![Page 1: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/1.jpg)
La Química Computacional y el Diseño de Fármacos
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Perspectiva
• Principios del descubrimiento de fármacos• Descubrimiento de fármacos guiado por computadora• Descubrimiento de fármacos guiado por datos• Técnicas modernas para la identificación y selección de la diana• Técnicas modernas de identificación de pistas
![Page 3: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/3.jpg)
¿Que es un fármaco?
• Se entiende por fármaco, cualquier sustancia biológicamente activa, capaz de modificar el metabolismo de las células sobre las que hace efecto
• Composición definida con un efecto farmacológico
• ¿Cuál es el proceso del Desarrollo y Descubrimiento de Fármacos?
![Page 4: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/4.jpg)
![Page 5: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/5.jpg)
Statement of the Director, NIGMS, before the House Appropriations Subcommittee on Labor, HHS, Education Thursday, February 25, 1999
![Page 6: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/6.jpg)
Una pequeña historia del diseño de fármacos ayudados por computadora
• 1960’s – Interacción del fármaco – revisión del objetivo• 1980’s- Automatización – cribado de alto rendimiento• 1980’s- Bases de datos (tecnología de la información) bibliotecas combinatorias• 1980’s- Computadoras Rápidas - acoplamiento• 1990’s- Computadoras Super Rápidas - ensamblado del
genoma – selección de objetivos basados en el genoma • 2000’s- Manejo de una enorme información – fármacogenomica
![Page 7: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/7.jpg)
Molécula Diana
Línea de células recombinantes
Expresión genética - Fermentación
Purificación de la Proteína
Cristalización
Rayos-X - Sincrotón
Estructura 3D
![Page 8: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/8.jpg)
Estructura 3D
Diseño RacionalMapeo de Epítopes
Ingeniería de Proteínas
NBE
Biblioteca de Moléculas Pequeñas
NCE
NCE (New Chemical Entity) NBE (New Biological Entity)
![Page 9: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/9.jpg)
![Page 10: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/10.jpg)
Fármacos: Proceso de Descubrimiento
• Moléculas Pequeñas– Productos Naturales
• Caldos de fermentación • Extractos de Plantas • Fluidos Animales (e.g., veneno de víbora)
– Productos Químicos Medicinales Sintéticos• Derivados para la Química Medicinal• Derivados de la Química Combinatoria
• Biológicos– Productos Naturales (aislamiento)– Productos Recombinantes– Productos Quiméricos
![Page 11: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/11.jpg)
Descubrimiento vs. Desarrollo
• El Descubrimiento incluye: su concepto, su mecanismo, ensayo, cribado, identificación de la pista, demostración de la pista, optimización de la pista
• El Descubrimiento también incluye pruebas in vivo en animales y demostración concomitante del índice terapéutico
• El Desarrollo comienza cuando se toma la decisión de poner a una molécula en la fase I de las pruebas clínicas
![Page 12: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/12.jpg)
Descubrimiento vs. Desarrollo
• El tiempo desde su concepción hasta la aprobación de un nuevo fármaco es típicamente de 10-15 años
• La vasta mayoría de las moléculas son desechadas en el camino
• El costo estimado de llevar al mercado un fármaco es aproximadamente $800 millones de dólares hoy en día!!
![Page 13: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/13.jpg)
Descubrimiento vs. Desarrollo
Identificar la enfermedad
Aislar la proteína involucrada en la enfermedad (2-5 años)
Encontrar un fármaco efectivo contra la proteína(2-5 años)
Pruebas preclínicas(1-3 años)
Formulación
Pruebas clínicas en humanos
(2-10 años)
Escalamiento
Aprobación de la FDA(2-3 años)
File
IN
D
File
NDA
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La tecnología impacta este proceso
Identificar la enfermedad
Aislar la proteína
Encontrar el fármaco
Pruebas preclínicas
GENOMICA, PROTEOMICA & BIOFARM.
CRIBADO DE ALTO RENDIMIENTO
MODELADO MOLECULAR
CRIBADO VIRTUAL
QUIMICA COMBINATORIA
MODELOS ADME IN VITRO & IN SILICO
Potencialmente produce muchas más dianas, personalizadas o no
Cribado de hasta 100,000 compuestos por día para probar su actividad contra la
proteína
Usar una computadora para predecir la actividad
Producir rápidamente un vasto número de compuestos
Las graficas y modelos por computadora ayudan a mejorar la actividad
Modelos computarizados y de tejidos comienzan a reemplazad las pruebas en animales
![Page 15: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/15.jpg)
Genómica, Proteómica & Biofarmacéuticos
Comprendiendo la liga entre enfermedades, el montaje genético
y la expresión de las proteínas
![Page 16: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/16.jpg)
Genómica• La genómica está acelerando nuestra compresión de cómo
están relacionados el ADN, los genes, las proteínas y su función, tanto en condiciones normales y de enfermedad
• El proyecto del Genoma Humano ha mapeado los genes del ADN en humanos
• Se espera que este conocimiento provea de muchas más proteínas potenciales
• Permite la posible “personalización” de las terapias
ATACGGATTATGCCTA funciones
![Page 17: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/17.jpg)
Chips Genéticos
• Los “chips genéticos” nos permiten buscar por cambios en la expresión de una proteína en diferentes individuos en una variedad de condiciones, y ver si la presencia de fármacos cambia esa expresión
• Hace posible el diseño de fármacos para diferentes fenotipos
Compuestos administrados gente / condiciones
e.g. obeso, cáncer, caucásico
Perfil de expresión
(cribado de 35,000 genes)
![Page 18: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/18.jpg)
Microarreglos
• Genes “impresos” en vidrio• Una variedad de genomas
humanos y animales• Medirán cuanto de cada
fragmento de ADN está presente en una muestra desconocida
• Un chip de genoma humano contiene 14,500 genes humanos bien caracterizados
• $300-$500 por chip• www.affymetrix.com
![Page 19: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/19.jpg)
Producción del GeneChip
![Page 20: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/20.jpg)
Uso del GeneChip
![Page 21: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/21.jpg)
Biofarmaceúticos
• Fármacos basados en proteínas, péptidos o productos naturales en lugar de moléculas pequeñas (química)
• Promovidos por las compañías biotecnológicas
• Los biofarmaceúticos se pueden descubrir más rápidamente que las terapias normales de moléculas pequeñas
• Las biotecnológicas se están empatando con las compañías farmacéuticas más importantes
![Page 22: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/22.jpg)
Cribado de alto rendimiento
El cribado de compuestos en ambiente corporativo quizá sea de millones para ver si alguno muestra actividad contra la proteína causante de la enfermedad
![Page 23: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/23.jpg)
Cribado de alto rendimiento
• Las compañías farmacéuticas tienen ahora millones de nuestras de compuestos químicos
• El cribado de alto rendimiento puede probar 100,000 compuestos por día
• Puede ser que solo algunos miles de estos compuestos lleguen a mostrar alguna actividad contra la proteína
• El químico medicinal necesita escoger inteligentemente las 2 o 3 clases de compuestos que muestren la promesa de ser fármacos que puedan seguir desarrollándose
![Page 24: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/24.jpg)
Implicaciones Informáticas
• Tener la capacidad de almacenar la estructura química y los datos biológicos para millones de puntos– Representación computacional de la estructura 2D
• Tener la capacidad de organizar miles de compuestos activos en grupos de relevancia– Agrupar estructuras similares y relacionarlas a la
actividad
• Capacidad de aprender tanta información como sea posible a partir de los datos (minería de datos)– Aplicar métodos estadísticos a las estructuras y
correlacionar la información
![Page 25: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/25.jpg)
Herramientas para la minería de datos
![Page 26: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/26.jpg)
Cribado Virtual
• Construir un modelo computacional de la actividad para una diana en particular
• Usar un modelo para valorar los compuestos de bibliotecas “virtuales” o reales
• Usar esta valoración para decidir cual hacer, o pasar a través de un cribado real
![Page 27: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/27.jpg)
Modelos computacionales de la actividad
• Métodos de Aprendizaje– E.g. Redes Neuronales, Redes de Bayes, Redes de
Kahonen– Se entrenan con compuestos de actividad conocida– Predicen la actividad de compuestos “desconocidos”
• Métodos de Valoración– Compuestos con perfil basado en propiedades relativas a
la diana
• Acoplamiento Rápido– Rápidamente “acoplar” representaciones 3D de
moléculas en representaciones 3D de proteínas, y valorar de acuerdo en que tan bien se acoplan
![Page 28: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/28.jpg)
Química Combinatoria
• Al combinar “bloques de construcción” molecular, podemos crear un gran número de moléculas diferentes muy rápidamente
• Usualmente involucra a una molécula “plataforma”, y grupos de compuestos que han reaccionado con la plataforma para colocar diferentes estructuras en “puntos de unión”
![Page 29: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/29.jpg)
Ejemplo de Biblioteca Combinatoria
NH
R1
R2R3
Plataforma grupos-“R”
R1 = OH OCH3
NH2
Cl COOH
R2 = fenilo OH NH2
Br F CN
R3 = CF3
NO2
OCH3
OH fenoxy
Ejemplos
NH
OH
CF3
OH
NH
OH
OCH3
NH
C
OH
OHO
CF3
NH
C
OH
OHO
O
Para esta pequeña biblioteca el número de posibles compuestos es de5 x 6 x 5 = 150
![Page 30: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/30.jpg)
Puntos de Química Combinatoria
• Cuales grupos-R escoger
• Cuales bibliotecas hacer– ¿“Llenar” la colección existente de compuestos?– ¿Orientadas a un proteína en particular?– ¿Tantos compuestos como se posible?
• El perfil computacional de las bibliotecas puede ayudar– “Bibliotecas virtuales ” pueden ser evaluadas en la
computadora
![Page 31: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/31.jpg)
Búsqueda de Estructuras
• 2D búsquedas de subestructuras• 3D búsquedas de subestructuras• 3D búsquedas conformacionalmente flexibles
![Page 32: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/32.jpg)
2D Búsqueda de Subestructuras
• Grupos funcionales• conectividad
– Aromático substituido con halógenos y un grupo carboxilo
[
F
,
C
l
,
B
r
,
I
]
O
O
![Page 33: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/33.jpg)
2D Búsqueda de Subestructuras
• Buscar:– Aromático substituido
con halógenos y un grupo carboxilo
N
O
O
Cl
O
O
Cl
N
N
N
O
O
F
F
O
F
O
O
N
I
O
N
![Page 34: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/34.jpg)
Query
N
O
O
N NO
O
O
O
N N
N
N
NN
N
N O
N
N
O
O
NO
O
N
OO
2D Búsqueda de Subestructuras
![Page 35: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/35.jpg)
2D Búsqueda de Similitud
OHN
N
OH
NH
N NH2
O
N NH
N
NH2
NH
N
NH2
NH
N
N NH
N
NH
OH
Query
![Page 36: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/36.jpg)
3D Búsqueda de Subestructuras
• Relaciones espaciales• Define intervalos para
distancias y ángulos• Conformación almacenada
– generalmente la de más baja energía
C
(
u
)
O
(
s
1
)
O
(
s
1
)
A
A
[
O
,
S
]
O
3.6 - 4.6 Å
3.3 - 4.3 Å
6.8 - 7.8 Å
![Page 37: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/37.jpg)
O
O N
a
b
c
a = 8.62 0.58 Angstroms
b = 7.08 0.56 Angstroms
c = 3.35 0.65 Angstroms +-
+-
+-
O
O
O
O
OO
N
O
O
O
N
N
N O
O
O
O
O
O
N
N
N
N
S
OO
O O P O
O
O P O
O PO
O
O
ON
N
N
N
N
OO
O O
O
N
N
N
O
N
O
OO
3D Búsqueda de Subestructuras
![Page 38: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/38.jpg)
Búsquedas Conformaciónalmente Flexibles
• Rotar alrededor de uniones que giran libremente
• Muchas conformaciones• Multa por baja energía• Obtener muchos más
aciertos• Los huéspedes se
adaptan al anfitrión y el anfitrión se adapta a los huéspedes
O
Cl
H
O
Cl
H
3.2Å
4.3Å
![Page 39: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/39.jpg)
Búsquedas Conformaciónalmente Flexibles
O
Cl
H
O
Cl
H
3.2Å
4.3Å
3603002401801206000
1
2
3
4
5
6
Dihedral angle
Ste
ric
Energ
y (
kca
l/m
ol)
Pequeña multa energética
![Page 40: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/40.jpg)
Modelos ADME in vitro & in silico
• Tradicionalmente, animales son usados para las pruebas pre-humanas. Sin embargo, esta pruebas resultan caras, consumen tiempo y son éticamente indeseables
• Las técnicas ADME (Absorbtion, Distribution, Metabolism, Excretion) pueden ayudar a modelar como el fármaco interactuará con el cuerpo
• Estos métodos pueden ser experimentales (in vitro) usando cultivo de tejidos, o in silico, usando modelos computacionales
![Page 41: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/41.jpg)
Modelos ADME in silico • Los métodos computacionales pueden
predecir propiedades importantes del compuesto para ADME, e.g.
– LogP, una medida de lipofilicidad– Solubilidad– Permeabilidad– Metabolismo del Citocromo p450
• Estimados promedio se pueden hacer para millones de compuestos, reduciendo el “desgaste” – el coeficiente de fallas de los compuestos en la última fase
![Page 42: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/42.jpg)
Calculo de propiedades en la Red
http://www.molinspiration.com/cgi-bin/properties
![Page 43: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/43.jpg)
Dibujar una estructura …
![Page 44: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/44.jpg)
Regreso de los resultados …
LogP
Área de Superficie Total Polar
# de átomos
Peso Mol.
Regla-de-5violaciones
# uniones Rot.
Potencial farmacológico (N/D)
![Page 45: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/45.jpg)
Disciplinas en el Descubrimiento de Fármacos
• Medicina
• Fisiología/patología
• Farmacología
• Biología molecular/celular Automatización/robótica
• Química medicinal, analítica, y química combinatoria
• Química estructural y computacional
• Bioinformática
![Page 46: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/46.jpg)
![Page 47: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/47.jpg)
Bioinformática - una Revolución
Experimento Biológico Datos Información Conocimiento Descubrimiento
Coleccionar Caracterizar Comparar Modelar
Inferir
Secuencia
Estructura
Ensamblado
Sub-celular
Celular
Organos
Alto -orden
Year90 05
Poder de Cómputo
Tecnología de secuenciación
Data1 10 100 1000 100000
95 00
Proyecto Genoma Humano
Genoma E.Coli
Genoma C.Elegans
1 Genoma Pequeño/Mes
ESTs
Genoma Levadura
Gene Chips
Estructura viral
Ribosoma
Modelo pasos metabólicos de E.coli
Complejidad Tecnología
Mapeo del Cerebro
Circuitos Genéticos
Modelo Neuronal
Modelo Cardiaco
Genoma Humano Completo
# Gente/Sitio Red
(C) Copyright Phil Bourne 1998
106 102 1
![Page 48: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/48.jpg)
Bibliotecas Combinatorias
• Miles de variaciones a partir de una plataforma fija
• Buenas bibliotecas abarcan áreas muy grandes del espacio conformacional y químico - diversidad molecular
• Diversidad en – interacciones estéricas, electrostáticas, e hidrofóbicas...
• Deseo de ser tan amplias como los compuestos del índice “Merck” de cribado azaroso
• El diseño de bibliotecas de diseño ayudadas por computadora aún está en su infancia
![Page 49: La Química Computacional y el Diseño de Fármacos](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081417/55344d915503461d5a8b4a87/html5/thumbnails/49.jpg)
Modelado Molecular
• Visualización 3D de las interacciones entre los compuestos y las proteínas• “Acoplamiento” computacional de los compuestos con las proteínas
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Visualización 3D • La cristalografía de rayos-X y la espectroscopia de
RMN pueden revelar la estructura 3D de las proteínas y compuestos que se les unen.
• La visualización de estos “complejos” de proteínas y potenciales fármacos pueden ayudar a los científicos a comprender el mecanismo de acción del fármaco y para mejorar el diseño de un fármaco.
• La visualización usa modelos de “bolas y palitos” para los átomos y sus uniones, así como para desplegar sus superficies.
• La visualización Estereoscópica está disponible.
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Software de Acoplamiento Disponible
DOCK (Kuntz et al, 1982, Ewing & Kuntz 2001)AutoDock (Olson et al 1990, Morris et al 1998)ICM (Abagyan et al 1994)FlexX (Rarey et al 1996)Hammerhead (Welch et al 1996)GOLD (Jones et al 1997)MCDock (Liu & Wang 1999)SLIDE (Kuhn et al 2002) FRED (McGann et al 2002)Surflex (Jain 2003)GemDock (Yang & Chen 2004)Glide (Friesner et al 2004)Yucca (Choi 2005)
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Algoritmos de Acoplamiento
• Búsqueda Estocástica:– Algoritmo Genético, Monte Carlo recocido simulado– AutoDock, MCDock, ICM, GOLD, Glide
• Construcción Incremental :– Fragmentos rígidos con uniones rotables– Incremental : ángulos de torsión preferidos– DOCK, FlexX, SLIDE, Surflex
• Multiconformero:– Genera un conjunto de conformeros de baja-energía– Acoplamiento Rígido – FLOG, FRED, Yucca
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Acoplamiento con un Algoritmo Genético
• Colocar a un compuesto en el área aproximada donde el acoplamiento ocurre
• El algoritmo genético codifica la orientación del compuesto y sus uniones de torsión
• Optimizar la unión con la proteína– Minimizar la energía– Puentes de hidrógeno– Interacciones hidrofóbicas
• Puede se empleado para el “cribado virtual”
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Visualización de Demosen
Acoplamiento Molecular
Acoplamiento Proteína-Proteína
Acoplamiento Proteína-Ligando
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Moléculas en Movimiento
http://www.moleculesinmotion.com/jmol/protein_intro/index.html
Instalar JMOL (jmol.org), Java 4 WinXP, ActiveControlX y J2SE v5.0 runtime
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Referencias• Cohen N. Guidebook on Molecular Modeling in Drug Design, Academic Press (1996)
• Cramer C.J. Essentials of Computational Chemistry: Theories and Models, John Wiley & Sons (2002)
• Schlick T. (Ed) Molecular Modeling and Simulation, Springer Verlag (2002)
• Leach A.R. (Ed) Molecular Modeling: Principles and Applications, Prentice Hall (2001)
• van de Waterbeemd H., Testa B. (Eds) Computer-Assisted Lead Finding and Optimization: Current Tools for Medicinal Chemistry, John Wiley & Sons (1997)