: Taux de survie relatif à 5 ans selon la classe d’âge et la période étudiée
61-70 ans
71-80ans
+81ans
2 Åsa Derolf EHA 2015
41-60 ans
1997-2005 2006-20111989-19961981-19881973-1980
19-40 ans
Problématique: place(s) de l’AZA dans les LAMSA?
• Première ligne - Monothérapie:Chez quels patients? Quels critères?Age, cytogénétique, blastes médullaires, GB, LDH, comorbidités, LAM-MRC…
• Indications alternatives:• Maintenance, rattrapage post-chimiothérapie ou post-allogreffe
• Combinaison de drogues (phases précoces)
3
Problématique du choix thérapeutique dans les LAMSA
« Celui qui a le choix a aussi le tourment »Proverbe Allemand
33%33%33%
4
• Chimiothérapie intensive
– Survie médiane 12-15 mois; 20% à 4 ans
– Sélection des patients (PS, âge > 75 ans, GB, cytogénétique, infection, comorbidités)
• Score MDACC (Kantarjian H, Cancer 2006, Blood 2010)
• Score ALFA (Malfuson, Haematologica, 2008)
– Des progrès récents (Burnett, JCO 2010, Derolf EHA 2015)
• Ara-C faible dose
– Réponse: 15-20%, survie médiane 6 mois, 25% à un an, < 10% à 2 ans (Tilly H, JCO, 1990; Burnett, Cancer 2007)
• Traitement de support
Traitements conventionnels: CTx intensive, LD Ara-C, support
Premiers résultats de l’AZA dans les LAMSA
• Pts >65ans• BM blast 20-30%• WBC<15G/L• Intermediate or adverse cytogenetics• AZA vs Best option of treatment
(IC, LDAC or BSC)
Registre AutrichienATU Italienne ATU Française
Pleyer et al, Ann Hematol 2014Maurillo et al, Cancer 2011 Thépot et al, AJH 2014
Etude AZA-001 (Fenaux et al, JCO 2010)
6
Cohorte ONCOMIP de LAMSA 2007-2010
Jan 2007-Dec 2010
385 non M3 newly diagnosed AML patients (≥60yrs)
Intensive
chemotherapy
n=115 (34.4%)
Early death n=20
Multidisciplinary
meeting
Missing data n=31
Considered for ICT?
Yes No
Considered for AZA?
Azacytidine
n=95 (28.4%)
Best supportive care
n=124 (35.9%)
Yes No
Bories et al, Am Journal of Hemato, 20147
2ème consult. MI CHU
n= 12 (12,6)
PEC initiale CHR/Cliniquen= 52 (54,7%)
PEC initiale Hématologie CHU
n= 15 (15,8%)
Azacitidine dans le réseau ONCOMIP
RCP Régionale Hématologie
n= 95
2ème consult.Hémato CHU n= 28 (29,4%)
PEC initialeMédecine interne CHU
n= 28 (29,4%)
Pas de 2ème consult.n= 12 (12,6%)
Traitement en Hématologie CHU
n= 16 (17%)
Traitement en CHR/Cliniquen= 51 (54%)
Traitement enMédecine Interne CHU
n= 28 (29%)
8
Caractéristiques des 3 groupes
CTx intensive(n=115)
AZA (n=95)
Support (n=124)
Age médian ans (int) 68 (60-83) 76 (60-89) 80 (60-95)
ECOG ≥2 n (% ) 19 (21) 25 (22)
NAATCD SMD n (%) 8 (7) 28 (30)
Tx de GBMedian≥10 G/L
G/Ln
(int)(%)
9,559
(0,3-433)(51,3)
2,214
(0,76-62)(15)
5,340
(0,3-215)
Cytogenetique Fav. (%) 3,8 0 1
Cytogenetique Int. (%) 79 52 55
Cytogenetique Déf. (%) 17 48 44
9
Réponse
CTx intensiveN=115
AZAN=95
P value
CR CRiCR+CRi
n (%)n (%)n (%)
66 (57.4)12 (10.4)78 (67.8)
14 (14.7)4 (4.2)
18 (19.0)
<0.00010.118
<0.0001
PRCR+Cri+PR
n (%)n (%)
-6 (6.3)
24 (25.3)-
Amélioration hématoSur 1+2+3 lignées CR+Cri+PR+HI
n (%)n (%)
- 24 (25.3)48 (50.5)
-
Alive in failure/stable n (%) 11 (9.6) 12 (12.6) 0.512
Nombre médian de cycles avant première réponse= 3 (1-9)
Nombre médian de cycles avant meilleure réponse= 4 (1-13)
10
Facteurs pronostiques pour la réponse à l’AZA (CR/CRi/PR)
Analyse univariée Analyse multivariée
Taux de réponse(%) p OR [IC95%] p
Age<80Age≥80
21/673/28
(31.3)(10.7)
0.0348NS
De Novo AMLSecondary AML
9/4815/47
(18.7)(31.9)
0.139NS
WBC≤10 G/L WBC>10 G/L
19/815/14
(23.5)(35.7)
0.092NS
Lymphocyte≥1G/LLymphocyte<1G/L
14/429/46
(33.3)(19.6)
0.142NS
LDH level≤NLDH level>N
10/3111/55
(32.3)(20)
0.200NS
Intermediate cytogeneticsAdverse cytogenetics
17/467/43
(37)(16.3)
0.028 41
[1.33 ; 12.5] 0.013
Use of G-CSFNo G-CSF
11/287/43
(39.3)(19.4)
0.041 3.551
[1.21 ; 10.45] 0.021
BM blast<30%BM blast≥30%
11/3713/57
(29.7)(22.8)
0.451 NS
Survie globale selon le bras de traitement
Ctx intensiveN=115
AZAN=95
Soins de supportN=124
SG médiane 18.9m (IQR, 5-45.9)
SG médiane 11.3m (IQR, 5.2-28.5)
SG médiane1.8m (IQR, 0.7-4.1)
12
Facteurs pronostiques pour la survie globale despatients traités par AZA
Analyse univariée Analyse multivariée
Survie médiane(m) ou HR p HR [IC95%] p
Age (Variable continue) 1,048 0,016 1.054 [1.01 ; 1.09] 0.010
ECOG 0-1ECOG 2-4
15,17,4
0.024NS
Pas d’infection au diagnosticInfection au diagnostic
15,18,0
0.003NS
GB≤20 G/L GB>20 G/L
13,66,7
0.101NS
Plaquettes≥50G/LPlaquettes<50G/L
18,58,0
0,001NS
Blastes médullaires<30%Blastes médullaires≥30%
18,99,06
0.179NS
Lymphocyte≥0.5G/LLymphocyte<0.5G/L
13,62,8 0.010 2,5 [1,19 ; 5,26] 0,001
Taux de LDH (Variable continue ) 1,001 0.0003 1,0007 [1,0002 ; 1,0012] 0,005
Cytogénétique intermédiaireCytogénétique défavorable
19,76,7 0.000 2,55 [1,44 ; 4,49] 0.013
Comparaison AZA vs Support sur populations appariées
14
• Appariement par « propensity score » basé sur:Age, taux de Globules Blancs
• Les analyses temps-dépendantes (modèle de Royston et Parmar) montrent que les patients traités par AZA ont un avantage en survie globale par rapport à ceux traités par soins de support dès le J1 du traitement
N=132
Comparaison AZA vs CTx intensive sur population appariées
• Appariement par « propensity score » basé sur:Age, ECOG, GB, CG, antécédent de cancer
• Les analyses temps-dépendantes (modèle de Royston et Parmar) montrent que les patients traités par Chimiothérapie intensive ont un avantage en survie globale par rapport à ceux traités par AZA, à partir de 6 mois
15
N=52
Messages issus de la cohorte LAMSA ONCOMIP
• Description de nouveaux facteurs pronostiques: taux de LDH et taux de lymphocytes au diagnostique pour la survie et utilisation de G-CSF pour la réponse des patients LAM traités par AZA
• Les comparaisons sur populations appariées AZA vs support et AZA vs CTx avec analyses temps dépendantes (Royston Parmar) montrent:
• Un avantage précoce (dès le diagnostic) en survie globale pour les patients traités par AZA vs Support
• Un avantage plus tardif (au delà de 6 mois) pour les patients traités par chimiothérapie intensive vs ceux traités par AZA
Bories et al, Am Journal of Hemato, 201416
Design de l’étude de phase III AZA-AML-001
AZA (n=240)75 mg/m2/j en SC 7j/28
Randomisation
Inclusion (N=480)-Patients âgés (≥65 ans) -LAM nouvellementdagnostiquée-De novo ou post-MDS-Blastes médullaire>30%-GB<15G/L-CG int ou défavorable
Pré-sélection par l’investigateur du Traitement Conventionnelparmi:
- Chimio Intensive (3+7)- AraC faible dose- Soins de support exclusif
TC (n=240)-Chimio Intensive (AraC 7 j + anthracycline IV x 3j): induction.
-AraC faible dose (20 mg SC BID x 10 j/28)
-Soins de support exclusifs (BSC)
Dombret et al, Blood 201517
181. Vardiman et al, Blood 2009;114:937-51.
Critères de l’étude
Principal= Survie globale (SG)
• Stratifiée (score ECOG, risque cytogénétique)
• Autres analyses de la SG prévues par le protocole :
- Analyse de la SG en censurant les patients qui avaient reçu un traitement
ultérieur après celui de l’étude
Secondaires:
• Survie à un an, survie sans événement (SSE), survie sans rechute (SSR) et SG
dans des sous-groupes prédéfinis
• Réponses hématologiques (RC, RCi, RP, maladie stable)
• Tolérance
• Qualité de vie
Dombret et al, Blood 2015
19
Résultats
Préselection par l’investigateur
AraCn=312 (64%)
CTx intensiven=87 (18%)
Support n=89 (18%)
488 patients inclus
AZAn=44
Randomisation
SSOn=45
AZAn=154
AraCn=158
AZAn=43
CIn=44
Dombret et al, Blood 2015
Caractéristiques des patients
AZA(n=241)
TC(n=247)
Age (ans) médian(min, max)Age ≥75, n (%)
75.0 (64, 91)138 (57.3)
75.0 (65, 89)127 (51.4)
Classification OMS, n (%)LAM non spécifiées (NOS)Avec caractéristiques myélodysplasiquesAutres (incl. t-AML)
153 (63.5)75 (31.1)13 (5.4)
143 (57.9)83 (33.6)21 (8.5)
ATCD de SMD, n (%) 49 (20.3) 38 (15.4)
% de blastes médullaires (BM) médiane (min, max)>50% de BM, n (%)
70.0 (2, 100)173 (71.8)
74.0 (4, 100)193 (78.1)
ECOG 0-1, n (%)ECOG 2
186 (77.2)55 (22.8)
189 (76.5)58 (23.5)
Risque cytogénétique,†‡ n (%)IntermédiaireDéfavorable
155 (64.3)85 (35.3)
160 (64.8)85 (34.4)
Leucocytes (x109/L), médiane (intervalle) 3.1 (0, 33) 2.3 (0, 90)
Dombret et al, Blood 2015
21
Toxicité (TEAE: Treatment emergent adverse event)
AZA(n=236)
n(%)
LDAC(n=153)
n(%)
CI(n=42) n(%)
Neutropénie 47 (19.9) 35 (22.9) 13 (31.0)
Neutropénie fébrile 35 (14.8) 31 (20.3) 13 (31.0)
Thrombopénie 41 (17.4) 34 (22.2) 9 (21.4)
Anemia 18 (7.6) 21 (13.7) 6 (14.3)
Nausées 64 (27.1) 34 (22.2) 18 (42.9)
Vomissements 34 (14.4) 16 (10.5) 3 (7.1)
Constipation 31 (13.1) 10 (6.5) 5 (11.9)
Diarrhée 29 (12.3) 8 (5.2) 9 (21.4)
Réaction au point d’injection 30 (12.7) 0 0
Dombret et al, Blood 2015
Réponse au traitement
Dombret et al, Blood 2015
Hematologic Response Azacitidine(n=241)
TC (N=247)
Pvalue
RC + RCi, n (%) 67 (27.8) 62 (25.1) .5384
RC, n (%) RCi, n (%)
47 (19.5)20 (8.3)
54 (21.9) 8 (3.2)
.5766
.0191
RCc-20, n (%) 5 (2.1) 14 (5.7) .0589
RP, n (%) 3 (1.2) 3 (1.2) 1.0
Maladie stable, n (%) 71 (29.5) 59 (23.9) .1833
Progression, n (%) 20 (8.3) 20 (8.1) 1.0
Décès précoce, n (%) 18 (7.5) 29 (12) --
AML non confirmée (relecture centrale)
18 (7.5) 12 (5) --
Non évaluable n (%) 44 (18.3) 62 (25.1) --
Azacitidine vs TCAZA vs
CTxintensive
23
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Pro
bab
ilité
de
surv
ie
Temps depuis la randomisation (mois)Nombre à risque:Azacitidine 241 174 133 109 73 44 22 5 3 2 0TC 247 150 108 80 53 40 25 10 3 1 0
AZA
TC
*Stratifiée selon le score ECOG et le risque cytogénétiqueLe suivi médian pour la SG était de 24 mois; 193 décès (80,1%) étaient survenus dans le bras AZA et 201 (81,4%) dans le bras TC
SG médiane [IC à 95% ]: AZA = 10.4 mois [8.0, 12.7] vs. TC = 6.5 mois [5.0, 8.6]
SG à 1 an: 46.5% vs 34.2% (Δ 12.3%; IC à 95%: 3.5%, 21.0%)
Analyse non stratifiée: HR=0.84 [IC à 95%: 0.69, 1.02]; p=0.0829
Analyse stratifiée* : HR=0.85 [IC à 95%: 0.69, 1.03]; p=0.1009
6.5 mois
10.4 mois
34.2%
46.5%
Survie globale (ITT)
Dombret et al, Blood 2015
24
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
Pro
bab
ilité
de
surv
ie
Temps depuis la randomisation (mois)Nombre à risque:Azacitidine 241 167 117 88 56 31 15 2 0CCR 247 128 81 54 39 24 14 6 2 0
AZA
TC
○ = Censuré*67 patients AZA et 75 patients TC ayant reçu un traitement ultérieur étaient censurés lors de l’analyse de sensibilité†Stratifié selon le score ECOG et le risque cytogénétique
HR non stratifié=0.75 [IC à 95% 0.59, 0.95];log-rank p=0.0147HR stratifié † HR=0.76[IC à 95%: 0.60, 0.96];log-rank p=0.0190
SG médiane [95% CI]: AZA = 12.1 mois [9.2, 14.2] vs. TC = 6.9 mois [5.1, 9.6]
12.1 mois
6.9 mois
Analyse de la SG en censurant pour les traitementsultérieurs * (prévue par le protocole )
Dombret et al, Blood 2015
25
SG selon le bras comparateur pré-sélectionné
AZA vs Support:
AZA vs ARAC:
AZA vs CI:
• Seuls les patients traités par AZA randomisés contre les soins de support ont un avantage en SG
• Le devenir des patients traités par AZA après randomisation contre Arac faible dose ou CI n’est pas différent du bras comprateur
Dombret et al, Blood 2015
Sous-groupes à l’inclusion
HR (IC à 95%) P-value
Age < 75 ans 0.73 (0.54, 0.99) 0.042
Age ≥ 75 ans 0.91 (0.69, 1.18) 0.464
Hommes 0.99 (0.77, 1.27) 0.916
Femmes 0.69 (0.50, 0.95) 0.021
Caucasiens 0.79 (0.63, 0.99) 0.042
Asiatiques 0.73 (0.42, 1.26) 0.255
Amérique du Nord/ Australie
0.94 (0.60, 1.50) 0.811
Europe de l’ouest/ Israel
0.90 (0.68, 1.19) 0.447
Europe de l’est 0.66 (0.42, 1.03) 0.66
Asie 0.72 (0.41, 1.26) 0.242
Global 0.84 (0.69, 1.02) 0.082
26
0,1 1 10
HR (95% CI)
En faveur des TCEn faveur d’AZA
Sous-groupes définis selon l’âge, le sexe, la race et la région géographique
Analyse de la SG en sous groupes
Dombret et al, Blood 2015
Sous-groupes à l’inclusion HR (95% CI) P-value
ECOG 0-1 0.83 (0.66, 1.05) 0,101
ECOG 2 0.90 (0.60, 1.34) 0.606
Cytogénétique intermédiaire 0.90 (0.70, 1.16) 0.411
Cytogénétique défavorable 0.68 (0.50, 0.94) 0.018
LAM avec anomalies cytogénétiquesrecurrentes
0.68 (0.22, 2.12) 0.509
LAM avec caractéristiques de myélodysplasie
0.69 (0.48, 0.98) 0.035
LAM secondaire à une CT 0.65 (0.23, 1.83) 0.415
LAM sans spécifications 0.98 (0.76, 1.27) 0.887
Leucocytes ≤ 5 x 109/L 0.88 (0.69, 1.11) 0.282
Leucocytes > 5 x 109/L 0.74 (0.51, 1.08) 0.115
Blastes médullaires ≤ 50% 0.88 (0.58, 1.33) 0.540
Blastes médullaires > 50% 0.84 (0.67, 1.06) 0.134
ATCD de SMD 0.71 (0.44, 1.14) 0.157
Pas d’ATCD de SMD 0.88 (0.71, 1.09) 0.238
Global 0.84 (0.69, 1.02) 0.082
27
En faveur des TCEn faveur d’ AZA
Sous-groupes définis selon le score ECOG, le risque cytogénétique, la cytologie des LAM, le taux des leucocytes , le % de blastes médullaires et les ATCD de SMD
0,1 1 10
HR (IC à 95% )
Analyse de la SG en sous groupes
28
Qualité de vie
Evolution EORTC QLQ-30
• Amélioration globale des 4 items de qualité de vie (Fatigue, dyspnée, fonctionnement physique, état de santé global) durant la phase de traitement dans les 2 bras
• Les seuls marqueurs atteignant le seuil de significativité sont la fatigue (C7 et C9) et l’état de santé global (C9) dans le bras TC.
• Aucune différence significative entre l’AZA et l’Arac faible dose
Dombret et al, Blood 2015
29
Conclusions sur l’essai AZA-AML-001
• Critère principal (SG médiane AZA vs TC) non atteint: AZA = 10.4 mois [8.0, 12.7] vs. TC
= 6.5 mois [5.0, 8.6], HR=0.84 [IC à 95%: 0.69, 1.02]; p=0.0829
• Analyse avec censure des patients recevant un traitement ultérieur pour la LAM (prévue
par l’essai) permet d’atteindre le seuil de significativité: AZA = 12.1 mois [9.2, 14.2] vs.
TC = 6.9 mois [5.1, 9.6] HR =0.75 [IC à 95% 0.59, 0.95];log-rank p=0.0147
• Les analyses en sous groupe montrent que les sujets qui bénéficient le plus de l’AZA vs
TC ont pour caractéristiques: Age<75ans, Sexe féminin, Origine caucasienne,
Cytogénétique défavorable et LAM-MRC
• Comparaisons AZA vs Arac et AZA vs CI: pas de différence significative en terme de
réponse, toxicité et survie globale
Dombret et al, Blood 2015
30
Stratégies de post-rémission après AZA frontline: poursuite
• Poursuite jusqu’à progression (PFS médiane en cas d’arrêt en RC=4 mois donc proscrire l’arrêt du ttt chez les répondeurs)
AMM 2009
Cabrero et al Leuk res 2015; 39:520-524
Survie sans progression après arrêt AZA en RC Survie globale après arrêt AZA en RC
N=16 N=16
31
Stratégies de post-rémission après AZA frontline: intensification
Allogreffe (ASCT) :
• Faisable mais très peu de données publiées avec l’AZA avant ASCT dans les LAMSA
Lübbert et al, JCO 2013
32
Stratégies de post-rémission après AZA frontline: intensification
Allogreffe (ASCT) :
• Série de la SFGM-TC (Damaj et al, JCO 2012)• 163 MDS+LAM traitées par AZA seule (29,4%), chimio seule (60,1%),
AZA +chimio (10,5%) avant ASCT• Sur les 48 pts traités par AZA seule, 50% d’AREB2 et LAM
Damaj et al, JCO 2012
• SG à 3ans dans le groupe AZA seule 57%
• En multivariée pour la SG à 3 ans:• AZA seule vs ICT seule: pas de différence• AZA seule > AZA+ICT (biais de sélection)
• Cytogénétique défavorable: FP le plus puissant pour l’EFS, l’OS et la rechute
33
Indications alternatives (expérimentales) de l’AZA dans les LAMSA
• Maintenance
• Rattrapage
• Combinaison de drogues
34
Azacitidine en maintenance (monothérapie)
A.K. Burnett – EHA 2015
NCRI AML-16
n=1880LAM ≥60ansCG int ou défavorableEligible pour une CI
n=573 n=530
• Chez les 530 pts randomisés pour la maintenance par AZA: pas de différence de SG à 5ans entre maintenance (24%) et pas de maintenance (20%) (HR 0,93(0,76-1,14), p=0,5)
• Seul groupe à bénéficier de la maintenance= 73 patients en RC1 avec MRD en FACS non détectable (SG à 5ans 40% vs 13%, p=0,003)
35
Azacitidine en maintenance (monothérapie)
Essai QUAZAR AML-001 (Sponsor Celgene; en cours – non actif en France)
• Prévoit l’inclusion de 460 pts
• LAM (DN ou secondaire)≥55ans
• En RC ou Rci
• Après une induction +/- une consolidation
• Randomisation en double aveugle: maintenance AZA orale vs Placebo
• Aza orale 300mg 14 jours/28
• Durée de la maintenance? Définie (12C?) ou jusqu’à progression?
36
Rattrapage après chimiothérapie intensive
• LAMSA en rechute (n=67) ou réfractaire (n=63) après chimiothérapie intensive (3+7)
• Age médian 67ans• LAM secondaire 39%• Caryotype défavorable 28%• Réponse (RC+RCi)=17%• Amélioration hématologique=36%
Itzykson Leukemia Research 2015; 39: 124-130
SG médiane=8,4 mois
37
Rattrapage par AZA après Allogreffe
• Rattrapage pour rechute hématologique post ASCT
Série rétrospective CHU Nantes
• N=31 dont 61%LAM• AZA 75mg/j 7j/28• Nombre médian de cycle=3 (1-12)• +/-DLI pour 12pts (38%)• Toxicité gr3/4=38% (fièvre sepsis++)• 4RC (14%) et 7 stabilisations(22%)• Survie médiane 5,1mois• Pour les auteurs stratégie trop
toxique et peu efficace, privilégier une approche pré-emptive (phase II en cours ouverte à l’ IUCT)
Tessoulin et al, BMT 2014
Phase II Allemande EBMT AZARELA
• N=30 dont 93%LAM• AZA 100mg/j 5j/28• Nombre médian de cycle=3 (1-8)• +/-DLI à J6 pour 22pts (77%)• Toxicité gr3/4>65% (Hémato++)• 7RC (23%), 2RP (7%) et 5 maladies
stables(17%)• Survie médiane = 3,9mois • 5/7 pts en RC restent en RC>2ans• Ccl des auteurs: approche efficace et
peu toxique
Schroeder et al, Leukemia 2014
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Rattrapage par AZA après Allogreffe
• Traitement pré-emptif: selon la maladie résiduelle (chimérisme donneur CD34+)
• Etude de phase II RELAZA, monocentrique
• 20 patients (LAM n=17, 85%), âge médian 58ans (20-74)
• Tous en RC/MRD- à J100 de la greffe
• CD34+ DC<80 (i.e MRD+) AZA 75mg/m²/j J1-J7 – 4 cycles
• 80% de réponse dont 50% de MRD- et 30% de stabilisation de la MRD sans rechute hématologique
Platzbecker et al, Leukemia 2012
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Phases précoces: AZA + LENALIDOMIDE
Phase Diag. Indic° Nbpts
Age médian
Dose AZA mg/m²
Dose LEN mg/m²
Toxicité ORR
Pollyea et al I LAM FL 18 72 75 7j/28
0-5021j/28
NeutropénieRashTb digestifs
56%
Ramsingh et al I LAM FL+RR
19 72 25-75 7j/28
50 Thrombopénie (76%)Asthénie
36%
Dinardo et al I/II MDSLAM
FL+RR
88 67 75 7j/28
10-75 5à10j/28
Neutropénie(schéma 75mg/j 10j)
35%
Pollyea et al, Leukemia 2012Ramsigh et al, Leukemia 2013Dinardo et al, abstract ASH2014
FL: FrontlineRR: Rechute ou réfractaire
• Toxicité de l’association AZA/LEN acceptable• Tox hématologique, digestive et cutanée• Phase II (GOELAMS) en maintenance après chimiothérapie
intensive (alternance de cycles AZA6C/LEN6 12 cycles au total), résultats en attente
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Combinaison de drogues: AZA + HDACi
2° molécule Phase Diag Indic° Nbpts
Age médian
Toxicité ORR mOS mois
Raffoux et al Valproatede sodium
II LAM MDS
FL+RR
65 72 Somnolence (VPA)
26% 12,4
Prebet et al Entinostat II LAM MDS
FL +RR
149 72 Thrombopénie 46% 18
Tan et al Panobinostat Ib/II LAM FL 29 69 Asthénie Nausées
31% 8
Raffoux et al, Oncotarget 2010Prebet et al. JCO 2014Tan et al, Blood Cancer Journal 2014
• Tolérances acceptables• Pas d’avantage clinique à l’assoc AZA+ENTINOSTAT, avec de surcroit un antagonisme
pharmacodynamique• Réponse et survie modestes avec l’assoc AZA+PANOBINOSTAT• Acétylation des histones H3/H4 biomarqueur de réponse au Panabinostat?
( meilleure sélection des patients candidats pour cette association)
FL: FrontlineRR: Rechute ou réfractaire
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Combinaison de drogues: AZA + FLT3i
2° molécule Phase Diag Indic° Nbpts
Age médian
Toxicité ORR mOS mois
Ravandi et al Sorafenib I/II LAM FL +RR
43 64 AsthénieDiarrhées
46% 6,2
Strati et al PKC412 I/II LAM FL 54 69 InfectionCardiaque (FEVG)
26% 5
Ravandi et al, Blood 2013Strati et al AJH 2014
Associations faisables, tolérance acceptablePas de phase III prévue
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Essais thérapeutiques à venir pour les patients du réseau
• Combinaison avec ABT 199: inhibiteur de Bcl-2• Phase Ib• LAM≥65ans, non traitée, inéligible pour une chimiothérapie
intensive, GB<25G/L (HU autorisé)• Escalade de dose de l’ABT-199: 4 cohortes• Administration orale de J2 à J28 de chaque cycle en association avec
l’AZA selon le schéma classique (75mg/m2 – 7jours)
• Combinaison avec OTX-015: inhibiteur de BET/Bromodomaine (BRD)• Phase Ib/II• LAM>18ans, non traitée, non éligible pour une chimiothérapie
intensive• Administration orale
Thérapeute
LAM
Patient
?
DECIDER C’EST TRANCHER
Duel Study: Dealing with Uncertainty in Elderly Leukemia patients
Thérapeute
LAM
Patient
Caryotype
Prior SMD
Prolifération? Génotype
NGS
Co-morbidités
Age
ECOG
Fragilités
Caractéristiques socioprofessionnelles
Aversion à l’ambiguïté
Mode de prise de décision
Aversion au risque Souhaits
Enquête
nationale
Duel Study: Dealing with Uncertainty in Elderly Leukemia patients
Duel Study: Dealing with Uncertainty in Elderly Leukemia patients
ThérapeuteLoterie d’Allais
Vignettes cliniques de LAMSA avec choix entre traitement intensif, semi-intensif et palliatif
Aversion au risque Aversion l’ambiguité
Autoévaluation de la disposition à prendre des risques
Axiome d’espérance d’utilité
Take Home message
• L’AZA a une place dans les LAMSA (plus importante que son AMM actuelle)
• En première ligne elle constitue une alternative à la chimiothérapie intensive
pour un sous groupe de patients (Caryotype défavorable, LAM-MRC)
• Les éléments du choix thérapeutique (AZA vs CTI) manquent de précision à
l’échelle individuelle, nécessité de développer des biomarqueurs
(séquençage d’exomes répondeurs vs non répondeurs)
• Chez les patients les plus fragiles l’AZA doit s’envisager dans tous les cas
• Résultats prometteurs en maintenance et en traitement de rattrapage (effet
immunomodulateur post-ASCT)
Remerciements
• A tous les acteurs du réseau ONCOMIP pour leur implication
Pr Christian RecherDr Sarah BertoliDr Emilie BérardDr Françoise HuguetAudrey Sarry
• Au laboratoire Celgene pour son support logistique